一种医用可吸收骨创面止血材料及其制备方法

文档序号:851663阅读:865来源:国知局
专利名称:一种医用可吸收骨创面止血材料及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种可吸收的骨创面止血促愈合材料及其制备方法。
背景技术
医用无菌骨蜡是医疗中骨科、胸外科和神经外科等手术中骨松质止血必不可少的辅料,主要是依靠其特有的硬度、韧度和粘度以机械填塞作用达到止血的目的。目前国内很多医院自产自用,没有统一的配方和标准,多采用蜂蜡和凡士林,蜂蜡、精致麻油和水杨酸,蜂蜡、花生油和阿司匹林等。它们大多数达不到理想的硬度、韧性和粘度,止血效果较差。国内市场主要的产品有美国强生公司生产的医用骨腊,我国沈阳军区总医院研制的医用无菌 骨蜡(专利号00110393. 8)于2003年获得SFDA的批准。但无论是医院自产的骨蜡亦或是美国强生公司和沈阳军区总医院研制的骨蜡,虽然其均可达到止血效果,但其都是不可降解而作为永久异物滞留在人体内,他们在不可降解性上与传统的骨蜡没有本质的不同,由此产生骨不连、细菌感染和排斥反应等并发症。中国专利200610093091. 3公开的一了种水溶性骨蜡及制备方法,其包括聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚而得到的共聚物和乳化剂失水山梨醇脂肪酸酯,该骨蜡的特点是通过提高其溶解度而加速聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物在体内的溶解和排除,但异物反应依然存在,降解速度慢,降解周期长。中国专利200510035251. 4公开了另一种用来替代骨蜡的医用止血材料,其制备方法是由低分子量聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸类共聚物/混合物经过融融缩聚反应组成的基体材料及由聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯丙交酯共聚物或高分子量己内酯乙交酯共聚物组成的辅料,基体与辅料通过熔融共混制备而成。该止血材料以高分子聚合物为原料,虽然可被人体降解和吸收,但在人体内的降解周期较长。德国专利3229540. 5公开了一种可吸收性骨蜡的制备方法,该骨蜡的成分是由羟基羧酸组成的低分子量聚酯,分子量为200-1500道尔顿。按照该专利,要加入单官能团和/或者双官能团的羟基,或者羧基,或者酸酐,或者胺类化合物用做分子量控制剂。其主要存在弹性和延展性差,另外还残留部分未反应的单体,从而对人体组织刺激较大。美国5143730公布了一种可吸收骨蜡的制备方法,该方法是在低分子量的聚乙醇酸或者低分子量的聚乳酸中加入等摩尔量的碳酸钙,高温反应得到聚乙醇酸钙或聚乳酸钙,再加入一定量的羟基磷灰石,该方法制备的骨蜡吸收周期很长而且羟基磷灰石虽然与人体有良好的生物相容性,但并不是可降解材料。美国Medafor公司研制的可吸收生物止血材料Arista AH也进行过替代骨腊的临床研究,由于该产品来源于植物多糖,体内快速降解,无免疫反应和异物反应等,临床上作为止血剂使用安全性高,止血效果好受到推崇,但由于该产品剂型是粉末状,用来进行垂直面或穹窿面的骨松脂创面止血并不容易,相当多的粉末会因为重力的作用脱落。

发明内容
本发明的第一个目的是要解决的是现有技术中骨蜡在人体或动物体内不能降解而影响骨组织愈合的问题,提供一种在人体或动物体内完全降解,并能促进骨组织愈合的,可替代骨蜡,不改变医生使用习惯的骨创面止血和促进骨组织愈合的材料。本发明的另一个目的在于提供一种医用可吸收性骨创面止血促愈合材料的制备方法。为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下一种医用可吸收骨创面止血材料,由基质材料和辅料构成,按重量百分含量计,基质材料占40 95%、辅料占5 60% ;所述基质材料为低聚糖、多聚糖或低聚糖与多聚糖的混合物;所述辅料包括⑴多羟基醇中的一种或多种,以及 (2)植物油中的一种或多种,以及(3)乳化剂中的一种或多种。