专利名称：一种枸橼酸钾控释片制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种枸橼酸钾控释片制剂及其制备方法，支持枸橼酸钾的零级释放。
背景技术：
枸橼酸钾是一种钾的枸橼酸盐，极易溶于水，有引湿性，能增加尿液的pH和柠檬酸盐，也能增加尿中钾的含量。临床上用来治疗碳酸钙结石、任何原因引起的草酸钙结石、 伴有或不伴有碳酸钙结石的尿酸结石等症状的肾小管酸中毒症状、也可以用以补充体内钾盐水平和肾结石的治疗。目前在国内上市的枸橼酸钾制剂有颗粒剂和口服溶液剂，每天给药三次，患者服用后枸橼酸钾在胃部快速释放，对胃肠道有较大的刺激，易引起呕吐、胃部不适等。钾离子在制剂溶解区域内局部浓度过高，会刺激肠道，另外，普通枸橼酸钾制剂在胃部释放大量的钾离子会造成上消化道出血。1974年，Theeuwes提出了初级单室渗透泵的概念及构造，是渗透泵制剂走向了工业化生产和临床试剂应用。其原理是利用药物自身的渗透性及某些渗透压促进剂的作用来为释药提供动力，使药物由片表面的释药小孔缓慢放出，避免药物局部浓度过高。经检索，目前，国内外暂无相关枸橼酸钾渗透泵控释制剂的报道。在美国上市的枸橼酸钾缓释片(商品名为toocit-K)有三种规格，分别为MOmg/ 片、IOSOmg/片、1620mg/片，用于预防低钾血症、治疗轻度低钾血症及重度低钾血症。国内上市的有枸橼酸钾颗粒和枸橼酸钾口服液，规格分别为1.45g/袋，0. 73g/10ml，用于预防低钾血症(每日服2.17-4. 35g)、治疗低钾血症(每日服4. 35-8. 70g)及防治泌尿系结石 (每日服8. 7g)。200910020454. 4公开了枸橼酸钾缓释丸剂的制备方法。该方法是利用熔融技术， 将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，再冷凝、固化、制成颗粒，将颗粒用滚圆法或压制法制成直径在5-7mm的丸剂。可制得枸橼酸钾缓释丸剂。201010017942. 2公开了一种枸橼酸钾缓释片的制备方法。该制剂采用硬脂酸或硬脂酸衍生物、乙基纤维素、聚乙烯酸树脂、单硬脂酸甘油酯为不溶性骨架材料制备出枸橼酸钾缓释片剂。本发明不同于以上溶蚀性骨架缓释技术或不溶性骨架缓释技术，而是采用渗透泵技术，其技术核心是枸橼酸钾与释放阻滞剂混合制成片芯，包裹带有小孔的半透膜，在膜外再包一层防潮衣。可提供枸橼酸钾12小时控释，并能保证其自身的稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供一种枸橼酸钾控释片的配方，按照处方比例制备的控释片在不同PH释放介质中释药速度稳定，保证了枸橼酸钾控释片在胃肠道环境中以基本恒定的速率释放，从而降低胃肠道的刺激性和药物快速释放引起的副作用，还可减少服药次数，增加患者服药的顺应性。本发明的另一个目的是提供一种枸橼酸钾控释片制剂的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是提供一种枸橼酸钾控释片制剂，由包含枸橼酸钾的药物片芯和带有小孔的半透性薄膜衣构成，其中药物片芯由活性成分枸橼酸钾、0-50 %释放阻滞剂、0-50 %促渗聚合物、0-30 %促渗剂、0-30 %填充剂、1_20 %黏合剂和0. 05-10%润滑剂组成单层或双层的片芯；半透性薄膜包衣由2-30%半透膜包衣材料和 0. 01-5%致孔剂组成；防潮衣由0. 5-10%薄膜衣包衣材料组成。其中，释放阻滞剂是指甲基纤维素、树脂、淀粉、硬脂酸、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯等中的一种或一种以上的混合物。