专利名称：杂环化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环化合物，尤其是具有ΑΜΡΑ(α -氨基-3-羟基-5-甲基_4_异唣唑丙酸)受体增效作用的杂环化合物。
背景技术：
在哺乳动物中枢神经系统中，谷氨酸是最丰富的兴奋性神经传递介质。在认知能力、情绪和运动机能方面，谷氨酸起到关键作用，并且在精神疾病和神经障碍中，它的神经传递变得不稳定。谷氨酸受体分为配体门控的离子通道和G蛋白偶合受体，配体门控的离子通道进一步分为α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体、N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体和红藻氨酸(KA)受体(非专利文献I)。AMPA受体是刺激神经传递介质谷氨酸的一种受体类型，并且由于AMPA选择性激活该受体而命名。AMPA受体由4个亚型(GluRl、GluR2、GluR3、GluR4)组成。每个亚型以翻转(flip and flop)或者剪接变体形式存在。AMPA受体形成由这些亚型体内组成的均或杂四聚体。据报道，AMPA受体的生理特性根据亚型组合而改变(非专利文献1、2、3)。AMPA受体在大脑生理中的重要性是众所周知的，期望具有AMPA受体增效作用的化合物用作精神疾病、神经变性疾病、认知障碍、睡眠障碍等等的预防或治疗药物(非专利文献4、5)。作为杂环化合物，专利文献I公开了 {4_(乙酰基氨基)-8-[(3-{2-[4-(乙酰基氨基)-2,2-二氧代-7-(磺酸基(sulfonato)甲基)_6H_ 吡唑并[5，l_c] [1，2，4]噻二嗪-8-基]乙烯基} _5，5-二甲基环己-2-烯-1-基)亚甲基]-2，2-二氧代-8H-吡唑并[5，1-c] [I, 2 ，4]噻二嗪-7-基}甲磺酸二钠。此外，非专利文献6公开了 2，2，2-三氯-N-(7，7-二苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c] [I, 2，4]噻二唑-3-亚基)乙酰胺。[文献列表][专利文献][专利文献I] JP-A-H4_37742[非专利文献][非专利文献I]Pharmacological Reviews, Vol.51，7-61, 1999[非专利文献2]Neuropharmacology, Vol.34，123-139，1995[非专利文献3]Ann.Rev.Neurosc1.，Vol.25，103-126，2002[非专利文献4]CNS&Neurological Disorders-Drug Targets，Vol.7，129-143，2008[非专利文献5]Current Opinion in Drug Discovery and Development，Vol.9，571-579，2006
[非专利文献6]Journal of the Chemical Society, Perkin Transactionsl: Organic andBio-Organic Chemistry(1993), (I), 27-9[本发明概述]本发明解决的问题本发明的目的是提供具有AMPA受体增效作用的杂环化合物(AMPA受体增效剂；有时也称为AMPA受体正向调节剂，AMPAkine, AMPA受体变构调节剂，AMPA受体正向变构调节剂或AMPA受体的正向变构活化剂)。解决问题的方法本发明人发现，下列式(I’ )所代表的化合物或其盐(本说明书中的化合物(I’ )，或有时称为本发明的化合物)具有AMPA受体增效作用，并且进行了进一步研究，从而完成本发明。在本说明书中，化合物(I’)和其前体药物有时统称为本发明的化合物。包括在化合物(I’)范围内的下列式(I)所代表的化合物和其盐是新的化合物。相应地，本发明提供了下列等等内容。[I]式(I)代表的化合物或其盐(在下文有时称为化合物(I)):
权利要求
1.式(I)代表的化合物或其盐:
