专利名称：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎓盐及其抗肿瘤应用的制作方法
技术领域：
本专利提供了新颖的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐，并发现了还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐具有明显的抗癌活性。
背景技术：
癌症对人类的生命和健康构成了严重的威胁，它已经取代了心血管疾病成为世界上造成人类死亡的第一大疾病。多年来，尽管科学界在癌症形成和发展机制上的研究取得了极大的进展，但是迄今为止针对癌症的有效治疗方法仍然比较缺乏。目前国内外市场上几乎所有抗肿瘤药物都普遍存在起效慢、副作用大以及易产生抗药性等缺点，因而它们的临床使用受到了一定的限制。寻找新的抗癌靶点以及研发针对这些新靶点的高效低毒抗癌药物是当前重要的科学任务。因此，需要发明一种能够有效抗癌的物质。
发明内容
大多数恶性肿瘤细胞与正常细胞在能量代谢上存在明显的差异，主要表现为糖酵解异常增加。正常细胞主要依靠有氧呼吸来产生ATP能量分子，但是肿瘤细胞由于呼吸链受损以及有氧呼吸功能失调此时主要依靠异常增加的糖酵解来提供ATP。整个糖酵解过程消耗两分子氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，相应产生两分子还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH, reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide)。肿瘤细胞要维持糖酵解持续进行的关键条件之一是NAD+得到不断的补充。我们团队最近工作发现NADH氧化酶是产生肿瘤细胞所需NAD+的主要来源之一，并由此提出通过抑制NADH氧化酶来阻断NAD+的生成并最终杀死肿瘤细胞的假说。基于此假说，我们将K-Ras高突变的人源胰腺癌细胞Panc-I作为肿瘤细胞模型使用已知NADH氧化酶抑制剂DPI来进行抗肿瘤活性测试。结果表明DPI对Panc-I具有明显的杀伤效果，但对正常的成纤维细胞不产生损伤。由此，我们合成了一系列新颖的芳香碘鎗，发现这些新化合物以及一些已知化合物能够抑制NADH氧化酶的活性并且有效杀伤人源胰腺癌、多发性骨髓瘤、食管癌和肠癌细胞等。本专利发明了具有分子式I的化合物。I中的X可为不限于氰基(CN)、硝基(NO2)、甲基(Me)、三氟甲基(CF3)'乙基(Et)、正丙基(Pr)、异丙基(i_Pr)、正丁基(n_Bu)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)和苯基(Ph) ;Y可为但不限于氯离子、溴离子、碘离子、乙酸根、三氟乙酸根、硫酸氢根(HSO4-)、三氟甲磺酸离子(TfCT)以及对甲苯磺酸离子(Ts0_)等。
权利要求
1.一种还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐，其特征在于，所述芳香碘鎗盐如分子式I所示，
2.—种还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐，其特征在于，所述芳香碘鎗盐如分子式II所示，
3.—种还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐，其特征在于，所述芳香碘鎗盐如分子式III所示，
4.一种还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐，其特征在于，所述芳香碘鎗盐如分子式IV所示，
5.一种还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐，其特征在于，所述芳香碘鎗盐如分子式V所示，
6.一种还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐，其特征在于，所述芳香碘鎗盐如分子式VI所示，
7.—种还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐，其特征在于，所述芳香碘鎗盐如分子式VII所示，
8.—种还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐，其特征在于，所述芳香碘鎗盐如分子式VIII所示，
9.一种还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐，其特征在于，所述芳香碘鎗盐如分子式IX所示，
10.一种还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐，其为下述化合物1-12中的一种
11.如权利要求10所述的化合物1-11，对胰腺癌细胞Panc-1、BrPC-3和Capan_2、多发性骨髓瘤细胞H929、食管癌HGC-27以及肠癌DLDl的抑制用途。
12.—种还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂芳香碘鎗盐，为下述化合物13-16，
全文摘要
本发明提供了一系列新颖的芳香碘鎓盐化合物作为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂，并发现它们和其它一些已知还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂的抗癌新应用。这些碘鎓盐在体外实验中抑制了还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶的活性，并且明显抑制了人源胰腺癌、多发性骨髓瘤、食管癌和肠癌等恶性肿瘤细胞的生长。这将推进针对新抗癌靶点还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶开发新型的抗肿瘤药物。
文档编号A61P35/00GK102617546SQ201210057259
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月6日 优先权日2012年3月6日
发明者文石军, 黄蓬 申请人:中山大学肿瘤防治中心, 文石军, 黄蓬