专利名称：吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备抗凝血药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备预防和/或治疗抗凝血药物中的用途。
背景技术：
随着人类生活工作环境的变化，血栓性疾病的发生率正在逐年增长，心肌梗塞和脑梗塞分别是当前致死率、致残率最高的疾病。随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增力口，对抗凝药物的需求不断增加，希望新型抗凝血药物将给患者带来更多获益。在各种凝血因子中，Xa因子位于凝血瀑布中的关键部位。Xa因子是内源性及外源性凝血途径的汇合点，并且催化凝血酶原转变为凝血酶。通过抑制Xa因子的作用能够抑制凝血酶的产生，从而影响凝血酶介导的凝血过程。凝血酶在凝血过程中具有重要作用。凝血Xa因子是抗凝血治疗研究中很有效的靶向位点。凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。人体内存在3种抗凝物质对凝血过程进行调控:抗凝血酶II1、活化的蛋白质C和组织因子途径抑制物。新型的抗凝药物以凝血瀑布中不同的因子作为靶目标，通过作用于Xa等因子，从而阻断凝血酶的生成。在凝血过程的终末阶段，凝血酶抑制剂能阻碍纤维蛋白的合成，并且削弱凝血酶诱导下的血小板活化过程。Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子。Xa因子参与复杂血液凝固过程，促进凝血酶原转化为凝血酶，是在凝血级联中负责纤维蛋白凝块形成的最终的酶。凝血酶将纤维蛋白原分裂为纤维蛋白单体，这些单体在交联后促进血栓栓 塞性疾病的发生。抑制Xa因子可以防止凝血酶的形成，进而抑制参与血栓形成的纤维蛋白的形成。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种吡唑并吡啶酮类化合物，其是理想的直接Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子，可用于预防或治疗血栓形成以及其他适应症包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中，同时也可用于治疗预防或治疗与凝血Xa因子功能相关的适应症。为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案:具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢
权利要求
1.具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
2.根据权利要求1所述的具有通式⑴的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于:式⑴中，R2为
3.根据权利要求2所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于=R3为取代或未被取代的六元杂环，R1和R4的定义同权利要求1。
4.根据权利要求3所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于=R3为
5.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于=R3为取代或未被取代的六元杂环，R1^ R2和R4的定义同权利要求1。
6.根据权利要求5所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于=R3为
7.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于:所述化合物为选自式(IV)至式(VII)中的一种:
8.权利要求1至7中任一项权利要求所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物在制备预防和/或治疗与直接凝血因子Xa功能相关的适应症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于:所述与凝血Xa因子功能相关的适应症包括血栓形成、心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中。
10.一种包括有权利要求1至7中任一项权利要求所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物的抗血凝药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一种新型的吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备抗凝血药物中的用途。本发明的吡唑并吡啶酮类化合物是理想的直接凝血因子Xa抑制剂，可用于预防或治疗血栓形成以及其他适应症包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中等。本发明的化合物首过效应较少，有效生物利用度高，在治疗与直接凝血因子Xa功能有关的适应症时具有使用剂量少，副作用小的优点。
文档编号A61P9/00GK103242310SQ20121002974
公开日2013年8月14日 申请日期2012年2月10日 优先权日2012年2月10日
发明者殷建明, 朱惠霖 申请人:苏州迈泰生物技术有限公司