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中环A和环B各自是任选取代的6元环， 作为环构成原子，除了碳原子、一个氮原子之外，环B还任选进一步具有I至3个氮原子，L 是键，_0_，-O-CH2- _CH2_0_, -CO-NH-, _C0_N (C1^ 烧基)~S~, _S0_，_S02_，C1^ 亚烧基，c2_6亚烯基或c2_6亚炔基。
3.按照权利要求2的化合物或其盐，其中W是任选取代的-CH2-CH2-,和 η是2。
4.按照权利要求2的化合物或其盐，其中式(I)所代表的结构式的部分结构
5.按照权利要求2的化合物或其盐，其中L是键。
6.按照权利要求2的化合物或其盐，其中环D是任选取代的3-8元单环非芳香烃环，任选取代的6-14元芳香烃环，任选取代的6-14元非芳香烃环，任选取代的5-6元单环芳香杂环，任选取代的3-8元单环非芳香杂环，任选取代的8-14元稠合芳香杂环或任选取代的6-14元稠合非芳香杂环。
7.按照权利要求2的化合物或其盐，其中环D是 任选取代的C3_7环烷烃，任选取代的C6_14芳烃， 任选取代的二氢萘， 任选取代的四氢萘， 任选取代的二氢茚， 任选取代的噻吩， 任选取代的氮杂环丁烷， 任选取代的哌啶， 任选取代的呋喃， 任选取代的吡啶， 任选取代的吡唑， 任选取代的1，2，4-噁二唑， 任选取代的二氢苯并二氧杂环己二烯， 任选取代的二氢苯并呋喃， 任选取代的苯并二氧杂环戊烯， 任选取代的苯并呋喃， 任选取代的吲哚， 任选取代的喹啉， 任选取代的苯并咪唑， 任选取代的苯并噻唑， 任选取代的11引唑，或 任选取代的二苯并噻吩。
8.按照权利要求2的化合物或其盐，其中环D是C3_7环烷烃，C6_14芳烃，二氢萘，四氢萘，二氢茚，噻吩，氮杂环丁烷，哌啶，呋喃，吡啶，吡唑，1，2，4-噁二唑,二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并呋喃，苯并二氧杂环戊烯，苯并呋喃，吲哚，喹啉，苯并咪唑，苯并噻唑，吲唑或二苯并噻吩，它们任选被1-4个选自下列的取代基取代: (1)卤素原子； (2)氰基； (3)羟基； (4)氧代； (5)任选被选自下列的取代基取代的CV6烷基:1)卤素原子，2)任选被选自卤素原子和C1-S烧基的取代基取代的苯基，和3) C^6烧氧基擬基； (6)任选被Cu烧氧基擬基或苯基取代的C3_7环烧基； (7)C^6烷基-羰基； (8)任选被Cu烷氧基取代的苯基-羰基； (9)被苯基取代的C2_6烯基； (10)任选被I至3个选自下列的取代基取代的苯基滷素原子， C^6烷基，C3_7环烷基和Cu烧氧基； (11)任选被I至3个选自下列的取代基取代的吡唑:任选被卤素原子取代的CV6烷基、和C3_7环烧基；(12)吡咯烷； (13)二氢苯并呋喃； (14)吗啉； (15)被卤素原子取代的氧杂环丁烷； (16)被齒素原子或Cu烧基取代的硫基； (17)被卤素原子取代的C^6烷基磺酰基氧基； (18)二-Cm烷基氨基甲酰基； (19)4，4，5，5-四甲基-1, 3，2- 二氧杂硼杂环戊烷； (20)任选被选自下列的取代基取代的Cm烷氧基:卤素原子，C3_7环烷基，任选被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢批喃； (21)任选被Cu烧基、氧代或C2_6亚烧基_■氧基取代的C3_7环烧基氧基； (22)任选被Cu烧基取代的C3_7环稀基氧基； (23)任选被I至3个选自下列的取代基取代的苯氧基:卤素原子，氰基，羟基，任选被齒素原子取代的Cu烧基和任选被齒素原子取代的Cu烧氧基； (24)任选被卤素原子或Cm烷基取代的吡啶基氧基，其中C^6烷基任选被卤素原子取代； (25)被Cu烧基取代的甲娃烧基氧基； (26)四氢呋喃基氧基； (27)四氢吡喃基氧基；和 (28)二氢苯并呋喃基氧基。
