专利名称：使用吡嗪酰胺造影剂的结核成像的制作方法
技术领域：
本发明涉及体内成像且更具体地涉及体内成像以探测结核的存在。本发明提供一种具有使其优于类似的已知体内成像剂的特性的、新的体内成像剂。相关技术的描述
肺结核(TB)是由结核分枝杆菌属{Mycobacterium tuberculosis) (MTB)引起的空气感染，其特别在发展中国家引起高死亡率和发病率(Dye等JAMA 1999; 282(7):677-686)。由世界卫生组织制作的最近的字幕新闻报告，在东南亚、东地中海和非洲每年新的 TB 病例数持续增加(http://www.wh0.1nt/mediacentre/factsheets/fsl04/en/print.html)。MTB耐药菌株的出现已经导致努力鉴别新的药物以治疗其他的不能治愈的疾病。为了控制感染和也为了保证对感染的患者的适当的疗法，精确和及时的诊断是重要的。目前，TB的最终确诊需要采自患者样本的MTB培养。具有清楚的肺病体征和症状，伴有痰涂片阳性结果的患者，呈现无疑问的诊断。然而，在实验室培养缓慢生长的MTB有机体可为困难的。此外，HIV的出现导致痰涂片阳性的可能性减少和非呼吸性疾病的增加，这样，在这些病例中诊断的便利性更加困难(参见Jeong & Lee Am J Roent 2008; 191:834-844; Davies & Pai Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12(11): 1226-1234;和 Lange& Mori Respirology 2010; 15: 220-240 的综述)。体内成像方法可用于TB的诊断。胸部X-光是广泛用于筛查、诊断和治疗监测已知或疑是TB的患者的体内成像方法。胸部计算机断层扫描(CT)比常规X-光更为灵敏，并且可被施用于鉴别早期实质性损害(parenchymal lesions)或纵隔淋巴结增大和测定结核中的疾病活动性(Lee & Im AJR 1995; 164(6): 1361-1367)。也已经报告核成像方法(Nuclear imaging methods)用于TB的诊断和治疗监测。正电子发射断层扫描(PET)示踪物18F-氟代脱氧葡萄糖([18F]FDG)已经被提议用于在TB患者中的疾病活动性的诊断和疗法监测(Demura 等 Eur J Nuc Med Mol Imag 2009; 36: 632-639)。吡嗪酰胺(PZA)是众所周知的和重要的用于TB的治疗的一线药物。人们对PZA的作用机制知之甚少，虽然实验证据提示，PZA扩散入MTB并经批嗪酰胺酶(pyrazinamidase)转化为批嗪酸(pyrazinoic acid)引起细菌中的pH失衡,随后破坏细菌的细胞壁(Zhang &Mitchison 2003 Int J Tuberc Lung Dis; 7(1): 6-21) 有一些已知的讲义涉及 PZA 的标记的变体(versions)。US 2008/0107598讲授了一种金属螯合物祀向(targeting)配体轭合物(conjugate),其中祀向配体可选自多种广泛不同的药物，包括抗微生物剂。在广泛选择的其他抗微生物剂之中，PZA被公开为适宜的靶标配体。然而，在US 2008/0107598中没有具体讲授关于如何可获得任何特别的金属螯合物-PZA偶联物。Chohan 等(Metal-based Drugs 1998; 5(6): 347-354)讲授了与金属络合的(complexed) PZA衍生物，所述金属选自钴(II)、铜(II)、镍(II)和锌(II)。PZA衍生物公开为具有以下结构:
权利要求
1.一种式I的体内成像剂:
2.如在权利要求1中定义的体内成像剂，其中所述适于体内成像的金属离子或者是放射性金属离子或者是顺磁性金属离子。
3.如在权利要求2中定义的体内成像剂，其中所述放射性金属离子是选自99mTc、mIn、113mIn和67Ga的发射伽马射线的放射性金属离子。
4.如在权利要求3中定义的体内成像剂，其中所述放射性金属离子是99nTc。
5.如在权利要求2中定义的体内成像剂，其中所述放射性金属离子是选自64Ciu48V、52Fe,55Co^94mTc和68Ga的发射正电子的放射性金属离子。
6.如在权利要求2中定义的体内成像剂，其中所述顺磁性金属离子选自Gd(III)、Mn(II)、Cu (II)、Cr (III)、Fe (III)、Co (II)、Er (II)、Ni (II)、Eu (III)和 Dy(III)。
7.如在权利要求1中定义的体内成像剂，其中Ch1选自: (a)二胺二肟； (b)具有硫醇三酰胺供体组的N3S配体； (c)具有二胺二硫醇供体组的N2S2配体； (d)为具有四胺、酰胺三胺或二酰胺二胺供体组的开链或大环配体的N4配体；或 (e)具有二胺二苯酚供体组的N2O2配体。
8.一种药用组合物，其包含与药学上可接受的载体一起的如在权利要求1-7的任一项中定义的体内成像剂。
9.一种式II前体化合物:
10.一种制备如在权利要求1-7的任一项中定义的体内成像剂的方法，其中所述方法包括: (i)提供如在权利要求9中定义的式II前体化合物； ( )使所述前体化合物与适于体内成像的金属离子源反应，其中所述金属离子如在权利要求1-6的任一项中定义。
11.如在权利要求10中定义的方法，其中所述适于体内成像的金属离子源是99mTc源。
12.如在权利要求11中定义的方法，其中所述99mTc源是高锝酸盐。
13.一种用于实施如在权利要求10-12的任一项中定义的方法的试剂盒，其中所述试剂盒包括包含如在权利要求9中定义的前体化合物的小瓶。
14.一种确定结核分枝杆菌(MTB)存在于受试者中的位置和/或数量的方法，其中所述方法包括: (a)以适于体内成像的量给予所述受试者如在权利要求1-7的任一项中定义的体内成像剂； (b)使所给予的体内成像剂结合至存在于所述受试者中的任何MTB； (c)通过适宜的体内成像程序探测由包含在所述体内成像剂内的所述适于体内成像的金属离子发射的信号； (d)生成所述信号的位置和/或量的成像表现；和 (e)将所述信号的位置和/或量归因于存在于所述受试者中的MTB的位置和/或量。
15.如在权利要求14中定义的方法，其中所述给药步骤经由静脉注射实施。
16.如在或者权利要求14或者权利要求15中定义的方法，其中所述体内成像剂作为如在权利要求8中定义的药用组合物给 予。
17.如在权利要求14-16的任一项中定义的方法，其在对所述受试者的治疗方案的过程内重复实施，所述方案包括给予药物以对抗由MTB引起的TB。
18.如在权利要求8中定义的药用组合物，其用于确定MTB存在于受试者中的位置和/或量的方法中，其中所述方法如在权利要求14-17的任一项中定义。
19.如在权利要求1-7的任一项中定义的体内成像剂在制备如在权利要求8中定义的药用组合物中的应用，其用于如在权利要求14-17的任一项中定义的方法中。
全文摘要
本发明提供用于采用体内成像法探测分枝杆菌的存在的新的体内成像剂。本发明也提供用于本发明体内成像剂的合成的前体化合物，和采用所述前体化合物获得本发明的体内成像剂的方法。也提供其中本发明的体内成像剂发现用途的体内成像和诊断的方法。
文档编号A61K103/10GK103096936SQ201180040123
公开日2013年5月8日 申请日期2011年8月22日 优先权日2010年8月20日
发明者V.R.库尼伊尔库兰加拉, R.赫格德 申请人:通用电气健康护理有限公司