包含一种或多种藻酸盐的抗胃液的药物或营养制剂的制作方法

专利名称：包含一种或多种藻酸盐的抗胃液的药物或营养制剂的制作方法
包含一种或多种藻酸盐的抗胃液的药物或营养制剂
背景技术：
G ii rsoy A.和 Cevik S. , J. Microencapsula tion，2000，vol. 17，no. 5，565-575的研究聚焦于使用不同的聚合物作为添加剂的双氯芬酸钠(DNa)藻酸盐微球和制成片剂的DNa藻酸盐微球的性质。DNa藻酸盐微球通过乳化法和不同的聚合物如EUDRAGIT_:R)NE30D.EUDRAGIT RS30D或各种纤维素来制备，将其掺入藻酸盐凝胶以控制药物的释放速度。US2007/053698公开了阿片样物质，包括不限于氢吗啡酮和羟考酮，缓释给药的方法，其在与含水酒精共同摄取方面显示出改进性能。抗乙醇骨架片组合物可包含作为活性成分的氢吗啡酮或羟考酮和物质如EUDRAGIT RS、乳糖、硬脂酸镁、硬脂醇、巴西棕榈蜡及其类似物的混合物。US2007/0104789A1描述了包含氢吗啡酮的抗胃液和抗乙醇的控释制剂。抗胃液和抗乙醇可用在制剂的基质以及包衣中。藻酸在适宜的抗胃液和抗乙醇物质的实例中被提及。丸芯或颗粒可通过无水制 粒来制备，可用抗胃液和抗乙醇物质包衣，然后在加入干燥过的制药或营养品可接受的辅助物质下可填充胶囊或袋或压制成片剂。技术问题和技术方案将药物或营养组合物设计成以可重现释放曲线的方式释放活性成分。这应导致期望的和可靠的应能提供最佳的治疗效果的血药水平特性。如果血药水平浓度太低，活性成分将不会产生充分的治疗效果。如果血药水平浓度过高，这可能产生毒性作用。在这两种情况下活性成分的非最佳血药水平浓度可能对患者有危险，因此要避免。在设计药物或营养组合物过程中，问题存在于针对活性成分释放假设的理想比例，可被患者的一般生活习惯、疏忽或被患者在使用乙醇或含乙醇的饮料方面的成瘾行为改变。在这些情况下，实际上排他性地为水介质而设计的药物或营养制品形式被额外地暴露于强度或大或小的含乙醇的介质中。由于卫生部门之类例如美国美国食品药品监督管理局(FDA)越来越关注乙醇问题，在不久的将来乙醇抗性可能是重要的注册要求。由于不是所有患者都知道同时服用控释药物或营养制品形式和含乙醇饮料的风险或不遵照或不能遵照适宜的警告、建议或推荐，因而要求控释药物或营养组合物，尤其是抗胃液药物或营养组合物，使得其作用方式受乙醇存在的影响尽可能小。常规的抗胃液药物或营养组合物，不管是包衣还是不包衣，通常根本不耐乙醇。因此本发明的问题是提供抵抗乙醇影响的抗胃液药物或营养组合物。尤其是抗胃液或肠溶制剂组合物存在问题。此类制剂通常用抗胃液包衣层(肠溶包衣层)在芯上包衣，其具有如下的功能在胃内药物或营养活性成分的释放分别根据USP在pHl. 2下2小时将不会超过10%，优选低于5%。该功能确保防止酸敏感的药物或营养活性成分失活以及可能刺激胃粘膜的药物或营养活性成分不以过高的量释放。另一方面在许多情况下药物或营养活性成分分别在pH6. 8下一小时或更少时间内根据USP方法在肠道中的释放被设计成超过至少70、75%或更多。乙醇在胃液内以5、10、20或40% (体积/体积)的浓度存在通常导致在胃内的释放速度增加。由于分配效应，受所摄取乙醇的影响在肠道内不象在胃内那样重要。因此有效的防止乙醇的影响应当首先阻止药物或营养活性成分在胃内此种不期望的增加。此外防止乙醇的影响要至少不影响于PH6. 8在不含乙醇的介质中快的释放速度可能是期望的。问题的解决方法一种抗胃液的药物或营养组合物，其包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃液包衣层，其中药物或营养活性成分在添加和不添加40% (v/v)乙醇的根据USP的介质中在pHl. 