专利名称：4-甲氧甲基-4-(n-取代)苯胺哌啶类化合物、制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有全身麻醉与镇痛效应的化合物，特别是4-甲氧甲基-4-(N-取代)苯胺哌啶类化合物，以及该化合物的制备方法和药学用途。
背景技术：
在临床手术及术后监护的医疗活动中，镇痛、镇静以及麻醉药物的联合使用确保了病人的手术顺应性。目前的临床麻醉都是在医生控制下的监控麻醉，麻醉师需要随时注意病人的生命体征以及对病人的疼痛感受进行针对性的处理，而实现这些处理主要依靠使用各种镇痛镇静药物。目前常用的镇痛药物为阿片类激动剂，如芬太尼，瑞芬太尼等。 瑞芬太尼(Remifentanil，3 [4 (甲氧羰基)_ 4- (N-苯基丙酰胺基)1_哌啶]丙酸甲酯)，结构如式(II a)所示。与之配伍的常用药物有咪唑安定、丙泊酚等。丙泊酚(Propofol， 2，6-二异丙基苯酚)，结构如式(III)所示。瑞芬太尼与丙泊酚都具有起效时间迅速，代谢迅速的特点，此两种药物形成的药物组合能产生很好的镇痛镇静效应，并且停药后病人能快速恢复。但由于其代谢都很迅速，在手术过程中，麻醉医生需要随时调节两种药物的给药剂量，保持有效的药物浓度，增加了操作的复杂程度，因而临床上许多医生更倾向于使用镇痛和镇静时间较长的阿芬太尼和咪唑安定等，结果会使病人手术后的恢复较慢，延长了在手术室的停留时间，一定程度上导致了医疗资源的浪费。在病人的术后监护中，因还需继续使用镇痛镇静药物，目前由病人自控的镇痛泵已广泛使用，病人可以由简单的触碰按钮而按照其意愿，由相应设备将镇痛药剂输注到病人体内，产生镇痛效应，从而减少了过度给药或给药不足的情况。但是，虽然丙泊酚在低于麻醉浓度时能产生较好的镇静效果，但因其水溶性低，使得目前都是以乳剂的形式使用，而大量的脂肪乳不适合对术后病人的长时间给药。 由于瑞芬太尼哌啶环N上取代基中的甲酯结构在体外溶液中不能稳定存在，溶液配制后需要在6 8小时内使用，否则药物分解疗效下降。
权利要求
1.4-甲氧甲基-4-(N-取代)苯胺哌啶类化合物，结构如式(I )形式的游离碱或其盐酸盐(I ’ )
2.如权利要求I所述的化合物，其特征是为式(I’ )所示的盐酸盐，式中的n=l。
3.权利要求I所述化合物的制备方法，其特征是由C3_4脂肪二酸的丙泊酚单酯化合物 (III a)与具有瑞芬太尼母核结构的化合物(II)缩合，得到式(I )结构产物，进一步通入HCl 气体成盐后，得到式(I ’)的盐酸盐产物,反应过程如下,式中的n=l或2 :
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所说的脂肪二酸的丙泊酚单酯化合物 (IIIa)由丙泊酚化合物(III)与脂肪二酸环二醇酯化合物(IV)反应得到，其中脂肪二酸环二醇酯化合物(IV)中的n=l，R1为二甲基，反应过程如下
5.权利要求I或2所述化合物在制备具有镇静催眠和/或麻醉及镇痛作用药物中的应用。
全文摘要
4-甲氧甲基-4-(N-取代)苯胺哌啶类化合物、制备方法及用途。该化合物结构如式(Ⅰ)形式的游离碱或其盐酸盐，式中的R选自，其中n=1或2。该化合物能溶于水，同时具有镇痛和镇静效果，适合对术后监护的病人进行镇痛镇静，特别是有利于实现病人对自控给药系统的操作，并可以减少麻醉医生的操作。该化合物的基本制备方法，是由丙泊酚化合物(Ⅲ)与脂肪二酸环二醇酯化合物(Ⅳ)反应得到中间体后，再与具有瑞芬太尼母核结构的化合物(Ⅱ)缩合而成。
文档编号A61P25/20GK102603614SQ20121006506
公开日2012年7月25日 申请日期2012年3月13日 优先权日2012年3月13日
发明者刘进, 张文胜, 杨俊 申请人:四川大学华西医院