专利名称：多孔干燥基质药用组合物的制作方法
多孔干燥基质药用组合物本申请是申请号为200780051783.4(国际申请日为2007年12月25日)、发明名称为 “多孔干燥基质药用组合物”的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。技术领域
本发明涉及在包含至少高分子增稠剂(羧甲基纤维素盐等)和赋形剂的多孔干燥基质中含有药物的口服药物组合物。此外，本发明涉及所述口服药物组合物的制造方法。
背景技术：
当口服给予药品时，通常使用固体制剂如片剂、颗粒剂、散剂等。最近，新型药物递送系统(DDSs)的开发正在进行，其中有关冻胶状制剂(jelly preparation)的研究已经开展。 也就是说，由于冻胶状制剂水分含量高，服用感也较佳，能容易避免老龄患者误服等等，已将它作为新剂型开发方法之一进行广泛的研究。冻胶状制剂的特征在于，它通过将活性成分随水溶解或分散于凝胶体基质(gel matrix)中，能让药物缓慢释放和改善服用感。例如，专利文献1公开了以卡拉胶为主体的药物冻胶状组合物，它通常显示出相当于或高于口服给药用片剂、散剂等的溶解特性，且保存稳定性优异。
但是，象冻胶状制剂这样的高含水量往往会严重影响活性成分的稳定性。具体的说，易于水解的活性成分要配制成冻胶状制剂会有困难，而这限制了药物的适用范围。此外，由于冻胶状制剂与一般的片剂相比包装尺寸较大，自身重量较重，患者在药房一次性领取必要日数的冻胶状制剂时，或者在日常生活中携带时，会感到不便利。
因此，为给患者改善便利性，举例说，专利文献2公开了通过冷冻干燥含有黄原胶的冻胶状制剂来制作容易在水中恢复原状的脱水冻胶状产品。另外还显示，这个脱水冻胶状产品的长期保存稳定性提高，且由于容易分部分服用，对患者的便利性提高。
但是，要通过冷冻干燥冻胶状制剂制造脱水冻胶状产品，存在着设备和成本方面的问题，据认为还需要进一步的改善。虽然专利文献2公开了用水将脱水冻胶状产品再浸渍后进行摄食，但这里公开的水再浸渍脱水凝胶剂是破碎凝胶而不是成形的一块凝胶，在服用时的操作性方面与液体剂没有很大差别。因此，专利文献2的水再浸渍后冻胶剂不能够利用通常冻胶状制剂的优点。
另一方面，专利文献3公开了在口腔中快速塌陷的薄片状剂型，在制造实施例中描述了使用聚乙烯醇的聚合物基质。但是，这个薄片状产品虽然有在水中容易塌陷的特征，但不能用水再浸渍。此外，这个专利文献仅公开聚乙烯醇作为制造原料，完全没有言及羧甲基纤维素盐。
本发明中作为制造原料使用的羧甲基纤维素盐，在药品领域常作为塌陷剂用于口服固体制剂(片剂等)中。但是，在这个情况中羧甲基纤维素盐的作用是赋予片剂在水或胃液中的塌陷特性。因此，至今还完全不知道能否用羧甲基纤维素盐作为骨骼材料构造多孔干燥基质，也不知道能否制备出即使浸入水中也会稳定的含水基质。此外，多孔干燥基质及其制剂是否适用作为口服制剂，至今也完全不知道。
另外，作为本发明目标之一的聚苯乙烯磺酸盐制剂，一直以来用作肾衰竭患者的高钙血症的治疗剂，通常成人每天服用15-30g聚苯乙烯磺酸盐。但是，由于聚苯乙烯磺酸盐即使悬浮在水中也容易沉降到杯子底部，难以进行一次全量服用。而且，由于聚苯乙烯磺酸盐要求高剂量，含在口中时非常不舒服，它对患者来说是难以服用的药剂。为了改善这一点， 尝试了通过制作凝胶样制剂(冻胶状制剂)来改善服用感和含水量。但是，还有很多问题有待改善，因为已清楚，药物功效随服用时凝胶体破坏方式而异(薬剤学aakuzaigaku)， 60(4) ,261-270(2000)) ο专利文献 1 特開(JP-A-) 2004-99559 专利文献 2 特開(JP-A-) 2004-97114 专利文献3 日本专利申请2004-501958非专利文献 1 薬理 i 治療(Yakuri-To-Chiryo)，Vol. 21，No. 6. 379(1993)发明内容
本发明的一个目的是提供新型多孔干燥基质，和在该基质中包含和浸渍着各种药物和试剂的新型多孔干燥基质制剂。本发明的另一个目的是提供仅通过热处理而不用冷冻干燥来制造多孔干燥基质的新型多孔干燥基质制造方法。
本发明人为了构建新型制剂系统，研究了多孔干燥基质(干凝胶(xerogel))的制作及其应用。一直以来，为制作可口服摄取的多孔干燥基质，如专利文献2所公开，一般做法是首先制备冻胶，然后冷冻干燥得到多孔干燥基质。但是，由于要达到最终制品的大量制造还有许多问题有待解决，本发明人努力研究了通过冷冻干燥以外的方法即常压下加热干燥处理来制造多孔干燥基质。
结果本发明人发现，所获得的新型多孔干燥基质当以干燥状态服用时，呈现小甜饼样的服用感；而且，对于牙齿不牢固、以干燥状态服用有困难的老年人，该新型多孔干燥基质当用水浸渍时，会很快吸水变成冻胶状组合物，该组合物不太可能塌陷，且呈现良好的服用感。另外，在该研究过程中证实，为制作本发明的多孔干燥基质和采用该基质的多孔干燥基质制剂(下文中除非要特地区别这两者，否则不管有无药理学有效成分，两者都称为多孔干燥基质制剂)，以下两个因素是重要的。为制备可口服摄取且食感良好的多孔干燥基质制剂，合适的是，以下结构成分和赋形成分在干燥前的含量在约15% -60%的范围，结构成分和赋形成分的数量比在约3-100的范围(以结构成分为1计)。 1.结构成分可使用高分子增稠剂。例如，可使用诸如羧甲基纤维素盐的纤维素衍生物和诸如瓜尔豆胶和卡拉胶的多糖增稠剂。 2.赋形成分可使用几乎不溶于水的粉末。 (2)改善多孔干燥基质制剂的服用感的因素如果主要是赋形成分的食感不好，可通过以下措施实现服用感的改善1.改善牙齿触感确保约20%以上的空隙率，并使用糖和/或糖醇，可改善牙齿触感。为确保约20%的空隙率，混合组合物在干燥前的水分含量适宜为约25%以上。2.舌头触感的改善(粉感)为获得掩盖效果，可使用食用油/脂。3.风味的改善为帮助服用，为给多孔干燥基质制剂直接赋予风味，或者为掩盖其中所含药物的苦味等，例如可按预定用途选择甜味剂、PH调节剂、矫味剂等。
作为多孔干燥基质制剂的制造方法，考虑到上述两个因素，将确定的结构成分(即高分子增稠剂)和赋形成分在水中混合，并将混合物捏合成粘土状。将捏合物进行成型和加热干燥，并进行干燥处理，直到水分活性变成0. 60以下，优选0. 55以下，或者直到水分含量变成10%以下，优选8%以下。由此制备出图2所示的多孔干燥基质制剂。本发明人发现此时如果有各种药物和试剂共存，它们掺入加热干燥处理时形成的基质中，干燥后变成含有期望的药理学有效成分的多孔干燥基质制剂。此外，本发明人还发现，可通过制备不含药物的初始多孔干燥基质，但在干燥完成后将该多孔干燥基质用溶于水或油中的药物浸渍并进行干燥，制备出期望的新型多孔干燥基质制剂。这些多孔干燥基质制剂使主要来自药理学有效成分和赋形成分的不适感得到很好的掩盖，并可作为小甜饼样或饼干样制剂在干燥状态下服用。