2的体外条件下2小时释放不超过15%,优选不超过10%,其中抗胃液包衣层包含10 - 100%重量的一种或多种藻酸盐的粘度为30至720cP、优选40至450cp的1%水溶液。发明详述本发明涉及一种抗胃液的药物或营养组合物，其包含含有药物或营养活性成分的芯和芯上的抗胃液包衣层。芯芯可包含或可含有中性载体丸粒，例如糖球或惰性珠(non-pareilles)，在其顶部活性成分受粘合剂如乳糖或聚乙烯吡咯烷酮的约束。可选地，芯可包含聚合物基质形式的丸粒，其中活性成分被束缚。芯可包含由结晶活性成分构成的无包衣的丸粒。芯可以是片齐U、微片或胶囊。在芯上的抗胃液包衣层(肠溶包衣层)具有如下的功能药物或营养活性成分在添加和不添加40% (v/v)乙醇的根据USP的介质中在pHl. 2的体外条件下2小时的释放不超过15%、不超过10%、不超过8%、不超过5%。可优选使用USP (USP=美国药典)对于片剂，USP32/NF27 (NF =国家`处方集)，仪器II，桨法，50rpm，或者，对于丸剂，桨法或篮法50-100rpm,取决于专题论文。抗胃液包衣层抗胃液包衣层包含至少一种或多种藻酸盐且可进一步包含本文中描述的水不溶性聚合物和/或制药或营养品可接受的赋形剂。加至芯上的抗胃液包衣层可优选地进一步具有如下的功能药物或营养活性成分在添加和不添加5、10、20或40% (v/v)乙醇的根据USP的介质中在pHl. 2的体外条件下2小时释放不超过15%、不超过10%、不超过8%、不超过5%。在pH6. 8下的释放速度药物或营养活性成分在不添加40% (v/v)乙醇的根据USP的缓冲介质中在pH6. 8体外条件下一小时、优选45分钟的释放可以是至少50、至少70、优选地至少75%、最优选至少 80%。包衣层的量包衣层的聚合物干增重可以具有至少2. 5、至少3. 5、至少4、优选4至30、优选4至
20、更优选5至18或最优选10至18mg/cm2表面积。相对于芯的重量,这可相当于2-60%聚合物干增重。在包衣片剂的情况下，相对于芯(片芯直径或长度大约1-25或1-1Omm)的重量，聚合物干增重可以是2-30%。在包衣丸的情况下，相对于芯(丸芯直径0.1至1.5_)的重量，聚合物干增重可以是10-60%。聚合物增重低于4mg/cm2的非常薄的包衣是可能的，但有时候难以实现和再现。在这种情况下希望的结果尤其当使用藻酸钾作为藻酸盐时可实现。然而通常至少4mg/cm2聚合物增重的包衣是本发明人所推荐的，并且是用所有类型的藻酸盐可容易地实现的。藻酸盐抗胃液包衣层可包含、可基本上包含或可含有10至100、20至100、30至100、40至100、50至100、优选60至95、更优选70至90%重量的一种或多种藻酸盐。藻酸盐可以选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或它们的混合物。粘度藻酸盐可具有30至720、优选40至450、优选40至400或优选50至300厘泊(cp )
粘度的1%水溶液(重量/重量)。测定聚合物溶液(例如藻酸盐溶液)的粘度的方法是技术人员熟知的。优选地根据欧洲药典第7版，总第2章，分析方法，2. 2. 8和2. 2. 10，第27fT页测量粘度。使用主轴粘度计(spindle viscometer)进行测试。