促渗聚合物是指聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等中的任意一种或一种以上的混合物；促渗剂是指氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、 蔗糖、葡萄糖等中的任意一种或一种以上的混合物；填充剂是指微晶纤维素、淀粉及其衍生物、糊精、甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖中的任意一种或一种以上的混合物；黏合剂是指聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、水、水和醇的混合溶液中的任意一种或一种以上的混合物；润滑剂是指硬脂酸镁、滑石粉中的任意一种或一种以上的混合物；半透膜包衣材料是指是指纤维素衍生物如乙基纤维素、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸氨基甲酸乙酯纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸氨基甲酸甲酯纤维素、醋酸琥珀酸酯纤维素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纤维素、醋酸碳酸乙酯纤维素、醋酸氯醋酸酯纤维素、醋酸草酸乙酯纤维素、醋酸磺酸甲酯纤维素、醋酸磺酸丁酯纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对甲苯磺酸纤维素、 醋酸丁酸纤维素；多聚环氧化物；烯烃氧化物和烷基缩水甘油醚的共聚物；聚乳酸衍生物； 丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等中的一种或一种以上混合物。薄膜包衣材料是指纤维素衍生物类如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、甲基羟乙基纤维素、二乙氨基甲基纤维素、苄氨基乙酸乙基纤维素、醋酸纤维二丁氨基羧丙基醚；均聚物类如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯水溶性树脂；共聚物类如丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯-2-乙烯吡啶共聚物、聚甲基乙烯醚-马来酸酐共聚体等。药物片芯可以是由下述重量配比的组分组成活性成分枸橼酸钾、2-30%释放阻滞齐IJ、0-20%促渗聚合物、0-20%促渗剂、0-20%填充剂、1-10%黏合剂、0. 润滑剂和 0-1%的色素组成；经多次实验优选，片芯配方由活性成分枸橼酸钾、10-30%释放阻滞剂、0-20% 促渗聚合物、0-20%促渗剂、0-10%填充剂、2-8%黏合剂、0. 1-3%润滑剂和0-0. 5%的色素组成；半透性薄膜包衣由2-15%半透膜包衣材料和0.01-3%致孔剂组成；防潮衣由 0. 5% -5%薄膜衣材料和适量抗黏剂组成。单层药物片芯的最佳组成配方为70%枸橼酸钾、15%甲基纤维素、5%微晶纤维素、10%乙基纤维素和0. 5%硬脂酸镁；双层药物片芯最佳组成配方为含药层组成配方为60%枸橼酸钾、5%促渗聚合物、0. 5%聚维酮、0. 5%硬脂酸镁；推动层组成配方为10%促渗聚合物、8%促渗剂、5%微晶纤维素、0. 5%聚维酮、0. 5%硬脂酸镁。半透性薄膜包衣由半透性薄膜包衣由20% -100%乙基纤维素和0-80%聚乙二醇组成；优选的配比为60 % -100 %乙基纤维素和0-40 %聚乙二醇组成；最佳配比为90 %乙
基纤维素和10%聚乙二醇组成。半透性薄膜包衣占片芯重2% -20%。优选的比重为4%。薄膜包衣占片芯重0.5% _6%，优选的比重为2%。上述枸橼酸钾控释片制剂的半透性薄膜包衣上用激光或机械方法制备一个或多个释药小孔，双层片在含药层的一面用激光或机械方法制备一个或多个释药小孔。小孔数量优选为一个，其直径为0. 3-1. 0mm，优选为0. 4-0. 6mm。上述枸橼酸钾控释片制剂可以通过包括以下步骤的方法制备(1)制备药物片芯取所述配比的枸橼酸钾、释放阻滞剂、填充剂和黏合剂，混和均勻，按常规方法制粒，干燥，再加入所述配比的润滑剂，混勻，压片，即得枸橼酸钾药物单层片芯；取所述配比的枸橼酸钾释、放阻滞剂、填充剂和黏合剂，混合均勻，按常规方法制粒，干燥，再加入所述配比的润滑剂，混勻，备用；取所述配比的促渗透聚合物、促渗剂、填充剂和黏合剂，混合均勻，按常规方法制粒，干燥，再加入所述配比的润滑剂，混勻，备用；将上述两种颗粒置双层压片机压片，即得枸橼酸钾控释片的双层片芯。(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的半透膜包衣材料和致孔剂，混和均勻， 加入适量包衣溶剂，混勻，制得半透性薄膜包衣液备用；(3)制备薄膜衣包衣液取所述配比的薄膜包衣材料，加入适量包衣溶剂，混勻， 制得薄膜包衣液，备用；(4)包衣将(1)步所得的药物片芯置于包衣锅中，将( 步所得的包衣溶液喷在药物片芯上，按常规方法包衣，将包衣片在30 60°C条件下干燥，得干燥的包衣片；(5)用含有半透膜成形聚合物和其它包衣添加剂的包衣组合物溶液/分散体包裹