本发明人进行了进一步的研究，发现特别是当使用羧甲基纤维素盐作为结构成分时， 本发明的多孔干燥基质制剂若浸入水中能很快吸水，产生出质地细腻的海绵样湿制剂。这个湿制剂保持着能被指尖撑起的制剂强度。发现这个湿制剂具有冻胶样触感，且呈现优于冻胶状制剂的服用感。
本发明人基于以上发现完成了本发明。
5因此，本发明提供以下方面[1]包含至少高分子增稠剂和赋形成分的多孔干燥基质制剂，其中(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5w/w%，上限为Hw/w%，(2)赋形成分的含量下限为30w/w%，上限为80w/w%，(3)空隙率在20%以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在以下。此外，所述制剂优选是其中( 赋形成分与高分子增稠剂的重量比为约3-100的制剂。[2]以上[1]中记载的制剂，其中高分子增稠剂包含羧甲基纤维素和/或其盐。[3]以上[2]中记载的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。[4]以上[1]_[3]任一项记载的制剂，其中赋形成分是几乎不溶于水的粉末。[5]以上W]中记载的制剂，其中属几乎不溶于水的粉末的赋形成分是选自纤维素系聚合物、淀粉、合成聚合物及活性炭中的一种，或者是两种或更多种的混合物。[6]以上[5]中记载的制剂，其中纤维素系聚合物是结晶纤维素。[7]以上[1]_[6]任一项记载的制剂，所述制剂包含食用油/脂。[8]以上[1]_[7]任一项记载的制剂，所述制剂包含糖和/或糖醇。[9]以上[8]中记载的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。[10]以上[1]_[9]任一项记载的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。
[11]包含至少高分子增稠剂和聚苯乙烯磺酸盐的多孔干燥基质制剂，其中(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5w/w%，上限为Hw/w%，(2)聚苯乙烯磺酸盐的含量下限为3(^/ν%，上限为8(^/ν%，(3)空隙率在20%以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在以下。此外，所述制剂优选是其中( 赋形成分与高分子增稠剂的重量比为约3-100的制剂。[12]以上[11]中记载的制剂，其中高分子增稠剂包含羧甲基纤维素和/或其盐。[13]以上[12]中记载的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。[14]以上[11]_[13]任一项记载的制剂，其中聚苯乙烯磺酸盐是聚苯乙烯磺酸钙或聚苯乙烯磺酸钠。[15]以上[11]_[14]任一项记载的制剂，所述制剂包含食用油/脂。[16]以上[11]_[15]任一项记载的制剂，所述制剂包含糖和/或糖醇。[17]以上[16]中记载的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。[18]以上[11]_[17]任一项记载的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。[19]以上[18]中记载的制剂，其中聚苯乙烯磺酸盐也是药理学有效成分。
本发明还提供以下方面。[20]包含至少羧甲基纤维素钠、聚苯乙烯磺酸钙、糖和/或糖醇及食用油/脂的多孔干燥基质制剂，其中(1)羧甲基纤维素钠的含量下限为0.5W/W%，上限为HW/W%，(2)聚苯乙烯磺酸钙的含量下限为3(^/ν%，上限为8(^/ν%，(3)空隙率在20%以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在以下。此外，所述制剂优选是其中( 赋形成分与高分子增稠剂的重量比为约3-100的制剂。[21]以上[20]中记载的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。
本发明进一步提供以下方面。[22]包含至少高分子增稠剂和赋形成分的多孔干燥基质制剂，其中(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5W/W%，上限为HW/W%，(2)赋形成分的含量下限为30w/w%，上限为80w/w%，(3)空隙率在20%以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在以下，且其中该制剂当用水浸渍时，在15分钟以内完成吸水变成不会塌陷的水合组合物。 此外，所述制剂优选是其中( 赋形成分与高分子增稠剂的重量比为约5-100的制剂。[23]以上[22]中记载的制剂，其中高分子增稠剂包含羧甲基纤维素和/或其盐。[24]以上[23]中记载的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。[25]以上[22]-[24]任一项记载的制剂，其中赋形成分是几乎不溶于水的粉末。[26]以上[25]中记载的制剂，其中属几乎不溶于水的粉末的赋形成分是选自纤维素系聚合物、淀粉、合成聚合物及活性炭中的一种，或者是两种或更多种的混合物。[27]以上[26]中记载的制剂，其中纤维素系聚合物是结晶纤维素。[28]以上[22]-[27]任一项记载的制剂，所述制剂包含食用油/脂。[29]以上[22]-[28]任一项记载的制剂，所述制剂包含糖和/或糖醇。[30]以上[29]中记载的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。[31]以上[22]-[30]任一项记载的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。