可通过将3g产物添加至大口杯中的250ml蒸馏水，同时使用顶置式搅拌器以800rpm搅拌来测量1%藻酸盐溶液的粘度。然后加入另外的47ml水冲洗大口杯的壁。在搅拌2小时并完全溶解之后，对于粘度为IOOcP以上的样品，使用LV型布氏粘度计于25°C(77 °F)在60rpm下使用2号轴(spindle)测量粘度,对于粘度低于IOOcP的样品,在60rpm下使用I号轴(spindle)测量粘度。由于水的重量甚至在25°C下几乎精确为lg/ml，“重量/重量”被认为等于或一致于本发明意义上的“重量/体积”。理论上可能的边际差异(marginal differences)被认为是不重要的。进一步添加聚合物至抗胃液包衣层抗胃液包衣层可任选地包含、基本上包含或含有0至400、0至300、0至200、0至100,0至70、0至50，优选5至80、5至40或最优选15至60或15至30%重量的一种或多种水不溶性聚合物或一种或多种纤维素聚合物或它们的混合物，基于所含的一种或多种藻
酸盐的重量。一种或多种水不溶性聚合物或一种或多种纤维素聚合物可优选地含有不超过12%重量的具有离子侧基的单体残基，优选地含有不超过12%重量的具有阳离子侧基的单体残基。一种或多种水不溶性聚合物或一种或多种纤维素聚合物可优选地含有低于5%重量、优选不超过2%重量、更优选不超过I或0. 05至I %重量的具有阴离子侧基的单体残基。水不溶性聚合物本发明意义上的水不溶性聚合物为不溶于水或在pHl-14的整个范围内的水中只可膨胀的聚合物。水不溶性聚合物可以同时是含不超过12%的具有离子侧基的单体残基的聚合物，象例如 EUDRAGIT ne/nm 或 EUDRAGIT_:l1:_ RL/RS 聚合物。本发明意义上其它类型的水不溶性聚合物可以是乙烯系共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以以分散液的形式存在。一个实例为Kollicoat(S)SR 30 D型(BASF)，用聚维酮和月桂基硫酸钠稳定的聚乙酸乙烯酯分散液。水不溶性聚合物可优选属于(甲基)丙烯酸酯共聚物类。EUDRAGIT NE 30D/EUDRAGIT NM30D-型聚合物
抗胃液包衣层可包含水不溶性共聚物，其为由95%重量以上、特别是至少98%重量、优选至少99%重量的自由基聚合单元组成的共聚物，特别是由至少99%重量、更优选100%重量的具有中性基团尤其是C1-至C4烷基的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成的共聚物。这些类型的聚合物不溶于水或在pHl-14整个范围内的水中仅可膨胀。适宜的具有中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体是，例如，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯。优选甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。具有阴离子基团的甲基丙烯酸酯单体，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸，可以低于5%重量、优选不超过2%重量、更优选不超过I或0. 05至I %重量少量存在。适宜的实例为中性或实际上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其由20至40%重量的丙烯酸乙酯、60至80%重量的甲基丙烯酸甲酯和0至低于5%重量、优选0至2或0. 05至1%重量的甲基丙烯酸或任何甲基丙烯酸(EUDRAGIT(1<)NE 30D或EUDRAGITS)NM 30D型)组成。EUDRAGIT NE 30D和BUDRAGIT NM 30D 为含 30%重量的由 30%重量的丙烯