本发明中,基质材料优选为低聚糖低聚糖与多聚糖的混合物或多聚糖;辅料优选包括(I)多羟基醇中的一种,以及(2)植物油中的一种,以及(3)乳化剂中的一种。所述低聚糖与多聚糖的混合物中,按重量百分含量计,低聚糖占10 90%,多聚糖占10 90%。所述低聚糖包括麦芽糖、异麦芽糖、偶联糖、大豆糖、半乳糖、果糖、蔗糖、木糖、经过氢化还原制成的麦芽糖醇、经过氢化还原制成的大豆糖醇、经过氢化还原制成的半乳糖醇、经过氢化还原制成的果糖醇、经过氢化还原制成的蔗糖醇和经过氢化还原制成的木糖醇;所述低聚糖优选包括麦芽糖、偶联糖、大豆糖、半乳糖、果糖、蔗糖和木糖;所述低聚糖分子量为160 20,000,常温下低聚糖粘性功为50 700g. mm。所述多聚糖包括羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、羧丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素、药用淀粉、糊精和糊精衍生物;所述糊精衍生物包括alpha-环糊精、Beta-环糊精、羟丙基Beta-环糊精、羧甲基Beta-环糊精、磺丁基-β环环糊精、Ga_a-环糊精;所述多聚糖优选包括羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、羧丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、预胶化淀粉、药用淀粉和糊精;所述多聚糖分子量为10,000-1,000,000,吸水倍率大于5,常温下多聚糖的粘性功为10-300g. _。所述辅料中,按重量百分含量计,多羟基醇占30 70%,植物油占20 60%,乳化剂占I 10% ;所述多羟基醇包括医用甘油和丙二醇;所述植物油包括橄榄油、大豆油、氢化大豆油、氢化蓖麻油和精制玉米油;所述乳化剂包括大豆磷脂、吐温、聚山梨酯和蔗糖硬脂酸酯。所述可吸收骨创面止血材料的粘结强度彡O. 08mPa,浸水粘结强度彡O. 03mPa,吸水量彡O. 5ml/g。优选所述可吸收骨创面止血材料的粘结强度> O. 16mPa,浸水粘结强度彡 O. 06mPa,吸水量彡 2. 0ml/g。
最优选的,所述可吸收骨创面止血材料的粘结强度> O. 19mPa,浸水粘结强度^ O. 16mPa,吸水量> 4. 0ml/g。本发明中,辅料由多羟基醇、植物油、乳化剂组成,其中多羟基醇易溶于水,植物油难溶于水的,使得止血材料既有一定的耐水性,最终又要溶解,可根据多羟基醇与植物油的配比来调节止血材料的耐水时间。由于多羟基醇与植物油在共混后的稳定性较差,在多羟基醇与植物油中加入一定量的乳化剂,共混后,乳化剂与多羟基醇和植物油之间发生了化学键合,极大地提高了止血材料的稳定性。一种医用可吸收骨创面止血材料的制备方法为将处方量的基质材料和辅料通过化学共混和胶乳共混,冷却后形成固体块状物,包装后灭菌,即得;所述基质材料与辅料的共混温度是40-80°C。所述制备方法中,化学共混和胶乳共混包括以下步骤(I)基质材料的预处理多聚糖经过溶剂洗涤干燥的方式除去杂质和微生物,低 聚糖经过溶解过滤的方式除去杂质和微生物;(2)取处方量的辅料放入反应釜中,密封抽真空后,加热升温至30_50°C保温并搅拌O. 5-2小时;(3)再取处方量的基质材料放入反应釜中,密封抽真空,升温至40-80°C后,保温并搅拌2-6小时;(4)将反应釜内混合物浇注于模具中成型,并立即放入0-4°C的温度中冷却O. 5-2小时,即得固体块状成品;(5)将成品包装后辐照或环氧乙烷灭菌。上述制备方法中,所述抽真空的真空度为10_30KPa。抽真空的目的是除去物料混合过程中产生的气泡,使物料均质更充分,有利于提高止血材料的各方面性能。本发明提供的医用可吸收骨创面止血材料,可用于人或动物骨组织创面的止血,以及促进人或动物骨组织创面的愈合。本发明的可吸收性骨创面止血材料的止血作用机理是依靠其特有粘结强度以机械填塞作用达到止血的目的,同时具有从血液中吸取水分的特性。当该止血材料与血液接触后,可浓缩血液,聚集血液中的血小板、红细胞、凝血蛋白(如凝血酶、纤维蛋白原等),从而加速了自然凝血过程,止血速度快、效果好。