专利名称：S1p受体调节剂防治肠型放射病及放射性肠炎的用途的制作方法
技术领域：
:本发明关于使用SlP受体调节剂预防及/或治疗电离辐射所引起的胃肠组织损伤的方法。更明确来说，本发明关于单独地或结合其它治疗方法，应用SlP受体调节剂来预防和/或治疗肠型放射病以及肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎。发明背景:急性放射损伤指机体在短时间内受到大剂量(> IGy)电离辐射照射引起的全身性疾病，称为急性放射病(Acute Radiation Sickness，ARS)，或统称为急性放射损伤综合症(Acute Radiation Syndrome disease, ARS)。核恐怖袭击、大型核事故等均可产生大批急性放射病病人。根据受损器官的不同，急性放射病分为骨髓型、肠型和脑型三型；根据受照时间长短不同放射病可分为急性、亚急性和慢性。肠型放射病(intestinal form ofacute radiation sickness)是以呕吐、腹湾、血水便等胃肠道症状为主要特征的非常严重的急性放射病。机体全身或腹部受到大剂量照射后，小肠粘膜发生了广泛坏死脱落，病人出现反复呕吐，呕吐物多含胆汁或血性液体。严重腹泻是极期的突出表现，每天可达20 30次。腹泻以血水便为其特征，血水便中含肠粘膜脱落物。由于肠蠕动功能紊乱，肠套叠，肠梗阻、肠麻痹等发生率较高。肠型放射病死亡高峰在照后10天前后，保守治疗可延长生存期，但因缺乏特效的肠型放射病防治药物，迄今尚无治活的先例。放射性肠炎(radiation enteritis)多继发于腹内或妇科肿瘤行放射治疗引起，临床上以子宫颈癌患者最为多见。在放射治疗过程中及治疗后，其发病率可达50% 100%，但症状的轻重及病理的损伤程度有很大的差异。小肠放射性损伤常见的部位是末端回肠，可能与回肠多位于·盆腔、放射治疗以盆腔照射为多有关。放射性小肠炎时，常常有慢性腹痛，表现为以脐为中心的痉挛性疼痛；肠道吸收功能出现紊乱，可出现腹泻和便秘等症状，但以腹泻为主。严重者可出现肠道出血、穿孔以及梗阻等并发症。放射性直肠炎则主要表现为里急后重、便血和黏液便。抗胆碱药或鸦片通常能有效地治疗腹泻和腹绞痛，但不能完全缓解症状，临床上尚缺乏防治放射性肠炎的特效药物。鞘氨醇-1-磷酸(SlP)受体调节剂特别是SlP1受体激动剂具有强的免疫抑制作用，主要用于防治自身免疫性疾病、炎性疾病和器官移植，目前已进入临床研究的SlP调节剂包括 FTY720、ACT-128800、BAF312、Ono-4641、KRP-203 和 CS-0777，其中芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)已获准上市用于防治多发性硬化。已报道的SlP受体调节剂从整体结构酸碱性可大致分为三大类:氨基醇、氨基酸和中性多芳香环化合物，结构多式多样，详细可见两篇国外的综述:Bolli MH, Lescop C, Nayler 0.Synthetic Sphingosine1-Phosphate Receptor Modulators Opportunities and Potential Pitfalls.Curr.Top.Med.Chem.，2011，11，726-757 和 Buzard, D.J.;Thatte，J.；Lerner, M.；Edwards,J.；Jones, R.M.Recent progress in the development of selective SlPl receptoragonists for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders.ExpertOpin.Ther.Pat.,2008,18，1141-1159 ;及其中所提及的文献。但尚未见有SlP调节剂用于防治电离辐射所引起的胃肠组织损伤或肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎的报道(ChiH.Sphing-osine-l-phosphate and immune regulation-trafficking and beyond.TrendsPharmacol Sci 2011，32 (I)，16-24.)
