专利名称：用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种奥美拉唑制剂制备的一种新方法，具体地说是一种用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法。
背景技术：
胃和十二指肠粘膜具有天然的抵御胃酸和胃蛋白酶侵蚀的完善机制，但是当有幽门螺杆菌及非甾体抗炎药对其损害时，导致消化性溃疡病发生。奥美拉唑是第一个应用临床的质子泵抑制剂，是目前治疗消化性溃疡的首选药物之一。奥美拉唑经肠道吸收后，进入血液，由于其为弱碱性，所以很快就被吸收到壁细胞分泌小管的高酸环境中与酸结合，形成有活性的物质次磺酰胺，与质子泵H+-K+-ATP酶的二个巯基(-SH)基团发生不可逆的结合，抑制了酶的活性。研究表明:清晨餐前30分钟服药最佳，因进食后兴奋期激活壁细胞内有大量“活性泵”与奥美拉唑吸收峰相平行，抑酸作用最强。在奥美拉唑治疗失败的病人中有75%存在“夜间酸突破，即晚上10 时至次日5时胃内pH〈4持续60分钟以上，夜间pH>4的时间占51%，而睡前加服20mg奥美拉唑可使胃酸分泌量大大减少，更利于胃粘膜修复和溃疡愈合。奥美拉唑半衰期较短,稳定性差,在酸性和中性介质中不稳定，当pH〈4时,半衰期小于10分钟。如果不解决这个问题，临床使用时需要多次给药，这给长期用药的患者带来很大的不便，而且药效也极差。在动物和人体实验中显示奥美拉唑容易从肠道内吸收。当前，口服药物制剂仍是主要给药剂型之一。经过文献调研，现有奥美拉唑微丸制备多采用的制备工艺:首先利用离心式包衣造粒机或挤出滚圆机或流化床包衣制粒来制备空白丸芯，然后采用包衣来增加制剂的稳定性。这些制备工艺存在的最大问题是空白丸芯的制备增加了辅料的用量，主药不能与辅料混合物直接制丸。挤出滚圆工艺有诸多问题，对粘度大、流动性差的物料难以制成微丸，清洗困难。流化床包衣工艺中影响衣膜性质的关键因素很多，除聚合物的用量外，主要是衣膜温度和喷枪压力很难控制。同时采用颗粒包衣技术，生产过程复杂，操作可控性差。奥美拉唑吸收到体循环中的程度受到其从药物制剂中释放的速度影响。乳化溶剂扩散法的特点是药物溶液先在液相中形成乳滴，随乳滴中溶剂扩散至不良溶剂中，药物析出结晶固化，固化后颗粒为球形。采用乳化溶剂扩散法和固体分散技术相结合，能够从一定程度上改善奥美拉唑的溶出速度和溶解度，进而提高难溶性药物的生物利用度，这是上述其它微丸制备法所不能够达到的，而且制备工艺简单，不需对微球进行多次包衣。采用乳化溶剂扩散法与固体分散技术相结合，制备的微球具有首次药物释放量较大，同时又具备缓释的效果。
发明内容
本发明以丙烯酸树脂(Eudragit RSP0)和乙基纤维素(EC)为载体，以微粉硅胶为分散剂，以氧化镁为稳定剂，利用乳化溶剂挥发法和固体分散技术相结合，改善药物奥美拉唑的体内释药特征，减小药物的副作用。
奥美拉唑在酸性条件下不稳定，本发明通过在一步制粒过程中添加抗酸剂来增强药物的稳定性。抗酸剂的选择方案为:
选用氢氧化钠、氧化镁、三氧化二铝作为抗酸剂，加入量为主药的一半，固定其他处方工艺因素，考察不同抗酸剂对奥美拉唑微球稳定性及外观、收率的影响。表I不同碱性物质对微球收率及外观影响
权利要求
1.用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法，在液相中采用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球，包衣后装胶囊，其特征在于:在常温下将适宜的高分子阻滞剂和药物溶解在良溶剂和架桥剂的混合溶液中，再加入能改善药物分散状态的固体分散剂和药物稳定剂，将其分散均匀后，把该混合物缓慢滴加入一定温度、搅拌状态下的不良溶剂中，其中含有一定浓度的乳化剂。
2.以药物-高分子-固体分散体及稳定剂-良溶剂-架桥剂为内相，以不良溶剂为外相形成亚稳态的乳剂，随着良溶剂不断扩散至不良溶剂中，架桥剂也不断向外相扩散，乳滴内的药物、高分子和固体分散体及稳定剂一同析出形成微球，过滤干燥既得缓释微球。
3.根据权利要求1所述的用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法，其特征在于:奥美拉唑:高分子:固体分散体:稳定剂质量比=1 10:2 20:2 20:0.5 5 ;各种溶剂比例:良溶剂:架桥剂:不良溶剂=2 8:1 5:100 400 ;表面活性剂浓度的使用范围是0.01% 0.5%。
4.根据权利要求1所述的用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法，其特征在于:把该混合物缓慢滴加入一定温度、搅拌状态下的不良溶剂中，其中含有一定浓度的乳化剂，不良溶剂的温度范围为5°C 40°C。
5.根据权利要求1所述的用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法，其特征在于:所用高分子阻滞剂为乙基纤维素EC10CpS、20CpS，优选20cps，丙烯酸树脂Eudragit E100、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit RSPO>Eudragit RL100、Eudragit RS100等，优选Eudragit RSP0,或其中任意几种的混合物。
6.根据权利要求1所述的用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法，其特征在于:所述的良溶剂为乙醇、丙酮、甲醇、正丙醇中的任一种或几种的混合物；所述的架桥剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中的任一种或几种的混合物；不良溶剂为蒸馏水及其它水性介质；表面活性剂为氯化钠、波洛沙姆、PVA、十二烷基硫酸钠等。
7.根据权利要求1所述的用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法，其特征在于:本发明在一步操作中完成了奥美拉唑在固体分散体载体上分散和微球的制备，制备微球的同时可加入抗酸剂，省去了制备难溶性药物缓释制剂时所采用的传统单元操作。
8.根据权利要求1所述的用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法，其特征在于:制备的微球可以直接装肠溶胶囊，囊壳在肠道中溶解后，微球中包裹的药物缓慢释放，达到缓释效果。
9.本发明的奥美拉唑缓释微球，在特定条件下，2、6、12小时的累积释放度分别为标示量的 20% 30%，40 60%，> 90%o
全文摘要
本发明涉及的是一种用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法。本发明在一步操作中完成了奥美拉唑在固体分散体载体上分散和微球的制备，省去了制备难溶性药物缓释制剂时所采用的传统单元操作，所制备微球可以直接装肠溶胶囊。同时本发明能有效提高奥美拉唑的溶出速度，延长药物在体内的作用时间。
文档编号A61K47/04GK103120647SQ201210005639
公开日2013年5月29日 申请日期2012年1月10日 优先权日2012年1月10日
发明者赵红, 魏巍, 杨敏 申请人:安徽理工大学, 赵红