专利名称：用于治疗上呼吸道病症的制剂的制作方法
用于治疗上呼吸道病症的制剂本发明涉及包含欧洲越橘(Vaccinium myrtillus)或其它富含花色素的物种、石槽、紫锥花以及任选的秘鲁拉坦尼(Krameria triandra)的提取物的制剂。所述制剂可用于治疗和预防口腔及其附件、咽喉和呼吸道的病症，并可用于治疗流感。具体地讲，本发明的复方在掺入适当的载体后，特别适用于婴儿的细菌和病毒性病症。介绍咽喉发红、发炎以及细菌和/或真菌感染(有空斑形成)是普通流感、感冒和类似病症伴随的症状。普通感冒和流感平均每年使儿童和成人患病达三次之多，它们主要与病毒感染有关，其中40%是由鼻病毒引起的，10%是由冠状病毒引起的，还有一小部分是由腺病毒和副流感病毒弓I起的。预防和治愈流感是一个重要的目标，因为该疾病每年在全世界范围内影响数百万人，其主要影响体现在公共卫生方面(频繁出现的严重并发症会使患者虚弱，导致严重的死亡风险)和经济方面(损失工作时间)。由于流感的并发症或老年患者通常会患有的呼吸病症，流感对于老年人是特别危险的。同样的问题也会出现在婴儿中，其中，流感的一个后果就是持续不断的感冒和复发。许多年来，预防性接种被认为是最有效的处置病毒性疾病的方法；但是，其效力受异常的抗原可突变性的限制，因为病毒新变种的出现能够战胜可以对抗早期毒株的免疫性。虽然对这些疾病没有特殊的疗法，但抗组胺药、减充血剂和抗炎剂被认为是有用的，因为水肿的减轻可以缓解疼痛并缩短引起炎症之病症的时间。这些病症有时会涉及因出现继发性细菌感染而引起 的并发症，这是因为粘膜充血堵塞了鼻窦的出口，使得致病菌可以在其中轻易地繁殖，引起发热和局部疼痛。在这种情况下，除了对症治疗外，还需要抗生素或抑菌剂治疗。但是，抗生素会降低机体的防御能力(尤其是在婴儿中)，导致疾病复发。在前十年提出的神经氨酸酶抑制剂也存在效力低的问题，并且经常还有毒性以及引起病毒耐药性的问题。这些物质对甲型和乙型毒株具有不同的效果，因此，当不能通过实验来验证感染的类型时，能够同时攻击两种毒株的物质是必不可少的。但是，并非所有可在市场上购买到的制剂均可用于儿童和孕妇。这意味着对成人患者(包括孕妇)和儿童均无害并且不会引起耐药病毒出现的抗病毒制剂是必需的。发明描述现已发现，包含欧洲越橘或其它富含花色素的物种的提取物、石榴提取物、紫锥花提取物以及任选的秘鲁拉坦尼提取物的制剂对甲型和乙型流感的各种毒株、对腺病毒、副粘病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和呼吸道合胞体病毒具有显著的抗病毒活性，并且还具有相当程度的抗菌活性，而且已经证实对于治疗口腔及其附件、咽喉和呼吸道的病症以及预防和治疗流感是有效的。因此，本发明涉及一种新的制剂，其包含:a)欧洲越橘或其它富含花色素的物种的提取物；
b)石榴提取物；c)紫锥花提取物；以及任选的d)秘鲁拉坦尼提取物。根据本发明，术语“欧洲越橘或其它物种”包括含有花色素的植物。这些植物中所存在的花色素主要是花青素和飞燕草素葡萄糖苷，已记载了它们有关毛细血管保护、炎症、血管生成和免疫调节的活性。花色素所产生的抗炎作用与NFkB抑制以及它们的抗血管生成能力有关；由于血管生成过程是炎症所必需的并且血管生成依赖于VEGF(血管内皮生长因子)，因此对这些参数进行了评估，并且在纳摩尔水平发现了活性。所述分子还在纳摩尔浓度下抑制5-和12-脂氧化酶。花色素和鞣酸及其代谢物可以显著抑制核因子NF-kB (其在炎症以及对感染的免疫应答方面均有涉及)，并且也在纳摩尔浓度下抑制了该因子。根据本发明，石榴提取物是从果实获得的具有90%多酚含量的提取物。