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片心；(6)打孔用激光或机械方法在C3)步所得的包衣片上或靠近含药层的一面上打一个或多个直径为0. 3 1. Omm的小孔；(7)包薄膜衣将(5)步所得的半透膜包衣片置于包衣锅中，将(3)步所得的薄膜包衣溶液喷在半透膜包衣片上，按常规方法包衣，将包衣片在30 60°C条件下干燥，即得枸橼酸钾控释片制剂；其中，( 步所述半透性薄膜包衣溶液溶剂可以是体积比为10 30 1的丙酮-水或丙酮-乙醇溶液；(3)步所述的薄膜包衣溶液溶剂可以是乙醇或水或二者按一定比例的混合溶液；(6)步中所述的小孔数量优选一个，其直径优选0. 4-0. 6mm。本发明中的药物为枸橼酸钾，但同时也兼有渗透压促进剂的作用；乙基纤维素主药作为黏合剂，但其为非水溶性辅料，且具有很强的成膜作用，当其均勻的分散在物料表面时，可适当阻止物料与介质接触，延缓枸橼酸钾的溶解，所以它同时也兼有释放阻滞剂的作用。为达到理想的控释效果，实现发明的目的，本发明对辅料中显著影响药物释放特征的释放阻滞剂、黏合剂、包衣膜中的致孔剂等的种类和用量，枸橼酸钾与各种辅料之间的配比，以及半透性薄膜衣占药物片芯的比重等进行了细致的考察，取得了较为理想的结果。1、释放阻滞剂的选择
据文献报道，缓控释制剂水溶性骨架片常用亲水性胶体物质如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮等为材料。由于枸橼酸钾本身含药量大，所以应尽量选择阻滞效果良好的释放阻滞剂，以减小片重。实验发现，甲基纤维素遇水后形成的凝胶黏度大，控释效果明显，用量以2% -30%即得达到制剂要求。2、黏合剂的选择黏合剂对制剂成型和释放度等均有影响，选择适宜的黏合剂，可达到理想的外观和释放度，通过实验结果表明乙基纤维素的乙醇溶液不仅具有良好的粘合作用，由于乙基纤维素为水不溶性材料，且具有良好的成膜作用，因此它亦能对枸橼酸钾的放行为进行控制。3、包衣膜中的致孔剂的选择致孔剂对释放度有较大的影响，选择适宜的致孔剂及其用量，可达到理想的释放度。通过实验结果表明选择聚乙二醇类，其用量为0.01-5%时，释放较好，尤其以聚乙二醇400最为理想。4、枸橼酸钾与各种辅料之间的配比经反复筛选，确定了如技术方案部分所述的枸橼酸钾与各种辅料之间的优选配比，以确保最终产品达到控释的目的、安全有效。5、半透性薄膜衣占药物片芯的比重选择通过对不同衣膜重量的药物制剂释放度考察，结果表明，控制衣膜增重为5-7% 时，药物释放曲线较为理想，且都能保证产品的质量稳定，所以确定制备工艺中半透性薄膜衣增重的优选范围为5-7%。为了说明本发明药物的释放情况，发明人还进行了释放度检查，其方法如下取本发明实施例一所制得的样品药物制剂三批，按照中国药典2010版二部附录X C释放度测定法第一法，采用溶出度测定法装置，以蒸馏水900ml为溶剂，转速为每分钟50 转，依法操作，在第0. 5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时，分别取溶液10ml，0.8ym微孔滤膜过滤，并及时补充同温同体积的蒸馏水10ml，精密量取续滤液1ml，至25ml容量瓶中，加入0. 005mol/L硫酸铜溶液:3ml，用蒸馏水定容，静置5min，以稀释相同倍数的0. 005mol/L硫酸铜溶液作空白，按照中国药典2010版二部附录IV A分光光度法，在238nm波长处分别测定吸收度；另精密称取枸橼酸钾对照品适量，用蒸馏水制成每Iml中约含0. 5mg枸橼酸钾溶液，作为储备液，分别精密量取储备液0. 2ml,0. 5ml、1. 0ml、 2. 0ml、3. 0ml、5. Oml置于50ml容量瓶中，各加3. Oml 0. 005mol/L的CuS04溶液，加蒸馏水定容之刻度，按样品测定方法检测其吸光度，绘制标准曲线，计算样品释放度。三批样品释放曲线见说明书附图1。