[32]包含至少高分子增稠剂和聚苯乙烯磺酸盐的多孔干燥基质制剂，其中(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5W/W%，上限为HW/W%，(2)聚苯乙烯磺酸盐的含量下限为3(^/ν%，上限为8(^/ν%，(3)空隙率在20%以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在以下，且其中该制剂当用水浸渍时，在15分钟以内完成吸水变成不会塌陷的水合组合物。 此外，所述制剂优选是其中( 赋形成分与高分子增稠剂的重量比为约5-100的制剂。[33]以上[32]中记载的制剂，其中高分子增稠剂包含羧甲基纤维素和/或其盐。[34]以上[33]中记载的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。[35]以上[32]-[34]任一项记载的制剂，其中聚苯乙烯磺酸盐是聚苯乙烯磺酸钙或聚苯乙烯磺酸钠。[36]以上[32]-[35]任一项记载的制剂，所述制剂包含食用油/脂。[37]以上[32]-[36]任一项记载的制剂，所述制剂包含糖和/或糖醇。[38]以上[37]中记载的制剂，其中糖和/或糖醇是选自白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇和甘露糖醇中的一种，或者是两种或更多种的混合物。[39]以上[32]-[38]任一项记载的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。[40]以上[39]中记载的制剂，其中聚苯乙烯磺酸盐也是药理学有效成分。
本发明进一步提供以下制造方法。[41]制造以上[1]_[10]任一项记载的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥， 其中高分子增稠剂和赋形成分的总量为-60w/w%，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w%以上。[42]以上Wl]中记载的方法，其中常压加热干燥是在100°C-200°C的温度下进行。[43]以上Wl]中记载的方法，其中常压加热干燥是在60°C-13(TC下进行加热干燥后， 在140°C -150°C或以上的温度下进行。[44]制造以上[11]_[19]任一项记载的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、聚苯乙烯磺酸盐和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，其中高分子增稠剂和聚苯乙烯磺酸盐的总量为-60w/w%，且其中加热干燥前的水分含量为25W/W%以上。[45]以上W4]中记载的方法，其中常压加热干燥是在100°C-200°C的温度下进行。[46]以上W4]中记载的方法，其中常压加热干燥是在60°C-13(TC下进行加热干燥后， 在140°C -150°C或以上的温度下进行。[47]制造以上[22]-[31]任一项记载的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥， 其中高分子增稠剂和赋形成分的总量为-60w/w%，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w%以上。[48]以上W7]中记载的方法，其中常压加热干燥是在100°C-200°C的温度下进行。[49]以上W7]中记载的方法，其中常压加热干燥是在60°C-13(TC下进行加热干燥后， 在140°C -150°C或以上的温度下进行。[50]制造以上[32]440]任一项记载的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、聚苯乙烯磺酸盐和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，其中高分子增稠剂和聚苯乙烯磺酸盐的总量为-60w/w%，且其中加热干燥前的水分含量为25W/W%以上。[51]以上[50]中记载的方法，其中常压加热干燥是在10(TC-20(TC的温度下进行。[52]以上[50]中记载的方法，其中常压加热干燥是在60°C-13(TC下进行加热干燥后，在140°C -150°C或以上的温度下进行。[53]制造以上[10]中记载的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，产生出多孔干燥基质组合物，其中高分子增稠剂和赋形成分的总量为-60w/w%，且其中加热干燥前的水分含量为25W/W%以上，和将该干燥基质组合物用药理学有效成分的溶液浸渍，按需要将溶液的溶剂蒸发掉。[54]以上[53]中记载的方法，其中常压加热干燥是在100°C-200°C的温度下进行。[55]以上[53]中记载的方法，其中常压加热干燥是在60°C-13(TC下进行加热干燥后， 在140°C -150°C或以上的温度下进行。[56]制造以上[31]中记载的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，产生出多孔干燥基质组合物，其中高分子增稠剂和赋形成分的总量为-60w/w%，且其中加热干燥前的水分含量为25W/W%以上，和将该干燥基质组合物用药理学有效成分的溶液浸渍，按需要将溶液的溶剂蒸发掉。[57]以上[56]中记载的方法，其中常压加热干燥是在100°C-200°C的温度下进行。[58]以上[56]中记载的方法，其中常压加热干燥是在60°C-13(TC下进行加热干燥后， 在140°C -150°C或以上的温度下进行。发明的效果
在本发明中，由于新型多孔干燥基质组合物的发现，已经有可能制备在基质空间中包含和浸渍着各种药物和试剂的期望的新型多孔干燥基质制剂。因此，由于甚至服用感差的药物和试剂都可掺入在多孔干燥基质中，即使包含药物的多孔干燥基质制剂原样摄取也能获得良好的服用感。所以，在本发明中可以提供服用感改善的多孔干燥基质制剂。由于本发明的多孔干燥基质制剂呈干燥剂型，与冻胶状制剂相比，药物保存稳定性更好，重量减轻，容易携带。此外，通过提供诸如甜味剂的添加剂，可提供服用感进一步改善、 可摄取性更好的干燥制剂。
特别是，本发明的含聚苯乙烯磺酸盐的多孔干燥基质制剂，是一种对水的摄取受限的肾功能不全患者来说容易可摄取的新型、更有效的剂型。另外，这个制剂对患者的便利性显著改善，包括制剂形状、大小等对钾交换率(容量)没有影响，与凝胶样制剂相比重量显著减轻，容易携带。此外，本发明的多孔干燥基质制剂当浸渍在水中时能短时间吸水而变成湿制剂。这个湿制剂具有优于冻胶状制剂的服用感，可作为新型制剂手段适用于许多药品。
