专利名称：一种右旋布洛芬缓释胶囊及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种右旋布洛芬缓释胶囊及其生产方法。
背景技术：
右旋布洛芬是布洛芬的S (+)_异构体，1994年在奥地利上市，活性为左旋体的160 倍，外消旋体的1.6倍。布洛芬是由等量的右旋体和左旋体组成，临床应用已有30年历史， 是临床使用最普遍的NSAIDs类药物之一，被认为是最安全的非留体类抗炎药(NSAIDs)， 1984年被美国FDA批准为OTC药物。临床数据显示右旋布洛芬比消旋布洛芬起效更快，作用机理一致，但药理作用更好，是一种非选择性环氧合酶(COX)抑制剂，广泛用于治疗类风湿性疾病，以及关节肌肉痛、头痛、痛经等多种疼痛。由于使用右旋布洛芬克服了布洛芬在使用药效学和药动学方面的一些缺点，国外已有用右旋布洛芬替代消旋布洛芬的趋势。临床研究表明右旋布洛芬的给药剂量是消旋布洛芬的75%时即可达到相同或者更好的临床疗效。目前，右旋布洛芬的剂型有片剂、栓剂、胶囊剂和口服混悬剂四种剂型，仍未见缓释剂型的研究。由于右旋布洛芬的半衰期约为2小时，经胃肠道迅速吸收，代谢速度快，半衰期较短，每日需服药3 4次。服药次数多，不仅加重了病人的负担，而且病人血液中右旋布洛芬的浓度变化大，副作用也大。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种可以减少服药次数，降低右旋布洛芬血药峰值的右旋布洛芬缓释胶囊及其生产方法。本发明的右旋布洛芬缓释胶囊的技术方案为一种右旋布洛芬缓释胶囊，胶囊内填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四层材料构成，四层材料由内到外依次为内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III，丸芯、内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III 各自的组成如下丸芯为药用辅料；内隔离层为硬脂酸；包衣层I为包衣混合物；包衣层II 含包衣混合物与硬脂酸；包衣层III为包衣混合物；所述包衣混合物由右旋布洛芬和聚维酮K30组成。本发明的右旋布洛芬缓释胶囊的微丸丸芯是缓释胶囊常用的一种药用辅料，可以由蔗糖和淀粉制成的球形颗粒，作为本制剂的芯料，起载体作用。微丸丸芯中蔗糖含量为 62. 5% 91.5%，其余为淀粉。本发明的右旋布洛芬缓释胶囊与普通胶囊吸收程度相当，但是，本发明的右旋布洛芬缓释胶囊在体内的右旋布洛芬血药峰值(Cmax)更低，从服用到达到血药峰值的时间
(Tmax)更长。将本发明的缓释胶囊与一般的胶囊进行临床生物利用度和生物等效性比较，更容易看出本发明的胶囊的缓释效果，比较中将本发明的胶囊称为受试制剂，将用于作为比较的胶囊称为参比胶囊；比较方法包括单次给药比较和多次给药比较。参比胶囊为市售普通胶囊，其成分为右旋布洛芬，淀粉和糖。单次给药比较单次给药450 mg后，受试胶囊和参比胶囊的AUCch24分别为 87. 32ug. h/ml 和 76. 56 ug. h/ml ；AUCchoo分别为 88. 36ug. h/ml 和 77. 74 ug. h/ml ；Cmax 分别为 13. 93 ug/ml 禾口 19. 53 ug/ml ；Tmax 分别为 3. 95h 禾口 1. 80h ；t1/2 分别为 2. 75士0. 80 h和2. 73 士0.92 h。根据上述结果判断，受试胶囊的吸收程度高于参比胶囊，而受试胶囊 Cfflax明显降低，Tfflax明显延长，故可判定两制剂生物等效，且受试胶囊具有缓释动力学特征。多次给药比较连续多次口服受试胶囊，每次225mg，每日2次，共7天；右旋布洛芬胶囊，每次150mg，每日3次，共7天。获得受试胶囊和参比胶囊达稳态条件的参数AUCss 分别为 74. 73ug. h/ml 和 75. 46 ug. h/ml ；AUCchoo分别为 79. Olug. h/ml 和 81. 57ug. h/ml ； Cmax 分别为 6. 62ug/ml 和 6. 78ug/ml ；Tmax 分别为 4. 50 和 2. 39h ；Cmin 分别为 1. 03ug/ml 和 1. 12ug/ml ；Css分别为3. 1 lug/ml和3. 14ug/ml ；DF分别为1. 83和1. 81。