图1、典型实施例1 三批枸橼酸钾控释片样品在水中的释放曲线。图2、实施例2 枸橼酸钾控释片的释放(溶出介质0. lmol/L盐酸)。图3、实施例2 枸橼酸钾控释片的释放(溶出介质pH7. 8磷酸盐缓冲液)。图4、实施例2 枸橼酸钾控释片的释放(溶出介质冰)。实施例1
片芯组成
成分每个片芯的重量(mg)
枸橼酸钾1080甲基纤维素40微晶纤维素20乙基纤维素20硬脂酸镁1.2半透膜
成分量/片(mg)乙基纤维素60
聚乙二醇4008制法1、将枸橼酸钾、甲基纤维素、微晶纤维素筛分，混合，形成混合料；2、将乙基纤维素分散于乙醇和水(80 20)的混合液中，形成10%的黏合剂；3、将步骤1的混合料与步骤2的黏合剂制粒；4、湿颗粒在40 50°C干燥，并筛分通过合适的分样筛；5、将干颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合，并使用合适的工具将其压制成片芯；6、将乙基纤维素和聚乙二醇400溶解于乙醇和水(95 5体积比)混合液中，制备5% (重量体积比)的溶液；7、在包衣锅中用步骤6的溶液给步骤5的片芯包衣，形成半透性薄膜衣，置烘箱内干燥；8、使用激光打孔机给步骤7的包衣片芯的半透膜打孔，形成带有一个小孔的半透性薄膜衣片；9、将薄膜衣材料溶解于水中，制备20% (重量体积比)的溶液；10、在包衣锅中用步骤9的溶液给步骤8的片芯包衣，形成防潮衣，置烘箱内干燥得到枸橼酸钾控释片制剂。实施例2片芯组成
权利要求
1.一种枸橼酸钾控释片制剂及其制备方法，由包含枸橼酸钾的药物片芯、带有小孔的半透膜和防潮衣构成，其特征在于，药物片芯由活性成分枸橼酸钾、0-50%释放阻滞剂、0-50%促渗聚合物、0-30促渗剂、0-30%填充剂、1-20%黏合剂和0. 05-10 %润滑剂组成单层或双层的片芯；半透性薄膜包衣由2-30%半透膜包衣材料和0. 01-5%致孔剂组成；防潮衣由0. 5-10%薄膜衣包衣材料组成。
2.如权利要求1所述的枸橼酸钾控释片制剂，其特征在于，(1)所述释放阻滞剂选自甲基纤维素、树脂、淀粉、硬脂酸、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯等中的一种或一种以上的混合物；(2)所述药学上可接受的填充剂选自微晶纤维素、淀粉及其衍生物、糊精、甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖等中的任意一种或一种以上的混合物；(3)所述的促渗聚合物选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等中的任意一种或一种以上的混合物；(4)所述的促渗剂由枸橼酸钾或与其他电解质的混合物构成；(5)所述黏合剂是指甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲纤维素等中的一种或一种以上的混合物；(6)所述润滑剂是指硬脂酸镁、滑石粉中的任意一种或一种以上的混合物；(7)所述半透膜包衣材料是指纤维素衍生物如乙基纤维素、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸氨基甲酸乙酯纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸氨基甲酸甲酯纤维素、醋酸琥珀酸酯纤维素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纤维素、醋酸碳酸乙酯纤维素、醋酸氯醋酸酯纤维素、醋酸草酸乙酯纤维素、醋酸磺酸甲酯纤维素、醋酸磺酸丁酯纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对甲苯磺酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、多聚环氧化物、烯烃氧化物和烷基缩水甘油醚的共聚物、聚乳酸衍生物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等中的一种或一种以上混合物；(8)所述的致孔剂是指聚乙二醇类如聚乙二醇-100、聚乙二醇-400、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