图1是显示聚苯乙烯磺酸钙的多孔干燥基质制剂和市售的聚苯乙烯磺酸钙盐冻胶 (Argamate冻胶)的钾交换容量比较试验的结果的图。图2是本发明的含聚苯乙烯磺酸钙的制剂的外观照片。图3是本发明的含聚苯乙烯磺酸钙的制剂的断面照片(照片显示存在着细小的孔)。
具体实施方式
本发明的第一方面本发明的第一方面涉及多孔干燥基质制剂。在本说明书中，“多孔干燥基质制剂”是指包含至少作为结构成分高分子增稠剂和赋形成分的多孔干燥凝胶(干凝胶)组合物。本领域技术人员显然知道，干燥凝胶在其结构中通常具有大量的孔，在本说明书中“多孔”是指其中下述的“空隙率”通常在20%以上、优选 25%以上、更优选30%以上和70%以下的状态。因此，在本说明书中，“多孔干燥基质制剂” 通常是指空隙率在20%以上的包含至少高分子增稠剂和赋形成分的干燥凝胶组合物。干燥是指例如其中水分含量在10%以下的状态。本发明多孔干燥基质制剂的一个实例在图2中显示。该多孔干燥基质制剂的断面实例在图3中显示。在图3的实例中，在制剂断面中观察到分散有大量的细小孔。在本发明多孔干燥基质制剂的形状方面，可酌情按照预定用途，以任选选择的形状制备制剂，包括长方体、圆盘状、面团状、粒状等。
在本说明书中，“高分子增稠剂”是指可溶于或分散于水中来提高粘度的、药学上可口服摄取的高分子物质。作为高分子增稠剂的实例，可举出经B型粘度计测定在2%水溶液中粘度50mPa · s至0. 水溶液中粘度IOOOOmPa · s的，具有上述特性的物质。高分子增稠剂还可分类成天然高分子增稠剂、半合成高分子增稠剂和合成高分子增稠剂。作为可用于本发明的半合成高分子增稠剂的实例，可举出水溶性纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素(下文也称CMC)、CMC钠盐、CMC钾盐、CMC钙盐、甲基纤维素、羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，淀粉衍生物，例如羧甲基淀粉、淀粉磷酸酯钠和丙烯酸淀粉，海藻酸衍生物，例如海藻酸聚丙二醇酯、琥珀酸化明胶等。作为可用于本发明的天然高分子增稠剂的实例，可举出豆类衍生的高分子多糖，例如瓜尔豆胶、角豆胶和罗望子豆胶，海藻衍生的高分子多糖，例如卡拉胶和海藻酸钠，微生物衍生的高分子多糖，例如黄原胶和结冷胶，水果衍生的高分子多糖，例如果胶等。作为可用于本发明的合成高分子增稠剂的实例，可举出乙烯基化合物，例如聚乙烯醇、 羧基乙烯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸酯钠等。在本发明中，可使用单一的高分子增稠剂，但一些上述增稠剂也可进行组合使用。 作为更为优选的本发明高分子增稠剂，作为半合成高分子增稠剂，可举出水溶性纤维素衍生物。作为最优选的，可举出羧甲基纤维素或其盐。在本说明书中，“羧甲基纤维素盐”是指碱金属盐，例如钠盐和钾盐，和碱土金属盐，例如钙盐和镁盐。作为优选的盐，可举出钠盐。在构造本发明的多孔干燥基质时，诸如羧甲基纤维素盐的高分子增稠剂与赋形成分一起，对基质结构的构造有很大贡献。其作用是与赋形成分一起支撑基质空隙。更具体的说， 诸如羧甲基纤维素盐的高分子增稠剂据认为作为结构成分给壁赋予强度和保形性。多孔干燥基质制剂中的诸如羧甲基纤维素盐的高分子增稠剂的含量(以不计水分占组合物的含量计算)，由表19，含量在约0.5%至约14%是合适的。考虑到食感，更优选地可举出约0. 5%至约10%的范围。还更优选地，由表23，可举出约0. 5%至约3. 7%的范围。
在本说明书中，“赋形成分”没有具体限定，只要它是起到支撑在水分蒸发后留下的空间中形成的孔的作用，且药学上可口服摄取的物质。作为优选的实例，可举出几乎不溶于水的粉末。在本说明书中，“几乎不溶于水”是指通常含义上的几乎不溶于水；例如溶解度在3w/ 以下(IOOg冷水中溶解的溶质的量在3g以下)称为“几乎不溶于水”。特别是，优选溶解度在以下。关于几乎不溶于水的粉末，作为无机粉末的实例，可举出高岭土(石膏)、硅藻土、滑石粉、水合二氧化硅、轻质无水硅酸、硅酸镁、硅酸钙、磷酸钙等，作为有机粉末的实例，可举出纤维素和纤维素衍生物，例如结晶纤维素、乙基纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素和羧甲基乙基纤维素，淀粉和淀粉衍生物，例如小麦淀粉、小麦麦芽粉、大米淀粉、玉蜀黍淀粉(玉米淀粉等)、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、糊精和羟丙基淀粉，合成聚合物，例如聚苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和交联聚维酮，此外可举出活性炭、硬脂酸镁、酪蛋白等。这些赋形成分在必要时也可按需混合使用。本文中，聚苯乙烯磺酸盐表示药理学上可接受的聚苯乙烯磺酸盐；例如可举出钙盐、钠盐。作为优选的盐，可举出钙盐。尽管上述聚苯乙烯磺酸盐的粒径可变动，但在本发明的多孔干燥基质制剂中，凭借恒定的组成获得稳定的服用感；而且，聚苯乙烯磺酸盐特有的粗糙感被食用油/脂很好地掩盖，从而显示出优异的服用感。因此，在本发明中，从制剂化的角度，粒径优选尽可能小。作为更优选的粒径，可举出5-130 μ m的粒径。所述粒径可用激光衍射粒径分析仪明确测定出来。
上述“赋形成分”与高分子增稠剂(羧甲基纤维素盐等)一起使用，形成多孔干燥基质的结构。具体的说，随着包含赋形成分等的混合组合物中的水分在加热干燥过程中的蒸发， 孔在水分蒸发后留下的空间中产生。如果形成壁的赋形成分和作为结构成分的高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)的含量足够的话，这些孔可进行干燥而不会发生明显的体积缩小。但是，如果赋形成分和作为结构成分的高分子增稠剂的含量不足，孔不能得到支撑，从而孔体积会缩小。这据认为大体上与例如纸粘土干燥时大小发生收缩相同。因此，为保持在水分蒸发后留下的空间中的孔的形状，需要相对于水分的足够数量的赋形成分和高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)。此外，从基质结构强度的角度出发，赋形成分和高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)的含量比也是重要的。首先，由表23，考虑到保形性，赋形成分在多孔干燥基质制剂中的含量(以不计水分占组合物的含量计算)适宜在约30%至约80%的范围。更优选地，约31%至约69%的范围是合适的。同样，赋形成分和羧甲基纤维素盐的总含量适宜在约30%至约80%的范围，更优选在约34%至约71%的范围。关于上述“赋形成分”和高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)的添加数量比，存在适合于多孔干燥基质的构造的范围。由表18，以保形性为指标，这个添加数量比(以高分子增稠剂为1)适宜在约3至约100的范围。更优选地，由表23，可举出约10至约100的范围。
