专利名称：一种炎琥宁冻干粉针剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及炎琥宁的生产方法，尤其是一种炎琥宁冻干粉针剂的制备方法。
背景技术：
炎琥宁，化学名称为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐一水物，简称穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐，英文名=Potassium Sodium Dehydroaadroandrographo 1 ide Succinate。炎琥宁是从天然植物穿心莲叶中提取的穿心莲内酯，经结构改造，人工半合成所得的穿心莲内酯琥珀酸半酯所制成的钾、钠盐，具有高度生物活性，临床上已成为给药途径更直接，药理作用更强、副作用更小的解热消炎、抗菌、 抗病毒的无菌粉针剂。炎琥宁具有明显的抗菌、抗病毒双重作用，具有退热快、炎性病灶吸收快，能明显抑制内毒素所致的发烧，能增加肾上腺皮质功能，提高肌体对感染的应激能力。炎琥宁中K+、Na+分别与穿心莲内酯琥珀酸半酯的结构中的2个游离羟基连接，成盐完全，保证了产品纯度和溶解度，提高了临床疗效，显著降低不良反应。2008年8月27日公开的，专利号为200810084654. 1的中国专利中公开了一种含炎琥宁、碳酸氢钠、甘露醇、活性炭的炎琥宁冻干粉针剂的制备方法，该方法为取炎琥宁加 80%总体积注射用水溶解，测pH，用4%的NaHCO3溶液调节pH到6. 5 7. 5，加注射用水至全量，加活性炭脱色后过滤除炭，测PH，含量，合格后，无菌过滤，澄明度合格后，灌装。该方法制备的炎琥宁冻干粉针剂中含粒径大于10微米的微粒的数量超过40个，而且，炎琥宁冻干粉针剂含水量超过0. 5%，这使得产品容易塌陷，质量和稳定性较差。
发明内容
本发明的目的是提供一种炎琥宁冻干粉针剂的制备方法。该方法包括如下步骤
(1)先往配料罐加入(23 38)份注射用水，然后加入(0.7 1. 2)份甘露醇，搅拌使甘露醇溶解，搅拌过程中控制温度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入(3 5)份炎琥宁， 搅拌20 30min.，待炎琥宁完全溶解后，用0. 12mol/L盐酸将配料罐内溶液pH值调节到 6. 70 6. 85，再加入(13 22)份注射用水，即得配置液；
(2)在步骤(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，搅拌吸附20 30分钟，用装0. 8 μ m微孔滤膜的平板滤器过滤至药液澄清，取装有0. 45 μ m、0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行初步除菌过滤，再用装有0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行除菌过滤。本发明炎琥宁冻干粉针剂的制备方法的步骤(1)中，用0. 12mol/L盐酸调节配料罐内溶液PH值时，可以将pH调节到6. 75 6. 80。本发明中所述的注射用水、炎琥宁和甘露醇的份数，均以重量计。本发明中pH值的测定方法为将待测液体加热煮沸后，冷却至27°C测定。本发明的方法制备的炎琥宁冻干粉针剂含水量不超过0. 1%，而且不溶性微粒含量低，每克炎琥宁冻干粉针剂溶解于注射用水后所得的溶液中，粒径大于10微米的颗粒不超过30个，且没有发现粒径大于25微米的颗粒。本发明中含水量的测定方法为以五氧化二磷为干燥剂，将炎琥宁冻干粉针剂，在 60°C减压干燥至恒重，计算减少的重点占干燥前炎琥宁冻干粉针剂量的百分比。本发明中不溶性微粒的测量方法参考《中国药典》2010版(二部)之附录71中不溶性微粒检查法。具体方法为取至少4支供试品，每支供试品中含炎琥宁冻干粉针剂 200mg。用水将容器外壁洗净，小心开启瓶盖，精密加入适量微粒检查用水。小心盖上瓶盖，缓缓振摇使内容物溶解，静置anin脱气，小心开启容器，直接将供试品容器置于取样器上，以手缓缓转动，使溶液混勻，同时避免产生气泡，由仪器直接抽取适量溶液(以不吸入气泡为限)，记录数据，另取至少3支供试品，同法测定。第一支供试品的数据不计，取后续测定结果的平均值计算。计算每个供试品容器中含10 μ m及10 μ m以上的微粒的个数，以及含25 μ m及25 μ m以上的微粒的个数。本方法生产的炎琥宁每个供试品容器中含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超过 30粒，不含25 μ m以上的微粒。
具体实施例方式
实施例1 一种炎琥宁冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤
(1)先往配料罐加入23份注射用水，然后加入0.7份甘露醇，搅拌使甘露醇溶解，搅拌过程中控制温度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入3份炎琥宁，搅拌20min.，待炎琥宁完全溶解后，用0. 10mol/L盐酸将配料罐内溶液pH值调节到6. 70，再加入15份注射用水，即得配置液；
(2)在步骤(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，搅拌吸附20 30分钟，用装0. 8 μ m微孔滤膜的平板滤器过滤至药液澄清，取装有0. 45 μ m、0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行初步除菌过滤，再用装有0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行除菌过滤。上述方法制备的炎琥宁冻干粉针剂中含水量为0. 1%，含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超过25粒，不含25 μ m以上的微粒。实施例2 —种炎琥宁冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤
(1)先往配料罐加入观份注射用水，然后加入1份甘露醇，搅拌使甘露醇溶解，搅拌过程中控制温度在50°c 60°C，然后，往配料罐加入3. 5份炎琥宁，搅拌30min，待炎琥宁完全溶解后，用0. 12mol/L盐酸将配料罐内溶液pH值调节到6. 75，再加入18份注射用水，即得配置液；