所述提取物具有经证实的抗病毒和适度的抗菌特性，可以通过增加干扰素Y的合成来增强机体的防御能力。该提取物的制备包括将植物的果实和/或地上部分用各种稀释度的C1-C3醇水稀释液、优选50%v/v乙醇/水混合物提取；随后将水/乙醇提取物浓缩至有机溶剂被完全除去，将混浊的悬浮液用植物材料重量0.2%的聚乙烯吡咯烷酮处理，过滤除去不需要的聚合单宁，将透明的溶液吸附到聚苯乙烯树脂上并洗涤树脂，直至可溶物质被完全除去。通过用90%的乙醇洗涤树脂来回收构成本发明所用提取物的活性成分。将乙醇洗脱液浓缩至小量体积并将残余物在不超过50° C的温度下真空干燥得到富含多酚的提取物。根据本发明，紫锥花提取物优选是狭叶紫松果菊(Echinacea angustifolia)和/或金花菊(Echinacea purpurea)的根和地上部分的醇提取物。紫锥花提取物的抗菌和抗病毒活性已有记载，特别是对酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌(青霉素耐药型)、流感嗜血杆菌和嗜肺军团菌的活性。这些活性与多酚部分以及富含多不饱和酸的异丁基酰胺的亲脂性部分有关(Phytomedicine，17，563，2010)。异丁基酰胺是大麻素和辣椒素TRPVl受体的强配体，因此可对疼痛、炎症和免疫应答产生作用。最近用大麻衍生物证实，大麻素激动·剂化合物还与免疫应答的强化有关。根据本发明，秘鲁拉坦尼提取物是得自植物的根和地上部分的水/醇提取物，其按照之前制备石榴提取物所描述的方法纯化。由此得到的秘鲁拉坦尼提取物具有14%的苯并呋喃含量和70%的鞣花单宁和原儿茶单宁含量。已知Krameria提取物在mg/mL的浓度下具有抗菌和抗真菌活性。现已出人意料地发现，本发明的制剂具有明显超过这些提取物分别给药时的抗菌和抗病毒活性，提示在治疗和预防效果上存在无法根据经验预测的体内协同机制，这尤其增强了物质的抗菌和抗病毒活性。已经证实，本发明的制剂对最常见的病毒株、特别是流感病毒具有高活性，可以预防感冒和流感常见的细菌斑形成和发热。这些制剂还对化脓性耳炎和普通的口腔感染有效。根据一个优选的方面，本发明的制剂在每单位剂量中含有在如下重量区间内的活性成分:a)欧洲越橘或其它富含花色素的物种的提取物；20至80mg;b)石榴提取物:20至40mg;c)紫锥花提取物:20至IOOmg;以及任选的d)秘鲁拉坦尼提取物:10至30mg。根据一个特别优选的方面，本发明的组合物在每单位剂量中含有在如下重量范围内的如下活性成分:a)欧洲越橘或其它富含花色素的物种的提取物；40至60mg;b)石槽提取物:25至35mg;
c)紫锥花提取物:40至60mg;以及任选的d)秘鲁拉坦尼提取物:15至20mg。准备应用的药物制剂主要配制为可在口腔内缓慢溶解的片剂，或是配制为能够缓慢释放活性成分的口香糖。这些制剂主要用于预防性治疗，但也可以用于治愈性治疗，并且可用于口腔卫生。因此，按照公知的常规方法，例如“Remington，s PharmaceuticalHandbook” , Mack Publishing C0., N.Y., USA中记载的方法与适宜的赋形剂一起制备所述的制剂。以下实施例详细阐明了本发明。实施例1-包含下列成分的IOOOmg咀嚼片
石榴提取物30.0 mg
欧洲越橘提取物(40%花色素)60.0 mg
紫锥花提取物50.0 mg
甘露醇429.5 mg
果糖300.0 mg
无水抒檬酸10.0 mg
狡甲基纤维素钠盐40.0 mg
甘油二十二燒酸醋20.0 mg
糖精纳0.5 mg