根据上述结果判断，受试胶囊与参比胶囊在连续多次给药达稳态条件下的吸收程度相当，受试胶囊每日给药2次与参比胶囊每日给药3次的血药浓度波动度较为接近，受试胶囊的Tmax明显延长，故可判定两种胶囊生物等效，且受试胶囊具有缓释动力学特征。本发明的右旋布洛芬缓释胶囊的包衣层I、包衣层II与包衣层III中包衣混合物的重量比为(80 88) :(3 8) :10。本发明的右旋布洛芬缓释胶囊的包衣层II中包衣液与硬脂酸的重量比为 (1. 8 2. 2) :1。本发明的右旋布洛芬缓释胶囊的包衣混合物中右旋布洛芬和聚维酮K30的重量比为(25 35) :(1)。每粒本发明的右旋布洛芬缓释胶囊中右旋布洛芬的重量为209. 25^240. 75mg。本发明的右旋布洛芬缓释胶囊的微丸丸芯的粒径为60(T710um。本发明还提供一种上述右旋布洛芬缓释胶囊的生产方法，该方法包括如下步骤
(1)将微丸丸芯加入流化床中，启动流化床，往流化床内喷射隔离层溶液，然后干燥，所得包有内隔离层的丸芯称为微丸I，上述内隔离层溶液为乙醇与硬脂酸的混合溶液；
(2)往含有微丸I的流化床中喷射包衣液，得包有包衣层I的微丸，经干燥后，过16目与对目筛，收集16目到M目之间的微丸，称为微丸II ；
(3)往含有微丸II的流化床中喷射包衣液与硬脂酸的混合物，所得包有包衣层II的微丸，经干燥后，过14目与M目筛，收集14目到M目之间的微丸，称为微丸III ；
(4)往含有微丸III的流化床中喷射包衣液，包衣液干燥后，得包有包衣层III的微丸， 称为微丸IV ；
(5)将步骤(4)中所得微丸IV加入空心胶囊，即得右旋布洛芬缓释胶囊；上述包衣液为含右旋布洛芬和聚维酮K30的乙醇溶液。包衣液中的乙醇溶液在干燥过程中会挥发，剩余的含右旋布洛芬和聚维酮K30的固体即为包衣混合物。上述右旋布洛芬缓释胶囊的生产方法中，各成分的组成和配比可以参考本前述发明的右旋布洛芬缓释胶囊，即
步骤(2)、(3)和(4)中喷射的包衣液的重量比为(8(Γ88) :(3、)10。步骤(3)中包衣液与硬脂酸的重量比为(1.8 2.2) :1。
本发明的右旋布洛芬缓释胶囊的生产方法中，包衣液中右旋布洛芬和聚维酮K30 的重量比为(25 35) :(1)。发明的右旋布洛芬缓释胶囊的生产方法获得的右旋布洛芬缓释胶囊中右旋布洛芬的重量为209. 25 240. 75mg/粒胶囊。
具体实施例方式实施例1
右旋布洛芬缓释胶囊，胶囊内填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四层材料构成，四层材料由内到外依次为内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III，丸芯、内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III各自的组成如下丸芯为由蔗糖和淀粉组成的药用辅料；内隔离层为硬脂酸；包衣层I为包衣混合物；包衣层II含包衣混合物与硬脂酸；包衣层 III为包衣混合物；所述包衣混合物由重量比为25 1的右旋布洛芬和聚维酮K30组成，上述包衣层I、包衣层II与包衣层III中包衣混合物的重量比为85 3 :10，包衣层II中包衣液与硬脂酸的重量比为2 :1，每粒上述右旋布洛芬缓释胶囊中右旋布洛芬的重量为208mg， 上述右旋布洛芬缓释胶囊的微丸丸芯的粒径为600um。 实施例2
右旋布洛芬缓释胶囊，胶囊内填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四层材料构成，四层材料由内到外依次为内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III，丸芯、内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III各自的组成如下丸芯为由蔗糖和淀粉组成的药用辅料；内隔离层为硬脂酸；包衣层I为包衣混合物；包衣层II含包衣混合物与硬脂酸；包衣层III为包衣混合物；所述包衣混合物由重量比为30 1的右旋布洛芬和聚维酮K30组成， 上述包衣层I、包衣层II与包衣层III中包衣混合物的重量比为80 4 :10，包衣层II中包衣液与硬脂酸的重量比为1.8 :1，每粒上述右旋布洛芬缓释胶囊中右旋布洛芬的重量为 220mg,上述右旋布洛芬缓释胶囊的微丸丸芯的粒径为680um。 实施例3