本发明多孔干燥基质制剂中的水分含量优选是0.以上和以下。更优选的水分含量是0.以上和以下。这里，多孔干燥基质制剂中的水分含量的测量可例如按Karl-Fischer方法进行，或者按日本药典中规定的干燥减量法进行。在本说明书中，“水分活性”是指微生物生长和酶活性所需的水分，定义为装着食物的密闭容器中的水蒸气压(P)与纯水在该温度下的蒸气压(PO)之比。因此，通过测量装着样品的密闭容器的内部达到平衡时的湿度(平衡相对湿度，E. R. H.)，就测定出水分活性 (aw) ο如果水分活性变成0. 60aw以下，所有的微生物将不再能生长。因此，作为本发明多孔干燥基质制剂的优选水分活性的实例，可举出0. 001以上、0. 60以下的水分活性。
在本说明书中，“空隙率”是指多孔干燥基质制剂中所含的孔的容积率。一般来说，“空隙率”也称“表观气孔率”，后者表示细孔或空隙的体积与材料和细孔或空隙构成的多孔质体的全部体积之比，用以下方程式计算(《多孔材料》第32页，近藤連一編，技報堂，1973年刊)。“空隙率”(气孔率)=(水饱和重量-干燥重量)+ (水饱和重量-水中重量)X100% 在计算本说明书所述的“空隙率”时，用中链脂肪酸甘油三酯(比重0. 943)代替水，这是因为当本发明制剂用水浸渍时，一些制剂有时会由于吸水膨胀或者变得容易塌陷而变得难以操作；表观“空隙率”用以下所示的计算方程式进行计算。本发明的“空隙率”=[(“在甘油三酯中减压下浸渍5分钟后的制剂重量”-“浸渍前的干制剂重量”)+0. 943] + ( “上述浸渍后的制剂重量”)X 100%所用的样品具有大约3mm的样品厚度；取大约Ig的样品，测定样品的空隙率。 在本发明中，空隙率与水分含量有正相关性。具体的说，当混合组合物中的水分通过下文本发明第四方面中描述的热干燥处理蒸发掉时，水分蒸发后所留下的空间变成干燥基质中的孔(空隙)，虽然有一定程度的收缩。因此，空隙率的大致上限取决于混合组合物在干燥前的水分含量。故此，随着水分含量的增加，空隙率也趋向于增加。但是，随着水分含量的增加，会更可能形成粗糙的基质，具有均勻孔的干燥基质趋向于不太可能形成。在高水分含量情形下的干燥基质中，会发生基质开孔、基质表面破裂等，外观不好，且趋向于发生基质塌陷等，从而保形性往往不好。例如，在水分含量超过约70%的情形中，保形性变差。另一方面，随着水分含量的下降，空隙率下降得更多，服用感(牙齿触感)趋向于变差。因此，本发明的空隙率与服用感有正相关性；已证明空隙率在约20%以上-约70%以下的干燥基质显示良好的服用感。更优选的空隙率是约25%以上-约70%以下；已证明要获得显示最好的服用感的多孔干燥基质制剂的话，需要约30%以上-约70%以下的空隙率。
本说明书中，“服用感”表示牙齿触感、舌头触感和风味三方面的综合感觉。由于影响服用感的主要因素是赋形成分，有可能根据赋形成分的食感选择适宜的添加剂，来改善服用感。例如，对于舌头触感不良的赋形成分，可添加给定量的食用油/脂来掩盖该赋形成分。对于牙齿触感不良的赋形成分，在确保给定的空隙率前提下，有可能添加糖和/或糖醇来增强良好的服用感。此外，为改善风味，可酌情根据预定用途添加甜味剂、PH调节剂、抗氧化剂等。作为甜味剂的实例，可以一提的是阿斯巴甜、葡萄糖-果糖糖浆、还原麦芽糖糖浆、粉末还原麦芽糖糖浆、糖精、糖精钠、甜菊糖、奇异果甜蛋白、赤藓糖醇、山梨糖醇、山梨糖醇液体、甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、白糖、果糖、蜂蜜、木糖醇、甘油、浓缩甘油、丙二醇、麦芽糖醇、 麦芽糖醇液体、海藻糖等，且甜味剂可以是以上各甜味剂的混合物。作为优选的甜味剂，可以一提的是白糖、粉末还原麦芽糖糖浆、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖和糖精钠。此外，为了改善风味而赋予味道，可添加香料。作为香料，可使用常用的香料，如香草精和咖啡香料。
作为PH调节剂的实例，可以一提的是由有机酸如柠檬酸、酒石酸、乳酸、富马酸或苹果酸和它们的碱金属盐组成的缓冲剂，及无机酸如磷酸和其碱金属盐之类的缓冲剂。本发明多孔干燥基质制剂如在下文本发明第四方面中所述，通常是这样制造的将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合产生组合物，将该组合物成型和将该成型产品加热干燥；混合组合物的液体性质趋向于如所希望地具有酸性PH。例如，从液体性质处在酸性一侧的混合组合物得到的多孔干燥基质制剂，趋向于作为具有更高强度的水合产品而获得(通过将干燥基质用水浸渍获得的水合基质)。作为抗氧化剂，可以一提的是抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、异抗坏血酸、生育酚乙酸酯、二丁基羟基甲苯、生育酚、焦亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯等。
在本说明书中，“糖”包括白糖、乳糖、葡萄糖、液体糖、果糖、葡萄糖-果糖糖浆、焦糖、粉末还原麦芽糖糖浆、黄糖、单糖浆、粉糖、淀粉糖浆、麦芽糖、粉末淀粉糖浆、蜂蜜、高葡萄糖糖浆等。不管什么种类的糖都可使用。本发明的“糖醇”包括但不具体限于山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、甘油、赤藓糖醇、麦芽糖醇等；可使用任何种类的糖醇。在本发明中，糖和糖醇不仅用作甜味剂来改善风味，而且还认为能有效地增加混合组合物在下文本发明第四方面中描述的混合组合物捏合过程中的延伸。因此，对于其中可能分散有赋形成分的混合组合物，可通过加入这些糖或糖醇有效地进行捏合。发现在这些糖或糖醇的添加量方面，就保形性而言，可在占多孔干燥基质制剂的含量为约8%至约42% 的广泛范围内添加(根据表7)，且对空隙率的影响小。另一方面，发现对于如同小麦粉的其中赋形成分具有良好食感且容易聚集的制剂，如在61号样品中那样，不添加糖或糖醇也可制作出期望的多孔干燥基质制剂。