000等；蔗糖；山梨醇；甘露醇；羟丙基纤维素；丙二醇；甘油；聚乙烯基吡咯烷酮；水溶性无机盐等其中的一种或一种以上混合物；(9)所述的薄膜衣材料是指纤维素衍生物类如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基羟乙基纤维素、二乙氨基甲基纤维素、苄氨基乙酸乙基纤维素、醋酸纤维二丁氨基羧丙基醚；均聚物类如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯水溶性树脂；共聚物类如丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯-2-乙烯吡啶共聚物、聚甲基乙烯醚-马来酸酐共聚体等中的一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的枸橼酸钾控释片制剂，其特征在于所述的片芯由活性成分枸橼酸钾、2-30%释放阻滞剂、0-20%填充剂、0-10%黏合剂和0. 1-5%润滑剂组成；半透性薄膜包衣由2-20%半透膜包衣材料和0. 01-5%致孔剂组成；防潮衣由0. 5% -6%薄膜衣材料和适量抗黏剂组成。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸钾控释片制剂，其特征在于所述制剂的半透性薄膜包衣上用激光或机械方法在单层片芯制备一个或多个释药小孔或在双层片芯含药层的一面制备一个或多个释药小孔。
5.一种权利要求1 4中任意一项所述得数枸橼酸钾控释片制剂的制备方法，包括以下步骤(1)制备药物片芯取所述配比的枸橼酸钾、释放阻滞剂、填充剂和黏合剂，混和均勻，按常规方法制粒，干燥，再加入所述配比的润滑剂，混勻，压片，即得枸橼酸钾药物单层片芯；取所述配比的枸橼酸钾释、放阻滞剂、填充剂和黏合剂，混合均勻，按常规方法制粒，干燥，再加入所述配比的润滑剂，混勻，备用；取所述配比的促渗透聚合物、促渗剂、填充剂和黏合剂，混合均勻，按常规方法制粒，干燥，再加入所述配比的润滑剂，混勻，备用；将上述两种颗粒置双层压片机压片，即得枸橼酸钾控释片的双层片芯。(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的半透膜包衣材料和致孔剂，混和均勻，加入适量包衣溶剂，混勻，制得半透性薄膜包衣液备用；(3)、制备薄膜衣包衣液取所述配比的薄膜包衣材料，加入适量包衣溶剂，混勻，制得薄膜包衣液，备用；(4)包衣将(1)步所得的药物片芯置于包衣锅中，将( 步所得的包衣溶液喷在药物片芯上，按常规方法包衣，将包衣片在30 60°C条件下干燥，得干燥的包衣片；(5)打孔用激光或机械方法在C3)步所得的办包衣片上打一个或多个直径为0.3 ·1. Omm的小孑L ；(6)包薄膜衣将( 步所得的半透膜包衣片置于包衣锅中，将C3)步所得的薄膜包衣溶液喷在半透膜包衣片上，按常规方法包衣，将包衣片在30 60°C条件下干燥，即得枸橼酸钾控释片制剂。
6.如权利要求5所述的枸橼酸钾控释片制剂的制备方法，其特征在于，(2)步所述半透性薄膜包衣溶液溶剂可以是丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或一种以上的混合物；C3)步所述的薄膜包衣溶液溶剂可以是乙醇或水或二者按一定比例的混合溶液。
全文摘要
本发明属于医药科技领域，涉及枸橼酸钾控释片的配方及制备方法，它包括含有枸橼酸钾的药物片芯、带有小孔的半透膜衣和防潮衣，其中片芯由枸橼酸钾、释放阻滞剂、促渗聚合物、促渗剂、药学上可接受的惰性赋形剂、润滑剂、按照一定的比例组成的单层或多层的片芯；半透膜包衣由半透膜包衣材料和致孔剂组成；膜上小孔由机械或激光打孔的方式在半透膜上产生一定大小的孔道；防潮衣由薄膜包衣材料组成，形成渗透泵型控释系统，提供枸橼酸钾的零级释放。该制剂能达到较好的控释效果，持续时间长、胃肠道刺激性小。
文档编号A61K47/32GK102552205SQ20121001995
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月18日 优先权日2012年1月18日
发明者吴宗好, 张继稳, 汪贻华 申请人:中国科学院上海药物研究所, 合肥华方医药科技有限公司