专利名称：三七总皂苷肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种天然药物或中药口服制剂的剂型革新，特别是涉及一种三七总皂苷肠溶制剂的制备方法。
背景技术：
三七总阜苷为从中药三七、Panax notoginseng (Burk. ) F. H. Chen)的地下部位提取的达玛烧型配糖体的天然组合物，其主要成份为人参阜苷(ginsenoside) Rgl, Rbl, Rd，Re和三七皂苷(notoginsenoside) Rl。其中，人参皂苷Rgl，Rbl约占60% 70%。三七总皂苷具有改善心肌缺血、降血脂、降血压、抗血栓、抗休克、抗炎、镇痛、镇静、降低血糖、抗衰老、增强免疫力和保肝利胆等生理作用。人参皂苷Rgl和Rbl是发挥药理作用的主要活性成分。人参皂苷Rgl和Rbl等三七总皂苷的活性皂苷成分在酸性环境中不稳定，易发生降解反应，形成一系列的次级皂苷。以三七总皂苷为主要原料制备的口服固体制剂(如血塞通片、血栓通片、血塞通胶囊、血塞通颗粒等)由于皂苷成分在胃液酸性环境中发生降解反应，口服生物利用度低，影响疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物利用度高，疗效好的三七总皂苷肠溶制剂及其制备方法。本发明是三七总皂苷与肠溶辅料混合制成的肠溶制剂。所述的三七总皂苷肠溶制剂通过以下步骤制得
a.粉碎采用物理方法，将三七总皂苷进行超微粉碎，过500目筛；
b.制粒主料三七总皂苷(50-100mg)与辅料混合，主料与辅料的比例为1:0.6-0. 7，干法制粒，制得的颗粒过16目筛；所述的辅料为淀粉、糊精、微晶纤微素、预胶化淀粉的一种或几种；
c.成型在步骤b得到的颗粒加入少许硬脂酸镁混匀，压片，包肠溶薄膜衣，或装入肠溶硬胶囊壳。三七总皂苷为三七的地下部位，包括根茎、主根、筋条和须根的任一部位，通过提取纯化得到的皂苷部位。三七总皂苷中人参皂苷(ginsenoside)Rgl, Rbl, Rd, Re和三七皂苷(notoginsenoside) Rl的含量之和，经HPLC测定为75%以上。5个单体皂苷的相对含量分别为人参皂苷Rgl不少于33. 2%, Rbl不少于31. 5%, Rd不少于6. 5%, Re不少于 3.5%和三七皂苷(notoginsenoside) Rl不少于6. 2%。所述的三七总皂苷与HPLC指纹图谱共有模式的相似度在95%以上，见附图5。所述的肠溶材料包括肠溶性丙烯酸树脂(acrylic acidresin)、醋酸纤维素酞酸酯(cellulose acetate phthalate, CAP)、轻丙甲纤维素酞酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP)、偏苯三酸醋酸纤维素(cdllulose acetate trimellitate, CAT)的一种或几种。
本发明将三七总皂苷制成肠溶制剂避免了胃酸对主要成份的破坏，其次，通过超微粉碎，增加了三七总皂苷的分散性及比表面积，增加了药物与肠道吸收部位的接触，有利于吸收。采用的干法制粒，避免湿法制粒烘烤可能导致的对热敏感物质的影响，节约生产加工的时间。有效地解决了三七总皂苷口服制剂生物利用度低，吸收不充分的问题。本发明的三七总皂苷肠溶制剂通过研究表明提高了疗效。三七总皂苷胃溶片与肠溶片的比较
1、三七总皂苷胃溶片(A)的体外溶出度测定测定方法按中华人民共和国药典2010 年版二部附录XC溶出度测定法第三法(小杯法)，先将装有O. Imo I/ml盐酸250ml的小杯加热并恒温至37 ±O. 5°C，调节转速至100r/min，再将I粒三七总皂苷片置于杯中，开启并计时，分别于45min、2h、4h、6h、8h取样3ml,滤过,滤液作为供试品溶液。同时补充相同体积的温度为37±0. 5°C的溶出介质。同时制备对照品溶液，分别精密吸去对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，以峰面积按外标法计算溶出度，即得，测定结果如附图I、 2所示。2、三七总皂苷肠溶片(B)体外释放度测定(按中华人民共和国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第二法测定))