在本说明书中，“食用油/脂”是指常温下为液体或固体的脂肪酸三甘油酯系物质或者它们的混合物；具体可举出的有液体食用油(脂肪油)或甘油及在常温下为固体的脂肪。 本发明多孔干燥基质制剂所含的食用油/脂可包含但不具体限于以下油脂，只要它可用来掩盖赋形成分的食感色拉油、芝麻油、棉籽油、红花油、椰子油、中链脂肪酸三甘油酯、花生油、杏仁油、玉米油、橄榄油、卡诺拉菜籽油、大豆油、菜籽油、棕榈油、油酸、向日葵油、小麦胚油等。作为本发明的固体脂肪，可举出的有黄油、牛脂、硬脂酸等。作为本发明的食用油/脂，优选的是食用油；例如可举出中链脂肪酸三甘油酯、色拉油、芝麻油、棉籽油、红花油、 玉米油、橄榄油、卡诺拉菜籽油、大豆油、菜籽油、棕榈油、花生油。作为最优选的油，可举出中链脂肪酸三甘油酯和红花油。作为甘油的实例，可举出甘油溶液和浓缩甘油。这些油可按照预定用途单独使用或组合使用。还发现食用油/脂的作用在于，不但赋形成分的食感得到掩盖，而且分散于混合组合物中的食用油/脂能促进热干燥过程中热量向混合组合物内部的传导，因此可加速混合组合物内部水分的蒸发，以制作出具有连通孔的均勻基质。发现这样获得的具有连通孔的均勻多孔干燥基质制剂，用水再浸渍时吸水性良好，且趋向于在吸水后具有优异的保形性。食用油/脂的添加量主要视赋形成分的食感质量而变，发现空隙率随添加量(的增加) 而降低。因此，作为食用油/脂的添加量，可添加不会使空隙率变成约20%以下的量。例如从表11发现，就服用感而言，食用油/脂可以在占多孔干燥基质制剂的含量超过约33%的范围使用。随着食用油/脂的量增加，多孔干燥基质制剂的内部趋向于不断被充实，结果空隙率下降。故此，宜调整食用油/脂的添加量，使得空隙率会在25%以上，更优选30%以上。发现为了达到期望的空隙率、为了赋予风味和为了覆盖基质结构表面以改善服用感所添加的食用油/脂量，由于要取决于赋形成分的量，食用油/脂/ (赋形成分+CMCNa等)的数值在约0.5左右是足够的。考虑到空隙率，认为上述的添加量比例宜不超过约0.7。更优选地，可举出不超过约0. 6的添加量。此外，当使用聚苯乙烯磺酸盐作为赋形成分时，为使用食用油/脂来改善聚苯乙烯磺酸盐特有的粉感，合宜的是对于1重量份的聚苯乙烯磺酸盐，含有优选至少0. 06重量份以上、更优选0. 12重量份以上、最优选0. 13重量份以上的食用油/脂。在《薬理i治療》(日本药理学和治疗)，Vol. 21，No. 6. 379 (199 中，为改善聚苯乙烯磺酸盐的这个不良服用感，尝试了将聚苯乙烯磺酸盐与各种食物混合来掩盖它的不适感。 例如，研究了包括玛德琳蛋糕、馒头、炸丸和小甜饼在内的八种食物。但是证实难以实现服用感的改善，除非聚苯乙烯磺酸盐的含量在约7至约9%以下，如本发明那样其所含聚苯乙烯磺酸盐超过60%者，超出了设想的范围。另外，如上所述聚苯乙烯磺酸盐的不适感被 0. 12重量份以上的少量的食用油/脂掩盖的这个事实，也是本发明多孔干燥基质制剂的一个特征。此外，为促进食用油/脂和水等的混合以更均勻地分散食用油/脂，可添加乳化剂(表面活性剂)。这些表面活性剂的添加，有产生更小的孔大小从而有助于孔连通到内部的这个趋向。因此有可能进一步改善服用感。对所添加的乳化剂的选择没有具体限制，只要它在药学上是可经口摄取的；例如可使用食品用乳化剂、聚乙烯醇、乙二醇、丙二醇、聚山梨醇酯等。食品用乳化剂的实例包括甘油脂肪酸酯，例如乙酸单甘油酯、乳酸单甘油酯、柠檬酸单甘油酯、二乙酰酒石酸单甘油酯和琥珀酸单甘油酯；皂苷类，例如皂树皮提取物、大豆皂苷和茶籽皂苷；例如通过乙酸、异丁酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸等与蔗糖的反应获得的蔗糖脂肪酸酯；和卵磷脂，例如来自大豆和油菜的植物卵磷脂和蛋黄卵磷脂。山梨醇酯的实例包括Tween 80、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯等。
本发明的第二方面本发明的第二方面涉及含有期望的药理学有效成分的多孔干燥基质制剂。因此，这个方面对应于其中上述第一方面的多孔干燥基质制剂含有药理学有效成分的情形。在本说明书种，“药理学有效成分”是指可口服给予的药物，并没有具体限定，只要它是可口服摄取即可。在下文，术语“药物”与“药理学有效成分”作同义使用。对于能经受140°C以上加热干燥的稳定药物，如下文本发明第四和第五方面所述，该药物可在加热干燥前同时捏合到混合组合物中，然后可将捏合混合物原样进行加热干燥处理，以获得期望的多孔干燥基质制剂。作为药物的实例，可举出氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)、茶碱、柳氮磺吡啶、吲哚美辛、双氯芬酸钠、洛索洛芬、盐酸二甲双胍等。此外， 药物有时用作赋形成分；这种药物包括聚苯乙烯磺酸钙、聚苯乙烯磺酸钠、活性炭、柳氮磺吡啶、中草药、生药等。另一方面，对于对加热等不稳定的药物，如下文本发明第四和第五方面所述，可将该药物溶于水和油之类的溶剂中后浸渍在多孔干燥基质制剂中，蒸发掉溶剂等就制作出含有药理学有效成分的多孔干燥基质制剂。由于普通药物的热稳定性不太高，合宜的是将它们溶于溶剂并浸渍在多孔干燥基质制剂中。对这个方法中使用的溶剂没有具体限定，只要它是可口服使用的；例如可举出纯水，水溶液如经PH调节的缓冲溶液，醇系溶剂如乙醇、乙二醇、丙醇、异丁醇、丙二醇、1，3_ 丁二醇和甘油，上述“食用油/脂”中提到的食用油如中链脂肪酸三甘油酯和玉米油，醚系溶剂如乙醚和1，2_ 二甲氧基乙烯，乙酸酯系溶剂如乙酸乙酯寸。此外，浸渍药物后，为改善服用感，将甜味剂等的溶液喷洒在多孔干燥基质制剂的表面或者进一步进行浸渍，由此可实现服用感的进一步改善。对可用于上述方法的药物没有具体限定，作为优选的例子，可举出儿童用的药物。作为合适的药物，可举出抗过敏药剂如 Zyrtecjkistel和酮替芬，感冒药，解热镇痛剂如酮洛芬、布洛芬、乐松和对乙酰氨基酚，止泻药物如盐酸洛哌丁胺和盐酸美普定，支气管扩张药如盐酸妥洛特罗和盐酸丙卡特罗，祛痰药物如羧甲半胱氨酸和盐酸氨溴索，镇咳药物，抗蠕虫药等。本文用到的其他术语如上述各方面中所定义。
