一种地乌皂苷W₃口服缓释片及其制备方法

专利名称：一种地乌皂苷W₃口服缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种地乌皂苷W3 口服缓释片及其制备方法，为类风湿性关节炎的治疗药物，属于药物制剂领域。
背景技术：
地乌，学名林荫银莲花(Anemone flaccida Fr. Schmidt)，别名地雷、黑地雷、金串珠、蜈蚣三七、鹅掌草等；属于毛茛科银莲花属(Rarumculaceae Anemone.)，多年生草本，根茎晾干后可以入药。在《中华本草》、《全国中草药汇编》、《贵州民间药物》、《浙江天目山药植志》等均有记载，性温，味辛、微苦，祛风湿，助筋骨，治风湿疼痛，跌打损伤。
湖北中医学院邴飞虹等人从蜈蚣三七中得到提取物，制成的地乌风湿安胶囊，用于治疗类风湿性关节炎，广州康和药业有限公司于2004年9月2日获国家5类中药新药的临床批件，现处于III期临床试验阶段。地乌风湿安胶囊为治疗类风湿性关节炎的口服硬胶囊制剂，主要成分为地乌总皂苷，规格为0. 2g/粒，I期临床指导用药为3粒/次，2次/ 日。由此可以看出，地乌提取物制备的口服固体制剂每日用量达到了 1.2g，用药量较大且单曰内用药次数较多。
地乌风湿安胶囊是由地乌提取物制备成的口服胶囊，其中含多种地乌皂苷及三萜皂苷，而地乌皂苷W3的含量最高，疗效确切，因此，我们提取出地乌皂苷W3 (3-0-α -L-吡喃鼠李糖(1 — 2) - β -D-吡喃木糖-齐墩果酸-28-0- α -L-吡喃鼠李糖(1 — 4) - β -D-吡喃葡萄糖(1 — 6)-β-D-吡喃葡萄糖苷)单体，含量大于90%，总杂质小于10%，制备地乌皂苷化的口服缓释片，规格125mg，l次/日。缓释片较一般制剂作用徐缓，避免了一般制剂频繁给药后，因血药浓度起伏过大而出现有效血药浓度的“峰” “谷”现象，提高类风湿性关节炎患者的用药顺应性，毒副作用较一普通制剂小，适合长期使用。发明内容
本发明要解决的技术问题是制备地乌皂苷W3的缓释片，研究地乌皂苷W3与缓释材料较好的处方比例，使其口服在胃肠道内药物缓慢释放，从而提供维持治疗所需的较长时间较恒定的血药浓度，以避免“峰、谷”现象，保证药物使用的有效性和安全性，同时减少了患者服药次数，提高患者的顺应性，使用方便，适用于需要长期服药的风湿或类风湿性疾病的患者。
本发明地乌皂苷化口服缓释片，日服1次即可达到治疗目的，从患者舒适的角度来看，通常优选采用疗效较长的缓释片，因为这样可减少每日服药的次数，从而使患者更易于接受。
本发明提供的地乌皂苷W3 口服缓释片的制造方法采用了先进的缓控释技术，并利用药物本身具有的高亲和力而制成的缓释片，这种制造方法不仅十分简单，容易控制，而且不需要特殊的生产设备，因而投资少，成本低。
本发明提供的地乌皂苷化缓释片的制造方法可生产高剂量型地乌皂苷化缓释片，该缓释片包括素片和包衣层，整个制备过程操作简单；素片由地乌皂苷W3、缓释基质、致孔剂、填充剂、粘合剂和润滑剂按1 0.1-10 0. 1-1 0. 1-10 0-0. 1 0-0. 1的比例组成；包衣层由成膜材料、抗粘剂、增塑剂组成，按1-20 1-20 1-10的比例，溶于50-95% 乙醇中，包衣进风温度为40-60°C，喷液速度为12-15ml/min，素片增重为1_10%。
致孔剂为乳糖、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇和微晶纤维素中的任意一种或两种；填充剂为山梨醇、甘露醇、淀粉、糊精和糖粉中的任意一种或两种；粘合剂为聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素中的任一种；润滑剂为硬脂酸镁和滑石粉中的任一种；成膜材料为羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的任一种； 抗粘剂为滑石粉和碳酸钙中的任一种；增塑剂为聚乙二醇400、聚乙二醇600和甘油中的任一种。
本发明制剂体外溶出测定试验
测定本发明(样品取自实施例1制备的制剂)的释放度，其释放度测定法(附录 XD第一法)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录)(C第三法)，以水IOOml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经40分钟时，取溶液anl，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取地乌皂苷W3对照品适量，加水溶解并稀释制成每Iml中约含1. Omg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，取上述两种溶液各20 μ 1，分别注入液相色谱仪， 记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每片的溶出百分量。