右旋布洛芬缓释胶囊，胶囊内填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四层材料构成，四层材料由内到外依次为内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III，丸芯、内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III各自的组成如下丸芯为由蔗糖和淀粉组成的药用辅料；内隔离层为硬脂酸；包衣层I为包衣混合物；包衣层II含包衣混合物与硬脂酸；包衣层III为包衣混合物；所述包衣混合物由重量比为35 1的右旋布洛芬和聚维酮K30组成， 上述包衣层I、包衣层II与包衣层III中包衣混合物的重量比为88 6 :10，包衣层II中包衣液与硬脂酸的重量比为2. 2 :1，每粒上述右旋布洛芬缓释胶囊中右旋布洛芬的重量为 241mg,上述右旋布洛芬缓释胶囊的微丸丸芯的粒径为650um。
实施例4
右旋布洛芬缓释胶囊，胶囊内填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四层材料构成，四层材料由内到外依次为内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III，丸芯、内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III各自的组成如下丸芯为由蔗糖和淀粉组成的药用辅料；内隔离层为硬脂酸；包衣层I为包衣混合物；包衣层II含包衣混合物与硬脂酸；包衣层III为包衣混合物；所述包衣混合物由重量比为33 1的右旋布洛芬和聚维酮K30组成， 上述包衣层I、包衣层II与包衣层III中包衣混合物的重量比为85 6 :10，包衣层II中包衣液与硬脂酸的重量比为2. 1 :1，每粒上述右旋布洛芬缓释胶囊中右旋布洛芬的重量为 230mg,上述右旋布洛芬缓释胶囊的微丸丸芯的粒径为700um。
实施例5
右旋布洛芬缓释胶囊，胶囊内填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四层材料构成，四层材料由内到外依次为内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III，丸芯、内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III各自的组成如下丸芯为由蔗糖和淀粉组成的药用辅料；内隔离层为硬脂酸；包衣层I为包衣混合物；包衣层II含包衣混合物与硬脂酸；包衣层III为包衣混合物；所述包衣混合物由重量比为31 1的右旋布洛芬和聚维酮K30组成， 上述包衣层I、包衣层II与包衣层III中包衣混合物的重量比为82 8 :10，包衣层II中包衣液与硬脂酸的重量比为1.9 :1，每粒上述右旋布洛芬缓释胶囊中右旋布洛芬的重量为 208mg,上述右旋布洛芬缓释胶囊的微丸丸芯的粒径为710um。
实施例6
右旋布洛芬缓释胶囊，胶囊内填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四层材料构成，四层材料由内到外依次为内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III，丸芯、内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III各自的组成如下丸芯为由蔗糖和淀粉组成的药用辅料；内隔离层为硬脂酸；包衣层I为包衣混合物；包衣层II含包衣混合物与硬脂酸；包衣层 III为包衣混合物；所述包衣混合物由重量比为27 1的右旋布洛芬和聚维酮K30组成，上述包衣层I、包衣层II与包衣层III中包衣混合物的重量比为82 3 :10，包衣层II中包衣液与硬脂酸的重量比为2 :1，每粒上述右旋布洛芬缓释胶囊中右旋布洛芬的重量为228mg， 上述右旋布洛芬缓释胶囊的微丸丸芯的粒径为670um。
实施例7
一种右旋布洛芬缓释胶囊的生产方法，该方法包括如下步骤
(1)将微丸丸芯加入流化床中，启动流化床，往流化床内喷射隔离层溶液，然后干燥，所得包有内隔离层的丸芯称为微丸I，上述内隔离层溶液为乙醇与硬脂酸的混合溶液；
(2)往含有微丸I的流化床中喷射包衣液，得包有包衣层I的微丸，经干燥后，过16目与对目筛，收集16目到M目之间的微丸，称为微丸II ；