本发明的第三方面本发明的第三方面涉及上述第一方面或第二方面中的，具有特别好的吸水性从而在吸水时会变成服用感良好的多孔水合基质(水合组合物)的干燥基质制剂。在本说明书中，“水合组合物”是指因为吸水而变成冻胶状、质地细腻和海绵状的多孔干燥基质制剂。在本说明书中，“水”意指水或者各种饮料。所用的饮料可酌情按照预定用途进行选择； 用水浸渍的多孔基质制剂能提供更好的风味和服用感。作为普通饮料，可使用诸如咖啡、红茶、绿茶、乌龙茶、果汁和运动饮料的普通饮料水。倘若赋形成分和药物都是聚苯乙烯磺酸钙，若考虑到与钾的离子交换作为使用目的， 饮料是指水或者备种低钾饮料，例如红茶、绿茶、大麦水、乌龙茶、低钾加工果汁、碳酸饮料、 可乐。由于可使用的普通饮料范围广，可由进行浸渍的饮料将其中的特有风味赋予湿制剂 (水合组合物)。在本说明书中，“高分子增稠剂”和“羧甲基纤维素盐”如上所定义；关于其含量，以制剂用水再浸渍后的保形性为指标，测定适当含量(以不计水分占组合物的含量计算)，根据表19，认为约0.5至约14%的范围作为干燥基质制剂的含量是适合的。考虑到表23，更优选的范围是约0. 5至约3. 7的范围。为制造这个方面的多孔干燥基质制剂，通常优选使用高粘度的高分子增稠剂，例如可举出经B型粘度计测定在水溶液中粘度为IOOOmPa · s 以上、更优选在水溶液中粘度为3000mPa · s以上的高分子增稠剂。还有，关于高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)与赋形成分(赋形成分/CMCNa等) 的量比，以用水再浸渍后的保形性为指标，测定适当的量比(以高分子增稠剂为1)，根据表 17，合宜的是该比在约5至约100的范围。考虑到孔容积维持率，根据表18，合宜的是该比在约10至约100的范围。上述的“保形性”是指在所得的制剂中，成型形状得到维持，没有大的龟裂或大的孔开裂，且制剂在手中持着时不会变形的这么一个状态。吸水后的保形性也一样，是指制剂在手中持着时不会变形的这么一个状态。保形性还指例如制剂用水再浸渍后能用手指捏住的这种程度的强度。由于随着赋形成分的含量的增加，赋形成分对食感的影响也增加，可酌情添加甜味剂和食用油/脂，以改善所获得的多孔干燥基质制剂的服用感和吸水性。多种甜味剂和食用油/脂可进行组合使用。此外，为提高吸水性，可添加PH调节剂等。在本说明书中，“吸水性”由水渗透到多孔干燥基质制剂内部所需的时间来评估。具体的说，从所指定的多孔干燥基质制剂浸渍在水中的时间开始，测量浸渍后样品达到用手指捏住时没有察觉到样品中有芯的这么一个状态所需的时间；如果所测出的吸水时间在30 分钟以内，则判定样品试验合格。更优选的是指浸渍后吸水时间在15分钟内。还更优选的是指浸渍后吸水时间在5分钟内。吸水时间趋向于受样品厚度和大小的影响。在本发明中，制作了具有约3mm或约4mm 的几乎恒定的样品厚度的样品，且试验是用大小较为恒定的样品进行。从物理性质方面来说，由于均勻分散的孔连通到多孔干燥基质制剂的内部，吸水时间趋向于缩短。因此，吸水时间较短的多孔干燥基质制剂，是其中孔微细均勻地分散到其内部并互相连通的多孔干燥基质制剂。这样的多孔干燥基质制剂当用水再浸渍时，变成具有弹性冻胶样触感、服用感良好的制剂。因此，吸水时间趋向于与空隙率相关；随着空隙率的增加，吸水时间趋向于缩短。所以， 就空隙率和服用感而言，优选的是吸水时间在5分钟以内的多孔干燥基质制剂。更优选的是水吸收时间在1分钟以内的多孔干燥基质制剂。从空隙率考虑，为使水在1分钟内渗透到多孔干燥基质制剂的内部，合宜的是空隙率在以下。本文用到的其他术语如上述各方面中所定义。
本发明的第四方面本发明的第四方面涉及多孔干燥基质制剂的制造方法。本方面中所用的术语“高分子增稠剂”、“羧甲基纤维素盐”和“赋形成分”等如上述各方面中所定义。在这个方面，“多孔干燥基质制剂1Π上述第一方面所定义。也就是说，通过这个方面的制造方法制造的多孔干燥基质制剂具体的说例如是上述第一至第三方面的多孔干燥基质制剂。这个方面的制造方法包括使通过将至少高分子增稠剂、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行加热干燥。关于高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)和赋形成分两者在干燥前的混合组合物中的总量(以不计水分占组合物的含量计算)，以保形性为指标，由表^3，总量在约15%至约 60%的范围是合适的。更优选地，根据表21，总量在约20%至约45%的范围。高分子增稠剂(例如羧甲基纤维素盐)和赋形成分各自的干燥前含量(以不计水分占组合物的含量计算)，可为高分子增稠剂和赋形成分各自在所要制造的多孔干燥基质制剂中的含量，这个含量在上述干燥前高分子增稠剂和赋形成分的合适总量的范围内。在本说明书中，“干燥前水分含量”是指干燥前的混合组合物中的计算水分含量。考虑到上文所述的空隙率上限几乎是取决于干燥前混合组合物中的水分含量的这个事实，由表13的结果，为满足空隙率在约20%以上的数值要求，混合组合物中的水分含量必需在约 25%以上。在本说明书中，“成型”是指将捏合成粘土状的混合组合物浇注成一定的构造，或者将该组合物制造成具有一定厚度的团块并切成一定的形状。由于干燥方法、干燥时间、干燥后的吸水性受这个成型尺寸的影响，可针对制造效率确定适当成型尺寸的适当厚度和长宽尺寸。在本发明中，由于设定成型条件以使得干燥可在30分钟内完成，例如约3-4mm的厚度和约6-7cm χ约2-3cm的长宽尺寸是合适的。关于干燥对初始成型尺寸的影响，初始成型尺寸趋向于在厚度方面得到维持，但长宽尺寸趋向于随水分含量稍有变化。
在本说明书中，对“加热干燥”没有具体限定，只要它代表着蒸发水分的手段；但是，为实现干燥基质制剂的有效制造，合宜的是加热干燥在常压下进行。干燥温度特别重要；在低的干燥温度下，有不太可能制造出具有适当空隙的基质的趋向。为适当地蒸发混合组合物内部所含的水分，和为制备其中孔以良好形态互相连通到内部的空隙，100°c或以上的温度是必要的。优选地，约120°c或以上的温度是必要的，此外，合宜的是加热干燥在不会造成组合物中各成分的热分解和热变性的温度下进行。因此，加热温度适合在约100°c至约200°C的范围，更优选约120°C _170°C，加热干燥还更优选地适合在约150°C左右的温度下进行。此外，在高水分含量的混合组合物的情形中，可进行多次的加热干燥处理；例如先在 600C -130°C的相对较低温度下进行相对短时间加热干燥以一定程度地蒸发水分，然后在 140°C _150°C或更高的温度下进行加热干燥。在赋形成分和其他添加剂很可能释放水分的情形中，可以在较低的温度下进行干燥，例如可以在120°C或更高的温度下进行加热。关于加热手段，可使用普通的加热手段；例如可以一提的有热空气干燥、热板干燥等。 关于加热的方向，单面干燥和双面干燥都适用。对于用加热板进行的加热，也是双面加热和单面加热均可；可根据混合组合物的水分含量和尺寸，或者干燥时间和其他条件，选择适当的方法。此外，考虑到混合组合物的水分含量和尺寸或者干燥时间等，也有可能通过在 100°C左右、例如在约60°C至约120°C、优选约80°C至约120°C对混合组合物进行预加热，然后进行本发明的加热干燥处理，来获得期望的多孔干燥基质制剂。加热时间意指达到干燥终点的时间。干燥终点适宜地确定为所测水分活性变成0. 60 以下时的时间点，或者水分含量变成以下时的时间点。作为终点，更优选地，可以一提的是水分活性变成0. 55以下时的时间点，或者水分含量变成8%以下时的时间点。