发明内容
:本发明关于使用SlP受体调节剂预防和/或治疗电离辐射所引起的胃肠组织损伤的方法。更明确来说，本发明关于单独地或结合其它治疗方法的使用SlP受体调节剂预防和/或治疗肠型放射病以及肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎。发明人经研究发现:S1P受体调节剂对电离辐射所引起的胃肠组织损伤及与之相关的疾病具有预防及/或治疗作用。本发明据此产生。根据本发明的具体发现，提供了1.治疗肠型放射病例如急性肠型放射病、亚急性肠型放射病和慢性肠型放射病的方法，该方法包括照射前至少I天及/或照射后至少I天施用治疗有效量的SlP受体调节齐U、例如下文所定义的式I至XIb的化合物。2.治疗肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎的方法，该方法包括照射前至少I天、放射治疗期间及/或照射后至少I天施用治疗有效量的SlP受体调节剂、例如下文所定义的式I至XIb的化合物。3.治疗与化学治疗或外科手术结合进行的放射治疗所引起的放射性肠炎的方法，该方法包括照射前至少I天、放射治疗期间及/或照射后至少I天施用治疗有效量的SlP受体调节剂、例如下文所定义的式I至XIb的化合物。此等肠炎是，大体而言，以SlP受体调节剂作治疗而可得益的个体包括，排定要开始或正在接受放射治疗者，尤其是在骨盆部位。可自这种治疗中特别得益的个体包括，有肠炎者或可能易发生肠炎者。例如，这些个体可能正要接受、可能正在接受，或已经接受放射治疗。这些个体也可有骨盆治疗的结合。个体可能患者，例如，胃肠道恶性肿瘤，包括结直肠癌、阑尾癌、肛癌、小肠癌；泌尿生殖系统恶性肿瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌，或阴茎癌；妇科恶性肿瘤，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌，或外阴癌；血液系统肿瘤，包括腹部淋巴瘤、多发性骨髓瘤；或涉及骨盆构造的成骨性及其它骨肉瘤性恶性肿瘤。根据本发明的一个方面，治疗因放射所引起的肠炎的方法包括，对需要此等治疗的个体给药治疗有效量的SlP受体调节剂。在某些具体实例中，将SlP受体调节剂在个体放射治疗首剂之前至少一天给药。在相关具体实例中，SlP受体调节剂在个体的放射治疗首剂之前至少五天给药。在一些其它具体实例中，SlP受体调节剂在个体的放射治疗首剂之前至少一天到放射治疗停止后至少一天的期间内给药。在某些具体实例中，将SlP受体调节剂在个体放射治疗、化学治疗的首剂，或在接受外科手术之前至少一天给药。某些其它具体实例包括，SlP受体调节剂在个体放射治疗、化学治疗的首剂，及/或在接受外科手术之前至少五天给药。其它具体实例包括，将SlP受体调节剂在放射治疗、化学治疗，或接受外科手术的期间内给药。在某 些较佳具体实例中，SlP受体调节剂从骨盆治疗施行之前至少一天到骨盆治疗施行之后的至少一天的期间内给药。例如，在放射治疗、化学治疗的首剂之前，及/或在接受外科手术之前。根据另外的方面，保护性对抗放射所引起的肠炎的方法包括对有此需要的个体给药治疗有效量的SlP受体调节剂。在又另外的方面，保护性对抗放射所引起的结肠黏膜损伤的方法包括对有此需要的个体给药治疗有效量的SlP受体调节剂。在又另外的方面，保护性对抗放射所弓I起的结直肠发炎的方法包括对有此需要的个体给药治疗有效量的SlP受体调节剂。SlP受体调节剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3- 二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y基团的化合物。鞘氨醇-1磷酸酯(下文简称为"SlP")是一种天然血脂。目前共有八种已知的SlP受体，即SlP1至S1P8。SlP受体调节剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3- 二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y基团的化合物
权利要求
1.一种用于在有其需要的个体内预防和/或治疗电离辐射所引起的胃肠组织损伤的方法，该方法包括将至少一种治疗有效量的SlP受体调节剂施用给所述个体。
2.权利要求I的方法，其中所述的SlP受体调节剂包括氨基醇、氨基酸和中性多芳香环化合物。其中， 氨基醇类以 FTY720 为代表，包括 CS-0777、NIBR713、AAL(R)、GSK1842799 和 KRP-203等，其结构特征是含有一个氨基醇头部及一个含有芳香环取代基的长链烃基，是SlP受体的前药，本身无SlP受体调节活性，其氨基醇头部中的一个羟基需经生物体内磷酸化转化为活性形式，产生SlP受体调节活性，特别是SlPl受体的激动活性，继而产生抗肠型放射性损伤作用或电离辐射对胃肠组织损伤作用，及/或抗放射性肠炎作用；氨基酸类和中性多芳香环化合物(以SEW2871代表)则不需要磷酸化活化即可产生SlP受体调节作用，并产生抗肠型放射性损伤作用或电离辐射对胃肠组织损伤作用，及/或抗放射性肠炎作用。以AUY954为代表的氨基酸类的结构特点是，含有一个氨基酸头部和一个包含芳香环的长链烃基，如AMG 369、BML-241和W146等；而中性多芳香环类则以SEW2871为代表，包括ACT-128800 (Ponesimod)、CMY_5442和JTE-013等，具有通式头部-芳基I-连接链-芳基2样的结构，其中头部可以为氨基、氨甲酰基、羟基或含有暴露的N原子的芳基。