9.按照权利要求2的化合物或其盐，其中环D是任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯: (1)卤素原子； (2)氰基； (3)轻基； (4)任选被选自下列的取代基取代的C^6烷基:1)卤素原子，2)任选被选自卤素原子和C1-S烧基的取代基取代的苯基，和3) C^6烧氧基擬基； (5)任选被Cu烧氧基擬基或苯基取代的C3_7环烧基； (6)C^6烷基-羰基； (7)任选被Cu烷氧基取代的苯基-羰基； (8)被苯基取代的C2_6烯基； (9)任选被卤素原子或Cu烷基取代的苯基； (10)任选被I至3个选自下列的取代基取代的吡唑:任选被卤素原子取代的C^6烷基和C3_7环烧基； (11)吡咯烷； (12)二氢苯并呋喃； (13)吗啉； (14)被卤素原子取代的氧杂环丁烷； (15)被齒素原子或Cu烧基取代的硫基；(16)被卤素原子取代的C^6烷基磺酰基氧基； (17)二-Cm烷基氨基甲酰基； (18)4，4，5，5-四甲基-1, 3，2- 二氧杂硼杂环戊烷； (19)任选被选自下列的取代基取代的Cm烷氧基:卤素原子，C3_7环烷基，任选被卤素原子取代的苯基，四氢呋喃和四氢批喃； (20)任选被Cu烧基、氧代或C2_6亚烧基二氧基取代的C3_7环烧基氧基； (21)任选被Cu烧基取代的C3_7环稀基氧基； (22)任选被选自下列的取代基取代的苯氧基:卤素原子，氰基，羟基，任选被卤素原子取代的Cu烧基和任选被齒素原子取代的Cu烧氧基； (23)任选被卤素原子或Cm烷基取代的吡啶基氧基，其中C^6烷基任选被卤素原子取代； (24)被Cu烧基取代的甲娃烧基氧基； (25)四氢呋喃基氧基； (26)四氢吡喃基氧基；和 (27)二氢苯并呋喃基氧基。
10.按照权利要求2的化合物或其盐，其中式(I)所代表的结构式的部分结构:
11.按照权利要求2的化合物或其盐，其中式(I)所代表的结构式的部分结构:
12.按照权利要求2的化合物或其盐，其中式(I)所代表的结构式的部分结构: \
13.按照权利要求2的化合物或其盐，其中式(I)所代表的结构式的部分结构:
14.9-(4-苯氧基苯基)-3，4- 二氢吡啶并[2，1-c] [I, 2，4]噻二嗪2，2- 二氧化物或其盐。
15.9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3，4-二氢吡啶并[2，1-c] [1,2,4]噻二嗪2，2-二氧化物或其盐。
16.9-[4-(环己基氧基)苯基]-3，4- 二氧卩比唳并[2，1-c] [I, 2, 4]喔二嚷2，2- 二氧化物或其盐。
17.9-[4-(环己基氧基)苯基]-7-甲基_3，4-二氢吡嗪并[2，1-c] [1,2,4]噻二嗪2，2-二氧化物或其盐。
18.药物，其包含式(I’)所代表的化合物或其盐:
19.按照权利要求18的药物，其是AMPA受体增效剂。
20.按照权利要求18的药物，其是抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的预防或治疗剂。
21.预防或治疗抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的方法，该方法包括:给予哺乳动物有效量的式(I’)所代表的化合物或其盐。
22.式(I’)所代表的化合物或其盐用于制备抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的预防或治疗药物的用途。
23.式(I’)所代表的化合物或其盐用于预防或治疗抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍的用途。
全文摘要
本发明提供了式(I)代表的化合物或其盐，其中每个符号如说明书所定义，其具有AMPA(-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸)受体增效作用。本发明的化合物作为抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病或注意力缺陷多动障碍(ADHD)等的预防或治疗药物有用。
文档编号A61K31/542GK103180326SQ201180048970
公开日2013年6月26日 申请日期2011年8月9日 优先权日2010年8月10日
发明者郡正城, 今枝稔博, 中村信二, 丰福昌志, 本多荣治, 浅野恭臣, 宇治川治, 望月伦代 申请人:武田药品工业株式会社