酸乙酯和70%重量的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元组成的共聚物的分散液。优选中性或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物，其按照W001/68767的描述，使用1-10%重量的HLB值为15. 2至17. 3的非离子乳化剂制备成分散液。后者提供如下的优点通过所述乳化剂(EUD R AG IT 匪30D型)晶体结构的形成不存在相分离。然而，按照EP1571164A2，相应的，实际上中性的具有小比例0. 05至I %重量的单烯烃不饱和C3-C8-羧酸的(甲基)丙烯酸酯共聚物，还可在相对少量的阴离子乳化剂，例如0. 001至I %重量的存在下通过乳液`聚合来制备。EUDRAGIT RL/RS-型聚合物抗胃液包衣层可包含如下的水不溶性共聚物该共聚物由85至98%重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和15至2%重量的在烷基中含季氨基基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成。此类聚合物不溶于水或在pHl-14整个范围内的水中仅可膨胀。纤维素聚合物适宜的聚合物还可属于纤维素聚合物的类别，优选水溶性纤维素类。所述纤维素聚合物优选为水溶性纤维素。适宜的纤维素聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。药物或营养活性成分营养制品本发明优选用于营养制品剂型。营养制品可定义为要求保护的对人体健康有医疗作用的食品提取物剂。营养制品通常以处方的剂量包含于医药形式如胶囊、片剂或粉末中。营养制品的实例是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇，可溶性膳食纤维制品，如用于降低高胆固醇血症的车前籽壳、作为癌症预防剂的西兰花(硫烷)、以及改善动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮类)。其它营养制品实例是黄酮类，抗氧化剂，得自亚麻籽的a-亚油酸，得自万寿菊翼瓣的3胡萝卜素或得自衆果类的花色苷。有时候表述营养素(neutraceuticals)作为营养制品(nutraceuticals)的同义词使用。抗胃液的药物或营养组合物包含含有药物或营养活性成分的芯。药物或营养活性成分可以是可能受胃液的影响在PHl. 2下失活的药物或营养活性成分或在胃内释放时可能刺激胃粘膜的药物或营养活性成分。药物活性成分本发明还优选用于肠溶包衣的药物剂型。用于肠溶包衣药物剂型中的治疗和化学类药物为例如镇痛药，抗生素或抗感染药，抗体，抗癫痫药，源自植物的抗原，抗风湿药，^阻断药，苯并咪唑衍生物，P阻断药，心血管药，化学治疗剂，中枢神经系统药，洋地黄糖苷，消化系统药物，例如质子泵抑制剂，酶类，激素类，液体或固体天然提取物，寡核苷酸，肽激素蛋白质，治疗用的细菌，肽，蛋白质，质子泵抑制剂，天冬氨酸的(金属)盐，氯化物，orthates,泌尿科药物,疫苗。药物的实例，为酸不稳定的、刺激性的或需要控制释放的药物，可以是阿坎酸，七叶素，淀粉酶，乙酰水杨酸，肾上腺素，5-氨基水杨酸，金霉素，杆菌肽，巴沙拉嗪，P胡萝卜素，比卡鲁胺比沙可唳，菠 萝蛋白酶，菠萝蛋白酶，布地奈德，降I丐素，carbamacipine,卡钼，头孢菌素类，西曲瑞克，克拉霉素，氯霉素，西咪替丁，西沙必利，克拉屈滨，氯氮革，cromalyn,1-去氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-升压素，德伦环烷，地肽瑞里，右兰索拉唑，双氯芬酸，去羟肌苷，洋地黄毒苷和其它洋地黄糖苷，二氢链霉素，二甲聚硅氧烷，双丙戊酸钠，屈螺酮，度洛西汀，酶，红霉素，艾美拉唑，雌激素，依托泊苷，法莫替丁，氟化物，大蒜油，胰高血糖素，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，肝素，氢化可的松，人生长激素(hGH)，布洛芬，艾普拉唑，胰岛素，干扰素，白细胞介素，内含子A，酮洛芬，兰索拉唑，醋酸亮丙瑞林脂肪酶(leuprolidacetat