本发明的第五方面本发明的第五方面涉及利用多孔干燥基质制造包含期望的药理学有效成分的多孔干燥基质制剂的方法。通过这个方面的制造方法制造的多孔干燥基质制剂，例如是上述第二方面的多孔干燥基质制剂。如在本发明第二方面中所示，药理学有效成分可在干燥前加入，或者可在干燥后进行浸渍等来掺入在多孔干燥基质制剂中。方法的选择取决于药理学有效成分的稳定性。对于即使在蒸发水分的加热干燥温度下也能热稳定的药理学有效成分，可按与上述第四方面同样的方式进行制剂制作；也就是说，药理学有效成分可与其他成分一起在干燥前在混合组合物中捏合成型，加热干燥得到期望的多孔干燥基质制剂。同时，对于在加热温度下热不稳定的药理学有效成分，可这样获得期望的多孔干燥基质制剂使用通过上述第四方面中所述的方法单独获得的多孔干燥基质组合物，用药理学有效成分的溶液对组合物进行浸渍， 蒸发溶液的溶剂，使得水分活性或水分含量达到规定水平以下。作为药理学有效成分的溶液，如果药理学有效成分易溶于水中，该溶液用纯水制备。同时，如果药理学有效成分几乎不溶于水，将其溶于高蒸发性的有机溶剂或药学上可口服摄取的油状介质中来制备溶液。所用的有机溶剂的实例包括醇系溶剂如乙醇、醚系溶剂如乙醚和1，2_ 二甲氧基乙烯、酯系溶剂如乙酸乙酯等；可使用任何溶剂，只要它可容易蒸发，且即使痕量残留也不会在药学上有问题。这些溶剂也可进行适当组合使用。作为所用的油状介质的实例，可以一提的是上述的“食用油/脂”等。溶液中的药理学有效成分浓度根据预定用途进行适当选择。作为将药理学有效成分的溶液浸渍到多孔干燥基质组合物中的方法，可根据预定用途酌情选择一般的方法。例如，可用注射器将一定量的溶液注入到多孔干燥基质组合物的内部或表面，以浸渍该组合物。另外，可用刷子、喷雾器等涂布一定量的溶液。如果由于药理学有效成分有苦味等造成食感不良，推荐的做法是，当该成分在溶液中时进行诸如掩盖苦味的改善，然后再将溶液注入、涂布或浸渍。在进行溶液浸渍等之后，为蒸发掉多孔干燥基质组合物中存在的溶液水分、有机溶剂或油，可适当地组合实施低温干燥、减压干燥等。干燥终点适宜地确定为所测水分活性变成0. 60以下时的时间点，或者水分含量变成以下时的时间点。作为终点，更优选地，可以一提的是水分活性变成0. 55以下时的时间点，或者水分含量变成8 %以下时的时间点。 本文用到的其他术语如上述各方面中所定义。 实施例
以下通过实施例更具体的说明本发明，但本发明的范围决不受以下实施例的限定。以下实施例中的掺合量全都以克质量表示。实施例1 加热干燥处理的研究如下进行加热干燥处理代替常规冷冻干燥处理的研究。首先，将l.Og羧甲基纤维素钠、5g结晶纤维素、5g中链脂肪酸甘油三酯、4g白糖和15g纯水混合捏合，得到粘土状组合物。将此组合物拉长并成型为厚度约3mm和长宽尺寸约6. 6cm χ约2. 6cm的样品。用这个样品在以下所示的各个温度下进行加热干燥。当制剂的水分活性变成0. 55以下时，让样品冷却下来，将多孔干燥基质制剂保存在密封容器中。所得的多孔干燥基质制剂维持约3mm的厚度。为对这个制剂进行剂型评价，测定了制剂的保形性和空隙率。结果在下表1中显示。
[表1]
权利要求
1.包含至少羧甲基纤维素盐和赋形成分的多孔干燥基质制剂，其中(1)羧甲基纤维素盐的含量下限为0.5w/w%，上限为Hw/w%，(2)赋形成分的含量下限为30W/W%，上限为80W/W%，该赋形成分为除聚苯乙烯磺酸盐之外的赋形成分，(3)空隙率在20%以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在以下。
2.权利要求1的制剂，其中羧甲基纤维素盐是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。
3.权利要求1的制剂，其中赋形成分是几乎不溶于水的粉末。
4.权利要求3的制剂，其中几乎不溶于水的粉末的赋形成分是选自纤维素系聚合物、 淀粉、合成聚合物、活性炭及高岭土中的一种，或者是两种或更多种的混合物。
5.权利要求4的制剂，其中纤维素系聚合物是结晶纤维素。
6.权利要求4的制剂，其中淀粉是小麦粉或玉米淀粉。
7.权利要求1的制剂，其中所述制剂当用水浸渍时，在15分钟以内完成吸水变成不会塌陷的水合组合物。
8.权利要求1的制剂，其中所述空隙率在25%以上。
9.权利要求1-8任一项的制剂，所述制剂包含药理学有效成分。
10.制造权利要求1-9中任一项的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少羧甲基纤维素盐、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，其中羧甲基纤维素盐和赋形成分的总量为-60w/w%，且其中加热干燥前的水分含量为25w/w%以上。
11.制造权利要求9的多孔干燥基质制剂的方法，所述方法包括使通过将至少羧甲基纤维素盐、赋形成分和水混合和成型获得的混合组合物进行常压加热干燥，产生出多孔干燥基质组合物，其中羧甲基纤维素盐和赋形成分的总量为-60w/w%，且其中加热干燥前的水分含量为25W/W%以上，和将该干燥基质组合物用药理学有效成分的溶液浸渍，按需要将溶液的溶剂蒸发掉。
全文摘要
公开了口服给药用的新剂型。具体公开的是，包含至少高分子增稠剂和赋形成分的多孔干燥基质制剂，其中(1)高分子增稠剂的含量下限为0.5w/w％，上限为14w/w％，(2)赋形成分的含量下限为30w/w％，上限为80w/w％，(3)空隙率在20％以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下。
文档编号A61K47/38GK102526749SQ201210029640
公开日2012年7月4日 申请日期2007年12月25日 优先权日2006年12月26日
发明者小林胜则, 浜本英利, 石桥贤树 申请人:株式会社医药处方