(3)往含有微丸II的流化床中喷射包衣液与硬脂酸的混合物，所得包有包衣层II的微丸，经干燥后，过14目与M目筛，收集14目到M目之间的微丸，称为微丸III ；
(4)往含有微丸III的流化床中喷射包衣液，包衣液干燥后，得包有包衣层III的微丸， 称为微丸IV ；
(5)将步骤(4)中所得微丸IV加入空心胶囊，即得右旋布洛芬缓释胶囊；上述包衣液为含右旋布洛芬和聚维酮K30的乙醇溶液。步骤(2)、(3)和(4)中喷射的包衣液的重量比为(80 88) :(3 8) :10。步骤(3)中包衣液与硬脂酸的重量比为(1.8 2.2) :1。本发明的右旋布洛芬缓释胶囊的生产方法中，包衣液中右旋布洛芬和聚维酮K30 的重量比为(25 35) :(1)。发明的右旋布洛芬缓释胶囊的生产方法获得的右旋布洛芬缓释胶囊中右旋布洛芬的重量为209. 25 240. 75mg/粒胶囊。
权利要求
1.一种右旋布洛芬缓释胶囊，胶囊内填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四层材料构成，四层材料由内到外依次为内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III，丸芯、内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III各自的组成如下丸芯为药用辅料；内隔离层为硬脂酸；包衣层I为包衣混合物；包衣层II含包衣混合物与硬脂酸；包衣层III为包衣混合物；所述包衣混合物由右旋布洛芬和聚维酮K30组成。
2.按照权利要求1所述的右旋布洛芬缓释胶囊，其特征在于所述包衣层I、包衣层II 与包衣层III中，包衣混合物的重量比为(8(Γ88) :(3、)10。
3.按照权利要求1所述的右旋布洛芬缓释胶囊，其特征在于所述包衣层II中包衣混合物与硬脂酸的重量比为(1.『2. 2) :1。
4.按照权利要求1所述的右旋布洛芬缓释胶囊，其特征在于所述总包衣混合物中右旋布洛芬和聚维酮Κ30的重量比为(25 35) :1。
5.按照权利要求1所述的右旋布洛芬缓释胶囊，其特征在于每粒胶囊中右旋布洛芬的重量为208l41mg。
6.按照权利要求1所述的右旋布洛芬缓释胶囊的生产方法，其特征在于所述微丸丸芯的粒径为60(T710um。
7.按照权利要求1至7中任何一项所述的右旋布洛芬缓释胶囊的生产方法，该方法包括如下步骤(1)将微丸丸芯加入流化床中，启动流化床，往流化床内喷射隔离层溶液，然后干燥，所得包有内隔离层的丸芯称为微丸I，上述内隔离层溶液为乙醇与硬脂酸的混合溶液；(2)往含有微丸I的流化床中喷射包衣液，所得包有包衣层I的微丸，经干燥后，过16 目与M目筛，收集16目到M目之间的微丸，称为微丸II ；(3)往含有微丸II的流化床中喷射包衣液与硬脂酸的混合物，所得包有包衣层II的微丸，经干燥后，过14目与M目筛，收集14目到M目之间的微丸，称为微丸III ；(4)往含有微丸III的流化床中喷射包衣液，包衣液干燥后，得包有包衣层III的微丸， 称为微丸IV ；(5)将步骤(4)中所得微丸IV加入空心胶囊，即得右旋布洛芬缓释胶囊；上述所有步骤中所述的包衣液为含右旋布洛芬和聚维酮K30的乙醇溶液。
全文摘要
本发明公开了一种右旋布洛芬缓释胶囊，胶囊内填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四层材料构成，四层材料由内到外依次为内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III，丸芯、内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III各自的组成如下丸芯为药用辅料；内隔离层为硬脂酸；包衣层I为包衣混合物；包衣层II含包衣混合物与硬脂酸；包衣层III为包衣混合物；所述包衣混合物由右旋布洛芬和聚维酮K30组成。本发明还提供了上述右旋布洛芬胶囊的生产方法。本发明的右旋布洛芬缓释胶囊与普通胶囊吸收程度相当，但是，本发明的右旋布洛芬缓释胶囊在体内的右旋布洛芬血药峰值(Cmax)更低，从服用到达到血药峰值的时间(Tmax)更长，有很好的缓释效果。
文档编号A61K9/52GK102526000SQ20121002325
公开日2012年7月4日 申请日期2012年2月2日 优先权日2012年2月2日
发明者张勇慧, 张琳, 王亚芬, 黄心 申请人:武汉长联来福制药股份有限公司