3.权利要求I的方法，其中其中所述的SlP受体调节剂为氨基醇类SlP受体调节剂，其结构特征是含有一个氨基醇头部及一个含有芳香环取代基的长链烃基，可以通式氨基醇-连接链-芳基-链烃基表示，以FTY720为代表，具体地包括下列结构化合物
4.权利要求1的方法，其中所述的SlP受体调节剂为氨基酸类SlP受体调节剂，其结构特征是含有一个氨基酸头部及一个含有芳香环取代基的长链烃基，可以通式:氨基醇-连接链-芳基-链烃基表示，其中氨基酸头部包括，α-氨基酸、β-胺基酸、Y-胺基酸和Y -胺基膦酸等，以AUY954和AMG 369为代表，具体地包括下列结构化合物
5.权利要求I的方法，其中所述的SlP受体调节剂为中性多芳香基化合物SlP调节剂，具有通式头部-芳基I-连接链-芳基2样的结构，其中头部可以为氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、羟基或含有暴露的N原子的芳基，以SEW2871和ACT128800为代表，具体地包括以下结构化合物
6.权利要求I的方法，其中所述的电离辐射包括α射线，β射线，Υ射线，X射线，中子或其混合物。
7.权利要求2的方法，其中所述电离辐射包括下列情况急性致死剂量的全身照射、急性亚致死剂量的全身照射、慢性低剂量的全身照射，急性致死剂量的腹部照射、急性亚致死剂量的腹部照射、慢性低剂量的腹部照射，单次腹部照射，多次分隔腹部照射，单次骨盆部照射，多次分隔骨盆部照射。
8.权利要求I所述的方法，其中，所述的个体接受放射治疗是由于治疗下述疾病胃肠道恶性肿瘤，包括结直肠癌、阑尾癌、肛癌、小肠癌、胰腺癌；泌尿生殖系统恶性肿瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌，或阴茎癌；妇科恶性肿瘤，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌，或外阴癌；血液系统肿瘤，包括腹部淋巴瘤、多发性骨髓瘤；或涉及骨盆构造的成骨性及其它骨肉瘤性恶性肿瘤。
9.权利要求I所述的方法，其中，所述的个体患有急性放射性肠炎。
10.权利要求I所述的方法，其中，所述的由放射所引起的肠炎是因为与化学治疗或外科手术结合进行的放射治疗所引起的。
11.权利要求I所述的方法，其中，所述的个体患有急性肠型放射病。
12.权利要求I所述的方法，其中，所述的个体患有亚急性肠型放射病。
13.用于在权利要求I至8中任一项所述的方法中使用的药物组合物，其包含SlP受体调节剂，例如上文所定义的式I至XIb的化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
14.SlP受体调节剂例如上文所定义的式I至XIb的化合物在权利要求I至8中任一项所述的方法中的用途。
15.SlP受体调节剂例如上文所定义的式I至XIb的化合物在制备用于在权利要求I至8中任一项所述的方法中使用的药物中的用途。
16.根据权利要求直至8中任一项所述的方法，其包括共同施用例如同时或依次施用治疗有效的无毒量的SlP受体调节剂和另一种治疗物质。
17.权利要求I所述的方法，其中，SlP受体调节剂为SlP1激动剂。
18.权利要求I所述的方法，其中，SlP受体调节剂为SlP1拮抗剂剂。
19.根据权利要求I中所述的方法、用途、药物组合物或药物组合，其中SlP受体调节剂为下述化合物的游离形式或药学上可接受与酸加成盐和/或与碱加成盐形式
20.一种防治肠型放射病的方法，该方法包括在照射之前和/或之后对个体给药治疗有效量的至少一种上述定义的SlP受体调节剂。
21.一种保护性对抗放射所引起的肠炎的方法，该方法包括在接受放射治疗之前、期间，和/或之后对个体给药治疗有效量的至少一种上述定义的SlP受体调节剂。
22.—种保护性对抗放射所引起的结肠黏膜损伤的方法，该方法包括在接受放射治疗之前、期间，和/或之后对个体给药治疗有效量的至少一种上述定义的SlP受体调节剂。
23.一种保护性对抗放射所引起的直肠发炎的方法，该方法包括在接受放射治疗之前、期间，和/或之后对个体给药治疗有效量的至少一种上述定义的SlP受体调节剂。
全文摘要
本发明关于使用S1P受体调节剂预防及/或治疗电离辐射所引起的胃肠组织损伤的方法。更明确来说，本发明关于单独地或结合其它治疗方法，应用S1P受体调节剂来预防和/或治疗肠型放射病以及肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎。
文档编号A61K45/00GK103251950SQ201210034758
公开日2013年8月21日 申请日期2012年2月16日 优先权日2012年2月16日
发明者丛玉文, 丛悦, 柳晓兰, 张刘珍, 余祖胤, 赵振虎, 许倩 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所