2.I 释放度测定先将装有O. Imo I/ml盐酸250ml的小杯加热并恒温至37±0. 5°C, 调节转速至50r/min，再将I粒三七总皂苷肠溶片置于杯中，开启并计时。2h后包衣完整， 没有观察多裂缝。取出药片，用水洗净表面的酸。2.2人工肠液释放度测定将洗净的药片投入37±0. 5°C预热好的O. 2mol/l磷酸钠溶液(调节PH6. 8±0. 05)，调节转速至50r/min，开启并计时。分别于45min、2h、4h、6h、 8h取样3ml，滤过，滤液作为供试品溶液。同时补充相同体积的温度为37±0. 5°C的溶出介质。同时制备对照品溶液，分别精密吸去对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，以峰面积按外标法计算溶出度，即得。2.3测定结果如图I —图4所示，由图可以看出是三七总皂苷胃溶片在人工胃液中非常不稳定。人参皂苷Rgl和Rbl百分含量8h后有显著降低，三七总皂苷胃溶片在酸中溶出8小时后可以看见明显的降解产物人参皂苷20 (S) -RhU Rh4等，因此极大地影响着该产品的生物利用度及临床疗效，而三七总皂苷肠溶片在人工肠液中比较稳定。人参皂苷 Rgl和Rbl百分含量8h后几乎不变，在HPLC图谱中也没有看见明显的降解产物。本发明的创新点在于
a.本发明三七总皂苷肠溶制剂解决了原有技术制备的三七总皂苷胃溶制剂在胃酸中部稳定，生物利用度低等缺点，提闻了疗效。b.原料的预处理，通过超微粉碎后，利于释放药效。c.采用干法制粒，与传统湿法制粒相比，颗粒流动性好，片重稳定。
图I是三七总皂苷胃溶片中人参皂苷Rgl和人参皂苷Rbl的含量随时间变化的趋势图。图2是三七总皂苷胃溶片中人参皂苷20 (s) -Rhl和人参皂苷Rh4的含量随时间变化的趋势图。
图3是三七总皂苷肠溶片中人参皂苷Rgl和人参皂苷Rbl的含量随时间变化的趋势图。图4是三七总皂苷肠溶片中人参皂苷20 (s) -Rhl和人参皂苷Rh4的含量随时间变化的趋势。图5是三七总皂苷HPLC图谱。图6 —图13是三七总皂苷肠溶片比格犬长期毒性试验病理组织学图片。
具体实施例方式实施例I
三七总皂苷肠溶片的制备
a.粉碎将三七总皂苷进行超微粉碎，过500目筛；
b.制粒三七总皂苷50mg与辅料微晶纤微素19mg、预胶化淀粉12mg混合均匀后投入干法制粒机制粒，干法制粒机的轧棍压力24-25kg/cm2，轧棍侧压力17-18 kg/cm2,轧棍转速17_18r/min,送料速度130-140 r/min。制得的颗粒过16目筛即得。c.成型在步骤b得到的颗粒加入少许硬脂酸镁混匀，压片。d.包衣包衣液的配制丙烯酸树脂10mg、醋酸纤维素酞酸酯20mg、羟丙甲纤维素酞酸酯30mg用80%的乙醇溶解后水稀释成4%的溶液。将上述包衣液按具定的包认参数用高效包衣机进行包衣，即将包衣液，以200ml/min的速度喷入包衣锅内，锅内保持负压为-O. 7hpa至-I. 3hpa,包衣锅转速为6_7r/min。上述三七总皂苷肠溶片的质量检查
(I)酸中释放度及缓冲液中释放度的测定(按中华人民共和国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第二法测定)结果见下表
权利要求
1.一种三七总皂苷肠溶制剂的制备方法，其特征在于按以下步骤进行a.粉碎采用物理方法，将三七总皂苷进行超微粉碎，过500目筛；b.制粒主料三七总皂苷与辅料混合，主料与辅料的比例为1:0.6-0. 7，干法制粒，所述的辅料为淀粉、糊精、微晶纤微素、预胶化淀粉的一种或几种；c.成型在步骤b得到的颗粒加入少许硬脂酸镁混匀，压片，包肠溶薄膜衣，或装入肠溶硬胶囊壳。
2.根据权利要求I所述的三七总皂苷肠溶制剂的制备方法，其特征在于所述的三七总皂苷中5个单体皂苷的相对含量分别为人参皂苷Rgl不少于33. 2%，Rbl不少于31. 5%, Rd不少于6. 5%, Re不少于3. 5%和三七皂苷Rl不少于6. 2%。
3.根据权利要求I所述的三七总皂苷肠溶制剂的制备方法，其特征在于，步骤c中所述的肠溶薄膜衣材料为肠溶性丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、偏苯三酸醋酸纤维素的一种或几种。
4.一种用权利要求I所述的三七总皂苷肠溶制剂的制备方法制备的三七总皂苷的肠溶制剂。
全文摘要
本发明公开了一种三七总皂苷肠溶制剂及其制备方法。三七总皂苷经过超微粉碎，与辅料混合，干法制粒，压片，肠溶薄膜包衣，或装入肠溶硬胶囊壳，即制得三七总皂苷肠溶制剂。本发明将三七总皂苷的口服制剂由传统的胃部吸收创建为肠道溶解释放吸收，避免了在胃酸作用下发生的降解反应。同时，超微粉碎提高三七总皂苷的分散性，增加与肠道的接触，有利于吸收，提高疗效。有效地解决了三七总皂苷口服制剂生物利用度低，吸收不充分的问题。
文档编号A61K9/36GK102579536SQ201210058278
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月7日 优先权日2012年3月7日
发明者丁艳芬, 乔春玲, 杨崇仁, 陈金东 申请人:云南维和药业股份有限公司