lipase),硫辛酸,锂，激肽，美金刚，美沙拉秦，乌洛托品，米拉美林，矿物质，minoprazole,萘普生,那他霉素，呋喃妥因，新生霉素，奥沙拉嗪，奥美拉唑，orothates，胰酶，泮托拉唑，甲状旁腺激素，帕罗西丁，青霉素，吡帕拉唑，吲哚洛尔，多粘菌素，钾，普伐他汀，泼尼松，preglumetacin普罗加胺，原生长抑素，蛋白酶，喹那普利，雷贝拉唑，雷尼替丁，雷诺嗪，瑞波西汀，芦丁，生长抑素链霉素，枯草菌素，柳氮磺胺吡啶，氨苯磺胺，坦洛新，替那拉唑，thrypsine,丙戊酸，加压素，维生素类，锌，包括它们的盐、衍生物、多晶型、同形体或其任何种类的混合物或组合。抗胃液的药物或营养组合物抗胃液的药物或营养组合物可以是包衣片剂、包衣微片、包衣丸剂、包衣颗粒、囊齐[I (sachet)、填充有包衣丸或粉末或颗粒的胶囊或填充有包衣丸或粉末或颗粒的包衣胶囊。术语包衣的片剂包括含丸剂的片剂或压制片且为技术人员所公知。例如此种片剂的尺寸可为大约5至25_。通常，所定义的多种含活性成分的小丸剂与粘合性赋形剂一起压缩在其中，得到公知的片剂形式。在口服摄取并与体液接触之后片剂形式破裂而丸剂被释放。压制片组合了对于摄取的单剂量形式的优点与多剂型(multiple forms)的优点,例如剂量准确性结合起来。术语包衣微片为技术人员熟知。微片比传统片剂小且尺寸可以是大约I至4mm。微片，如丸剂一样，是一种用于多剂量的单剂量形式。与相同尺寸的丸剂相比，微片通常具有如下优势具有更规则的表面，其可被更准确和更均一地包衣。微片可以以装入胶囊如明胶胶囊中的形式提供。此种胶囊在口服摄取之后破裂并与胃液或肠液接触，然后微片被释放。微片的另一应用是活性成分剂量个别地微调。在这种情况下患者可直接摄取规定数量的微片，既与要治疗的死亡严重程度相配又与其个体体重相配。微片不同于上面讨论的含丸剂的压制片。术语囊剂(sachet)为技术人员熟知。它指含活性成分的小密封包，其包含通常以含有丸剂的液体形式或也以干丸剂或粉末形式的活性成分。囊剂本身只是包装形式，不被摄取。囊剂的内容物可溶于水或作为有利的特征可被浸透或不借助其它液体就可直接摄取。当没有水的情况下应当摄取剂型时，后者对于患者是有利的特征。囊剂是一种可替代片剂、微片或胶囊的剂型。包衣丸可填充于胶囊例如明胶或HPMC胶囊中。根据本发明含丸剂的胶囊还可用肠溶包衣层包衣。抗胃液的药物或营养组合物，优选以水性包衣溶液、混悬液或分散液的形式存在。溶液、混悬液或分散液的干重含量可在10至50、优选15至35%的范围之内。制药或营养品可接受的赋形剂抗胃液的药物或营养组合物可任选地在抗胃液包衣层中包含最高90、最高80、最闻70、最闻60、最闻50、最闻40、最闻30、最闻20或最闻10%重量的制药或营养品可接受的赋形剂。制药或营养品可接受的赋形剂不同于藻酸盐且不同于上面提及的水不溶性聚合物或纤维素聚合物，并可以选自抗氧化剂、增亮剂、粘合剂、调味剂、流动助剂(flow aids)、香料、助流剂(glidants)、促渗剂、聚合物(不同酸藻酸盐且不同于上面提及的水不溶性聚合物或纤维素聚合物的聚合物；赋形剂聚合物可以是例如崩解剂如交联的聚乙烯基吡咯烷酮)，颜料、增塑剂、致孔剂或稳定剂或它们的组合。制备药物或营养制品形式的方法
`
