专利名称：一种治疗糖尿病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有活性成分米格列醇的药物组合物。
背景技术：
糖尿病(diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病(血糖)一旦控制不好会引发糖尿病并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。米格列醇为去氧野尻霉素衍生物，是一种口服α-葡萄糖苷酶抑制剂，其降糖作用的机制是通过在小肠内可逆性抑制α-葡萄糖苷酶，减少糖类分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，从而降低饭后血糖升高的幅度。目前，国内外上市的米格列醇主要为片剂。中国专利申请号200910127364. 5公开了米格列醇微囊片剂，虽然避免了制剂引湿性，但米格列醇制剂是同食物同时服用，溶出度应该在10分钟内达到80%以上才能充分发挥药效，而该微囊制剂在5分钟不到40 %，10分钟溶出度不到60 %，显然会影响其在小肠内发挥作用。因此，针对米格列醇制剂进行充分研究，对充分发挥米格列醇药理作用，具有重要作用。
发明内容
基于上述原因，本公司的科研人员对米格列醇物理化学性质进行深入研究的基础上，意外的发现一种新的药物组合物，该组合中使用3种组合原料为填充剂，达到崩解、黏合、溶出等效果，使米格列醇制剂溶出在10分钟时溶出度大于80%，上述组合物是在溶出度试验、稳定性试验、弓I湿性试验基础上得到药物组合物。本发明通过下述技术方案实现的。一种治疗糖尿病的药物组合物，药物组合物组成为米格列醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉和润滑剂，或者药物组合物组成为米格列醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉和润滑剂。上述所述的药物组合物中润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。上述所述优选的药物组合物为米格列醇为50重量份，微晶纤维素25-35重量份， 预胶化淀粉或磷酸氢钙25-35重量份，淀粉10-15重量份，加入或不加入润滑剂1-2重量份。上述所述优选药物组合物为米格列醇为50重量份，微晶纤维素30重量份，预胶化淀粉30重量份，淀粉13. 5重量份，润滑剂I. 5重量份。上述所述的一种治疗糖尿病的药物组合物制备成的片剂。上述所述的一种治疗糖尿病的药物组合物制备成的胶囊剂。
上述所述的片剂，其中片剂5分钟溶出度大于等于65%且小于80%，10分钟溶出度大于等于80%且小于85%，15分钟溶出度大于等于85%且小于100%。上述所述的胶囊剂5分钟溶出度大于等于65%且小于80%，10分钟溶出度大于等于80%且小于85%，15分钟溶出度大于等于85%且小于100%。本发明所述淀粉为药用玉米淀粉。一、制剂处方研究试验下述试验是在多次试验基础上，针对本发明所述的技术方案进行结论性试验。I、预试验试验I组米格列醇5g，淀粉2. 5g，羟丙甲基纤维素4. 5g，硬脂酸镁O. lg，聚乙二醇 1000 O. 05g。试验2组米格列醇5g，淀粉2. 5g，交联聚维酮5g，硬脂酸镁O. lg，聚乙二醇1000 O. 05go试验3组米格列醇5g，淀粉2. 5g，交联羧甲基纤维素钠3. 5g，硬脂酸镁O. Ig,聚乙二醇 1000 O. 05g。试验方法将米格列醇与羟丙甲基纤维素(或者交联聚维酮，或者交联羧甲基纤维素钠)混合完全，5%淀粉浆适量制软材，湿法制粒，干燥，加入硬脂酸镁和聚乙二醇1000 混合完全，压片。溶出度测定取上述片剂，按照溶出度测定进行测定；试验结果见表I。引湿性考察取上述片剂，按照中国药典2010年版二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则中的方法和引湿增重界定的标准。测试环境条件为25±1°C，相对湿度75% ±5%的恒温恒湿箱，以片剂的相对吸湿增重变化表征药物的引湿性改变。试验结果见表I。上述所述溶出度测定方法溶出度测定方法按中国药典(2010年版二部附录XC)第一法进行。分别量取蒸馏水900ml于6个杯内，加盖，加温使溶剂温度保持在37±0. 5°C，调整转篮转速100转/分，取供试品6片分别投入转篮内，在5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、 25分钟、30分钟、45分钟取溶液5ml，以O. 45 μ m微孔滤膜滤过并及时补液，采用含量测定方法，测定溶出度。其中含量测定方法照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)测定色谱条件仪器高效液相色谱仪；检测器蒸发光散射检测器；色谱柱充填氨基键合硅胶，流动相乙腈水(体积比)=80 : 20，流速1. 3ml/min，进样量20μ I ;以米格列醇峰计算理论板数不低于3000。对照品制备精密称取米格列醇对照品适量(约IOmg)于IOml容量瓶中，加流动相至刻度后，振摇混匀，配制成每Iml含米格列醇Img的对照品溶液。供试品制备取样品，精密称定，研磨成细粉，精密称取细粉适量(约相当于米格列醇IOmg)于IOml量瓶中，加流动相适量，超声10分钟，冷却，加流动相至刻度，振摇混匀， 滤过,取续滤液作为供试品溶液。测定方法精密量取对照品液及供试品液各20 μ I注入高效液相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积。用外标法计算本品中米格列醇的含量。
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表I溶出度比较试验组別30分钟溶出度 %试验I组87.9试验I组84.1试验3组84.4
表2引湿性试验结果