(2)在步骤(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，搅拌吸附20 30分钟，用装0. 8 μ m微孔滤膜的平板滤器过滤至药液澄清，取装有0. 45 μ m、0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行初步除菌过滤，再用装有0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行除菌过滤。上述方法制备的炎琥宁冻干粉针剂中含水量为0. 1%，含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超过28粒，不含25 μ m以上的微粒。实施例3 —种炎琥宁冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤
(1)先往配料罐加入33份注射用水，然后加入0. 8份甘露醇，搅拌使甘露醇溶解，搅拌过程中控制温度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入4份炎琥宁，搅拌25min，待炎琥宁完全溶解后，用0. llmol/L盐酸将配料罐内溶液pH值调节到6. 80，再加入13份注射用水，即得配置液；
(2)在步骤(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，搅拌吸附20 20分钟，用装0. 8 μ m微孔滤膜的平板滤器过滤至药液澄清，取装有0. 45 μ m、0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行初步除菌过滤，再用装有0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行除菌过滤。上述方法制备的炎琥宁冻干粉针剂中含水量为0. 1%，含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超过22粒，不含25 μ m以上的微粒。实施例4 一种炎琥宁冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤
(1)先往配料罐加入36份注射用水，然后加入1.2份甘露醇，搅拌使甘露醇溶解，搅拌过程中控制温度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入5份炎琥宁，搅拌30min，待炎琥宁完全溶解后，用0. llmol/L盐酸将配料罐内溶液pH值调节到6. 70，再加入22份注射用水，即得配置液；
(2)在步骤(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，搅拌吸附20 25分钟，用装0. 8 μ m微孔滤膜的平板滤器过滤至药液澄清，取装有0. 45 μ m、0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行初步除菌过滤，再用装有0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行除菌过滤。上述方法制备的炎琥宁冻干粉针剂中含水量为0. 1%，含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超过19粒，不含25 μ m以上的微粒。实施例5 —种炎琥宁冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤
(1)先往配料罐加入38份注射用水，然后加入1.1份甘露醇，搅拌使甘露醇溶解，搅拌过程中控制温度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入4. 5份炎琥宁，搅拌30min，待炎琥宁完全溶解后，用0. 12mol/L盐酸将配料罐内溶液pH值调节到6. 75，再加入20份注射用水，即得配置液；
(2)在步骤(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，搅拌吸附20 30分钟，用装0. 8 μ m微孔滤膜的平板滤器过滤至药液澄清，取装有0. 45 μ m、0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行初步除菌过滤，再用装有0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行除菌过滤。上述方法制备的炎琥宁冻干粉针剂中含水量为0. 1%，粒径大于10微米的颗粒为 30个，没有发现粒径大于25微米的颗粒。
权利要求
1.一种炎琥宁冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤(1)先往配料罐加入(23 38)份注射用水，然后加入(0.7 1. 2)份甘露醇，搅拌使甘露醇溶解，搅拌过程中控制温度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入(3 5)份炎琥宁，搅拌 20 30min，待炎琥宁完全溶解后，用0. 12mol/L盐酸将配料罐内溶液pH值调节到6. 70 6. 85，再加入(13 22)份注射用水，即得配置液；(2)在步骤(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，搅拌吸附 20-30分钟，用装有0. 8 μ m微孔滤膜的平板滤器过滤至药液澄清，取装有0. 45 μ m、0. 22 μ m 滤膜的已灭菌平板过滤器进行初步除菌过滤，再用装有0. 22 μ m滤膜的已灭菌平板过滤器进行除菌过滤。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中用0.12mol/L盐酸将配料罐内溶液PH值调节到6. 75 6. 80。
全文摘要
一种炎琥宁冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤先往配料罐加入注射用水，然后加入甘露醇，搅拌使甘露醇溶解，搅拌过程中控制温度在50℃～60℃，然后，往配料罐加入炎琥宁，搅拌30min，待炎琥宁完全溶解后，用0.12mol/L盐酸将配料罐内溶液pH值调节到6.70～6.85，再加入注射用水，即得配置液；在配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，搅拌吸附20-30分钟，用装0.8μm微孔滤膜的平板滤器过滤至药液澄清，取装有0.45μm、0.22μm滤膜的已灭菌平板过滤器进行初步除菌过滤，再用装有0.22μm滤膜的已灭菌平板过滤器进行除菌过滤。此方法制备的炎琥宁冻干粉针剂含水量低，不溶性微粒含量低。
文档编号A61P31/12GK102552183SQ20121002325
公开日2012年7月11日 申请日期2012年2月2日 优先权日2012年2月2日
发明者张琳, 肖小满, 郭文胜 申请人:武汉长联来福制药股份有限公司