无核水果香精20.0 mg实施例11-包含下列成分的IOOOmg咀嚼片石榴提取物40.0 mg
欧洲越橘提取物(4()%花色素)S0.0mg
秘鲁拉坦尼提取物35.0 mg
紫雒花提取物50.0 mg
篇糖472.0 mg
甘露醇230.0 mg
无水杵檬酸10.0 mg
羧曱基纤维素钠盐40.0 mg
甘油二十二燒酸酯20.0 mg
糖精钠0.5 mg
甘草酸铵3.0 ing
无核水果香精20.0 mg实施例1I1-包含下列成分的用于现场制备混悬液的颗粒:
石榴提取物40.0 mg
欧洲越橘提取物(40%花色素)60.0 mg
秘鲁拉坦尼提取物20.0 mg
紫锥花提取物50.0 mg
甘露醇900.0 mg
瓜儿胶100.0 mg
环氣酸納21.0 mg
无水抒檬酸30.0 mg
甘草酸镂10.0 mg
乙酰磺胺酸钾3.0 mg
幾丙基纤维素1.0 mg实施例1V-包含下列成分的用于现场制备混悬液的颗粒石榴提取物40.0 mg
欧洲越橘提取物(40%花色素)60.0 mg
紫锥花提取物50.0 mg
甘露醇920.0 mg
瓜儿胶100.0 mg
环氣酸納21.0 mg
无水柠檬酸30.0 mg
甘草酸按10.0 mg
乙酰磺胺酸钾3.0 mg
择丙基纤维素1.0 mg实施例V-生物 学活性用6组患者对本发明的组合物进行测试，每组包含10名患有口腔细菌感染的患
者，两种性别均有。将患者用包含复方的片剂(实施例1I)或包含单一成分的片剂进行治疗，每天3
次，治疗3天。第一次治疗前I小时以及最后一次治疗后I小时，以4分评级对咽和扁桃体
充血进行评估(没有=0，轻度=1，中等=2，严重=3)。结果列于表I。表I
权利要求
1.包含下列成分的制剂: a)欧洲越橘或其它富含花色素的物种的提取物； b)石榴提取物； c)紫锥花提取物； 以及任选的 d)秘鲁拉坦尼提取物。
2.权利要求1所述的制剂，其中的石榴提取物是从果实获得的具有90%多酚含量的提取物。
3.权利要求1所述的制剂，其中的紫锥花提取物是狭叶紫松果菊和/或金花菊的根和地上部分的醇提取物。
4.权利要求1所述的制剂，其中的秘鲁拉坦尼提取物是得自植物的根和地上部分的水/醇提取物，其具有14%的苯并呋喃含量和70%的鞣花单宁和原儿茶单宁含量。
5.上述权利要求的制剂，其在每单位剂量中含有在如下重量范围内的活性成分: a)欧洲越橘或其它富含花色素的物种的提取物:20至80mg; b)石槽提取物:20至40mg; c)紫锥花提取物:20至IOOmg; 以及任选的 d)秘鲁拉坦尼提取物:10至30mg。
6.权利要求5所述的制剂，其在每单位剂量中含有在如下重量范围内的活性成分: a)欧洲越橘或其它富含花色素的物种的提取物:40至60mg; b)石槽提取物:25至35mg; c)紫锥花提取物:40至60mg; 以及任选的 d)秘鲁拉坦尼提取物:15至20mg。
7.用于治疗和预防口腔及其附件、咽喉和呼吸系统病症以及流感的制剂，其包含: a)欧洲越橘或其它富含花色素的物种的提取物； b)石榴提取物； c)紫锥花提取物； 以及任选的 d)秘鲁拉坦尼提取物。
全文摘要
本发明涉及包含欧洲越橘或其它富含花色素的物种、石榴、紫锥花以及任选的秘鲁拉坦尼的提取物的制剂。所述制剂可用于治疗和预防口腔及其附件、咽喉和呼吸道的病症，并可用于治疗流感。
文档编号A61K36/45GK103189065SQ201180048977
公开日2013年7月3日 申请日期2011年10月5日 优先权日2010年10月11日
发明者E·邦巴尔代利, M·龙基, P·莫拉佐尼 申请人:因德纳有限公司