本发明还涉及通过形成含活性成分的芯制备本发明的药物或营养制品形式的方法，其通过直接压制，干、湿或烧结颗粒的压制，挤出和随后整圆，湿法或干法制粒或直接丸粒化或通过将粉末粘合到无活性成分的珠粒或中性芯(nonpareilIes)或含活性成分的颗粒上和通过以喷雾法涂覆水性分散体形式的聚合物包衣或通过流化床喷雾粒化到芯上。外层包衣(TopCoat)和底衣(Sub Coat)本发明的抗胃液的药物或营养制品组合物可进一步用底衣层或外包衣层或兼用二者进行包衣。底衣层可位于芯和抗胃液(肠溶)包衣层之间。底衣层可具有将可能互不相容的芯物质与控制层的物质隔开的功能。底衣层基本上对活性成分的释放特性基本上没有影响。底衣层优选地基本上是水溶性的，例如它可由如作为成膜剂的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的物质组成。底衣层的平均厚度非常薄，例如不超过15 ym，优选不超过10 ym。外层包衣也优选是基本上水溶性的。外层包衣可具有将药物或营养制品形式着色或在贮存期间避免环境例如湿气影响的功能。外层包衣可由粘合剂，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC或糖化合物如蔗糖组成。外层包衣可进一步包含高量的药物或营养制品赋形剂如颜料或助流剂。外层包衣基本上对释放特性没有影响。表述底衣和外层包衣为本领域技术人员熟知。丸剂/片剂
作为粗略估算包衣丸的尺寸可在50至1000 u m (平均直径)的范围内，而包衣片剂的尺寸可在IOOOiim以上直至25mm (直径或长度)的范围内。一般来说，可以说丸芯的尺寸越小，所需要的丸剂包衣增重越高。这是由于与片剂相比丸剂具有较高的表面积。与片剂的包衣相比，在丸剂的包衣中，也可以使用同等高量的赋形剂，优选滑石粉。关于藻酸盐的量可使用大于50且直至250%重量的量，这可能相当于包衣层的大于50且直至90%重量。与丸剂相比，在片剂包衣中，可使用同等低量的赋形剂，优选滑石粉，但也可使用其它赋形剂。关于藻酸盐的量可使用大于50至100%重量的量，这可能相当于包衣层的直
至50%重量。藻酸铵(NH4-藻酸盐)本发明的一个其它实施方案是在相当量的钙离子存在于与本发明的抗胃液的药物或营养组合物一起被摄取的食物之中的情形下，藻酸铵作为藻酸钠的替代品或与藻酸钠组合的用途。这种情形发生在消费如乳或酸奶这类日用品时。已经令人惊奇地发现在USPPH6. 8的缓冲液中钙离子的存在几乎对其中藻酸铵作为藻酸盐使用的包衣的释放速度没有影响。然而在PH6. 8下其中藻酸钠作为藻酸盐使用的包衣的释放速度几乎全部下降(参见实施例32-37)。包衣包衣混悬液通过喷雾包衣法 按已知的方法涂覆。一般来说包衣组合物在升高的温度下固化，例如在喷雾包衣之后于40°C或60°C固化24小时以提供可重现的和稳定的功能。令人惊奇地发现纯藻酸盐包衣不需要任何固化以达到可重现的和稳定的功能。因此实施例中的纯藻酸盐包衣没有固化。然而当藻酸盐与一种或多种水不溶性聚合物或一种或多种纤维素聚合物混合时，包衣制剂必须在喷雾处理之后进行固化。一种以上的抗胃液包衣层(双层或多层包衣)在某些实施方案中具有两层或更多的抗胃液包衣层可能是有用的。在实施例40中丸剂包衣显示具有高含量滑石粉和崩解剂的内包衣层。外层包衣具有高含量的滑石粉但不含崩解剂。在这种情况下内层包衣加速药物在PH6. 8缓冲液中的释放，而不影响在pHl. 2下的肠溶性质。单独的外层包衣不能显示这些性质的组合。实施例1C至29C概要
权利要求
1.抗胃液的药物或营养组合物，其包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃液包衣层，其中药物或营养活性成分在添加和不添加40% (v/v)乙醇的根据USP的介质中在pHl. 2的体外条件下2小时的释放不超过15%，其中抗胃液包衣层包含10 - 100%重量的一种或多种藻酸盐粘度为30 - 720cP的I %水溶液。
2.根据权利要求1的抗胃液的药物或营养组合物，其中包衣层的增重为至少2.5mg/cm 2o