组别相对引湿增重 %引湿性评价试验I组9.34有引湿性试验2组8.17有引湿性试验3组9.56有引湿性试验结论上述试验表明，按照常规的制剂处方，溶出度虽然符合要求，但制剂的引湿性不符合要求，引湿性不符合要求，会造成制剂的储藏条件比较苛刻，会造成制剂中有效成分含量下降以及有关物质增加，造成产品质量不合格，因此，需要改进处方组成，使制剂引湿性符合要求。2、制剂处方研究通过上述试验，如何降低制剂的引湿性，申请人通过若干次试验都无法得到理想的结果；在研究中意外的发现，不加入崩解剂，只加入填充剂淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉，或者加入淀粉、微晶纤维素、硫酸氢钙，制剂的引湿性大大降低，通过影响因素研究表明，采用上述制剂处方，有效成分含量和有关物质均符合质量要求。试验处方试验I组米格列醇为5g，微晶纤维素3g，预胶化淀粉3g，淀粉I. 4g，硬脂酸镁 O. 15g0试验2组米格列醇为5g，微晶纤维素3g，磷酸氢钙3g，淀粉I. 4g，硬脂酸镁 O. 15g0试验方法取米格列醇、微晶纤维素，加入预胶化淀粉或磷酸氢钙混合均匀，加入淀粉，混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。溶出度、引湿性测定方法见预实验。试验结果见表3、表4。稳定性试验高温试验取不同制剂样品，按照含量检测方法和有关物质检测方法检测后，露置于温度为(60±2) °C恒温箱中放置5d、IOd,取样检测,试验结果见表5。高湿试验取不同制剂样品，按照含量检测方法和有关物质检测方法检测后露置于温度(25 ± 2) °C，相对湿度为90% ±5%条件下试验5(1、10(1，取样检测，试验结果见表6。光照试验取不同制剂样品，按照含量检测方法和有关物质检测方法检测后，露置于照度为(4500±500)Lx的光照箱中5d、10d，取样检测；试验结果见表7。有关物质测定方法
照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)测定色谱条件仪器高效液相色谱仪；检测器蒸发光散射检测器；色谱柱充填氨基键合娃胶，流动相乙腈水(体积比)=80 : 20,流速1. 3ml/min,以米格列醇峰计算理论板数不低于3000。对照品溶液制备精密称取米格列醇对照品适量(约IOmg)于IOml容量瓶中，加水溶解，振摇，定容，配制成每Iml含米格列醇约O. Olmg的对照品溶液。供试品溶液制备取样品，研细，混匀，精密称取适量(约含米格列醇IOmg)于 IOml量瓶中，加流动相适量，超声波处理10分钟，冷却后，加流动相至刻度，振摇混匀，用微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。测定方法精密量取对照品溶液20 μ I注入高效液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰高约达满量程的10% -15%。再准确量取上述供试品溶液各20μ 1，分别进样，记录色谱图至主药峰保留时间的两倍。表3不同制剂溶出度试验结果
权利要求
1.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于药物组合物组成为米格列醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉和润滑剂，或者药物组合物组成为米格列醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、 淀粉和润滑剂。
2.根据权利要求I所述的一种治疗糖尿病的药物组合物，其药物组合物中润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1-2任一项所述的一种治疗糖尿病的药物组合物，药物组合物中米格列醇为50重量份，微晶纤维素25-35重量份，预胶化淀粉或磷酸氢钙25-35重量份，淀粉 10-15重量份,加入或不加入润滑剂1-2重量份。
4.根据权利要求1-2任一项所述的一种治疗糖尿病的药物组合物，药物组合物中米格列醇为50重量份，微晶纤维素30重量份，预胶化淀粉或磷酸氢钙30重量份，淀粉13. 5重量份，润滑剂I. 5重量份。
5.根据权利要求3所述的一种治疗糖尿病的药物组合物制备成的片剂。
6.根据权利要求3所述的一种治疗糖尿病的药物组合物制备成的胶囊剂。
7.根据权利要求4所述的一种治疗糖尿病的药物组合物制备成的片剂。
8.根据权利要求4所述的一种治疗糖尿病的药物组合物制备成的胶囊剂。
9.根据权利要求5或7所述的片剂，其中片剂5分钟溶出度大于等于65%且小于80%， 10分钟溶出度大于等于80%且小于85%，15分钟溶出度大于等于85%且小于100%。
10.根据权利要求6或8所述的胶囊剂，其中胶囊剂5分钟溶出度大于等于65%且小于80%，10分钟溶出度大于等于80%且小于85%，15分钟溶出度大于等于85%且小于 100%。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种治疗糖尿病的药物组合物，该药物组合物组成为米格列醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉和润滑剂，或者药物组合物组成为米格列醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉和润滑剂。本发明药物组合物是通过引湿性、溶出度、稳定性等试验确定的，本发明药物组合物制备的药物制剂具有质量更加优秀的特点。
文档编号A61P3/10GK102600149SQ201210022928
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月2日 优先权日2012年2月2日
发明者周战, 尚磊, 曹捷, 高帆 申请人:西藏易明西雅生物医药科技有限公司