照高效液相色谱法测定。
仪器=AgilentllOO型高效液相色谱仪
色谱柱KromasilC18 250X4. 6mm
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水 (61 39)为流动相；检测波长为205nm;理论板数按地乌皂苷W3峰计算，应不低于2000。
得到如下结果
15-45%的地乌皂苷W3I小时后释放
45-80%的地乌皂苷W32小时后释放
80%以上的地乌皂苷％4小时后释放
地乌皂苷W3缓释片药物动力学特性比较研究试验
为证明本发明的制剂优于现有技术中地乌皂苷W3缓释制剂的优点和价值，测定了市售雷公藤多苷片和地乌皂苷W3缓释片的主要药物动力学参数，进行生物利用度和生物等效性评价(样品取自实施例2制备的制剂)。健康受试者6人，随机分为两组，分两次口服参比制剂雷公藤多苷片，每次6片QOmg/片，共120mg)和地乌皂苷W3缓释片1片(125mg)， 取血测定浓度，结果如下
分两次口服给药雷公藤多苷片6片QOmg/片，共120mg)，血清达峰时间Tmax为 3. 11 士0. 66 小时，峰值血清浓度 Cmax 为 0. 37士0. 07ng/mL, t1/2 为 3. 2士0. 2Ih。
一次口服实施例2地乌皂苷W3缓释片1片(125mg)，血清达峰时间Tmax为 10. 77士 1. 42 小时，峰值血清浓度 Cmax 为 0. 19士0. llng/mL，t1/2 为 19. 9士 1. 14h。
体内在生物利用度结果说明，本实施例2缓释片体内达峰时间延长，血药浓度最大峰值降低，半衰期延长，具有良好的缓释作用。
实施例权利要求
1.一种地乌皂苷W3 口服缓释片，其特征在于含有按重量比1 0.1-10的地乌皂苷W3 和缓释基质，该缓释基质为选自遇水或水溶液有高溶胀度并具有凝胶性的聚合材料，包括 高粘度和低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素，果胶、海藻酸钠、甲壳素、山嵛酸甘油酯和丙烯酸树脂中的一种或几种。
2.根据权利要求1，其特征在于地乌皂苷W3缓释片中地乌皂苷W3、缓释基质、致孔剂、 填充剂、粘合剂和润滑剂的加入比例为1 0.1-10 0. 1-1 0. 1-10 0-0. 1 0-0. 1 ； 优选为 1 0. 5-5 0. 1-1 0. 5-5 0-0. 1 0-0. 1。
3.根据权利要求2，一种口服的地乌皂苷化缓释片的制造方法，其制备方法如下按照权利要求2所述的比例称取原辅料，将主药与粘合剂溶于50-95%乙醇中，得粘合剂浓度为 3-30%，备用；将处方量的缓释基质、致孔剂、填充剂、混合均勻，加入上述溶液中，搅拌均勻，用18-30目筛网制粒，制成软材，在50士20°C干燥4-5小时；干燥后用18-30目筛网整粒，加入处方量的润滑剂，混勻，压片得素片；用50-95%乙醇将包衣材料配制成1-10%的包衣液，在包衣锅内对素片进行包衣，即得。
4.根据权利要求3，一种口服的地乌皂苷W3缓释片的制造方法，其特征在于所述的包衣进风温度为40°C _60°C，喷液速度为12-15ml/min，素片增重为1-10%。
5.根据权利要求1，一种地乌皂苷W3口服缓释片，其特征在于释放度要求，按照释放度测定法(附录》)第一法)，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录)(C第三法)，以水IOOml为溶剂，转速为每分钟50转，测定用高效液相色谱法，释放度应符合以下要求(1)1小时后释放了 15-45%的地乌皂苷W3 ；0)2小时后释放了 45-80%的地乌皂苷W3 ；(3) 4小时后释放了 80%以上的地乌皂苷W3。
6.根据权利要求1，一种地乌皂苷W3口服缓释片，其特征在于每一剂量单位含125mg地乌皂苷W3 (含量大于90%，总杂质小于10% )。
全文摘要
本发明涉及一种地乌皂苷W3口服缓释片及其制备方法，为高效低毒的类风湿性关节炎治疗药物。本发明地乌皂苷W3缓释片的释放度在1小时、2小时和4小时的释放百分量分别为15％～45％、45％～80％和80％以上；同时本发明具有明显缓释效果，保持血药浓度稳定，避免“峰、谷”现象，且副作用小，服用方便；处方中使用骨架基质材料、缓释剂、润滑剂等组成，具有实用性，便于工业化生产，适合需要长期服药的类风湿性关节炎病患者。
文档编号A61P29/00GK102552201SQ20121006519
公开日2012年7月11日 申请日期2012年3月12日 优先权日2012年3月12日
发明者于江月, 吴振斌, 蔡道菊, 裴红, 陈焱, 黄杰文 申请人:广州康和药业有限公司