3.根据权利要求1或2的抗胃液的药物或营养组合物，其中包衣层包含最高90%重量的制药或营养品可接受的赋形剂。
4.根据权利要求1至3中一项或多项抗胃液的药物或营养组合物，其中药物或营养活性成分在根据USP的缓冲介质中在pH6. 8的体外条件下一小时释放至少50%。
5.根据权利要求1至4中的一项或多项抗胃液的药物或营养组合物，其中藻酸盐选自藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁、藻酸锂或藻酸铵或它们的混合物。
6.根据权利要求1至5中的一项或多项抗胃液的药物或营养组合物，其中抗胃液包衣层包含0 — 400%重量的一种或多种水不溶性聚合物或一种或多种纤维素聚合物或它们的混合物，基于所含的一种或多种藻酸盐的重量。
7.根据权利要求6的抗胃液的药物或营养组合物，其中一种或多种水不溶性聚合物属于(甲基)丙烯酸酯共聚物类。
8.根据权利要求6或7的抗胃液的药物或营养组合物，其中水不溶性共聚物是由大于95%直至100%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4烷基酯和低于5%重量丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元组成的共聚物。
9.根据权利要求7或8的抗胃液的药物或营养组合物，其中水不溶性聚合物由20-40%重量的丙烯酸乙酯、60 - 80%重量的甲基丙烯酸甲酯和0至低于5%重量的甲基丙烯酸组成。
10.根据权利要求6或7的抗胃液的药物或营养组合物，其中水不溶性聚合物由85-98%重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4烷基酯和15 - 2%重量的在烷基中含季氨基基团的(甲基)丙烯酸烷基酯单体组成。
11.根据权利要求6的抗胃液的药物或营养组合物，其中纤维素聚合物为羟丙基甲基纤维素。
12.根据权利要求1至11中的一项或多项抗胃液的药物或营养组合物，其中芯或抗胃液包衣层包含制药或营养品可接受的赋形剂，选自抗氧化剂、增亮剂、粘合剂、调味剂、流动助剂、香料、助流剂、促渗剂、颜料、增塑剂、不同于藻酸盐且不同于水不溶性聚合物或纤维素聚合物的聚合物、致孔剂或稳定剂或它们的组合。
13.根据权利要求1至12中的一种或多种抗胃液的药物或营养组合物，其中抗胃液的药物或营养组合物为包衣片剂、包衣微片、包衣丸剂、包衣颗粒、囊剂、填充有包衣丸或粉末或颗粒的胶囊或包衣胶囊。
14.根据权利要求1至13中的一项或多项抗胃液的药物或营养组合物，其中所述组合物以水性包衣溶液、混悬液或分散液的形式存在。
15.制备权利要求1至14中的一项或多项药物或营养制品形式的方法，其通过直接压制，干、湿或烧结颗粒的压制，挤出和随后整圆，湿法或干法制粒或直接丸粒化或通过将粉末粘合到无活性成分的珠粒或中性芯或含活性成分的颗粒上形成含活性成分的芯和通过以喷 雾法涂覆水性分散体形式的聚合物包衣或通过流化床喷雾粒化到芯上。
全文摘要
本发明涉及一种抗胃液的药物或营养组合物，其包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃液包衣层，其中在添加和不添加40％(v/v)乙醇的根据USP的介质中在pH1.2的体外条件下2小时药物或营养活性成分释放不超过15％，其中抗胃液包衣层包含10－100％重量的一种或多种藻酸盐的粘度为30至720cP的1％水溶液。
文档编号A61K9/28GK103068376SQ201180040052
公开日2013年4月24日 申请日期2011年4月13日 优先权日2010年8月18日
发明者S·A·伯丁格, P·B·哈克萨, S·Y·加夫德, H·K·帕格, H-U·彼得赖特 申请人:赢创罗姆有限公司