该止血材料所采用的基质材料和辅料在人体或动物体内易降解,降解后可被吸收代谢,在人体内或动物体内无残留,无毒副作用,止血材料被吸收的过程通常需要数周内完成,被吸收的时间取决于使用的量以及使用的部位。与现有技术相比,本发明提供的医用可吸收性骨创面止血材料的有益效果为本发明提供的医用可吸收性骨创面止血材料为固体块状物,使用方便,具有理想的硬度、韧性及粘度,止血效果好,同时可浓缩血液,聚集血液中的血小板、红细胞、凝血蛋白,加速了自然凝血过程,止血速度快;在人体内可降解,且降解产物对人体无毒副作用,避免了在骨创面使用止血药引起的骨不连、细菌感染和排斥反应等并发症,对人体组织无刺激,安全性高。另外,基质材料和辅料均为国内、外医疗界广泛使用的药用辅料,安全性高、生物相容性好,生产成本适中,制备方法简单,因此具有可靠的安全性和临床推广价值。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明,但并不因此而限定本发明的内容。实施例I将羧甲基纤维素用酒精洗涤后干燥成粉末,将麦芽糖加入蒸馏水溶解并过滤后浓缩成固化物> 75%的麦芽糖浆。取23g的医用甘油、3g的吐温80以及IOg的橄榄油放入反应釜中,密封抽真空,真空度为lOKPa,升温至50°C后,保温并搅拌30分钟;然后将含38g的羧甲基纤维素和以麦芽糖计为26g的麦芽糖浆放入反应釜中,密封抽真空,升温至80°C并保持真空度,真空度为lOKPa,连续低速搅拌2小时。取出反应釜内的膏体浇注在聚四氟乙烯模具中并迅速放置于、4°C冷藏箱内120分钟。制备出可任意塑形并有一定机械强度的固体块状物(A样品)。最后将所得产物分别密封包装,射线灭菌。实施例2将羟丙基淀粉用酒精洗涤后干燥成粉末,将蔗糖加入蒸馏水溶解并过滤去除杂质,干燥成粉末。将12g的甘油、O. 5g聚山梨酯以及7. 5g精制玉米油放入反应釜中,密封抽真空,真空度为20KPa,升温至30°C,保温并搅拌120分钟;然后将63g羟丙基淀粉和含17g蔗糖放入反应釜中,密封抽真空,升温至40°C并保持真空度,真空度为20KPa,连续低速搅拌6小时。取出反应釜内的膏体浇注在聚四氟乙烯模具中,并迅速放置于2°C冷藏箱内90分钟。制备出可任意塑形并有一定机械强度的固体块状物(B样品)。最后将所得产物分别密封包装,环氧乙烷灭菌。实施例3将羧甲基淀粉用酒精洗涤后干燥成粉末。将31g甘油、2g吐温80以及9g大豆油放入反应釜中,密封抽真空,真空度为30KPa,升温至30°C,保温并搅拌60分钟;然后将58g的羧甲基淀粉放入反应釜中,密封抽真空,升温至50°C并保持真空度,真空度为30KPa,连续低速搅拌4. 5小时。取出反应釜内的膏体浇注在聚四氟乙烯模具中,并迅速放置于(TC冷藏箱内30分钟。制备出可任意塑形并有一定机械强度的固体块状物(C样品)。最后将所得产物分别密封包装,环氧乙烷灭菌。实施例4将果糖加入蒸馏水溶解并过滤去除杂质,干燥成粉末。将15g的甘油和Ig的聚山梨酯以及7g的氢化蓖麻油放入反应釜中,密封抽真空,真空度为30KPa,升温至50°C,保温并搅拌30分钟;然后将77g的果糖放入反应釜中,密封抽真空,降温至40°C并保持真空度,真空度为30KPa,连续低速搅拌I. 5小时。取出反应釜内的膏体浇注在聚四氟乙烯模具中,并迅速放置于4°C冷藏箱内120分钟。制备出可任意塑形并有一定机械强度的固体块状物(D样品)。最后将所得产物分别密封包装,射线灭菌。实施例5将预胶化淀粉用酒精洗涤后干燥成粉末,将麦芽糖加入蒸馏水溶解并过滤后浓缩成固化物彡75%的麦芽糖浆。将16g的甘油、Ig的吐温80以及IOg的精制玉米油放入反应釜中密封抽真空,真空度为lOKPa,升温至30°C,保温并搅拌30分钟;然后将63g的预胶化淀粉和以麦芽糖计含IOg的麦芽糖浆放入反应釜中,密封抽真空,升温至50°C并保持真空度,真空度为lOKPa,连续低速搅拌3. 5小时。取出反应釜内的膏体浇注在聚四氟乙烯模具中,并迅速放置于4°C冷藏箱内120分钟。制备出可任意塑形并有一定机械强度的固体块状物(E样品)。最后将所得产物分别密封包装,环氧乙烷灭菌。实施例6将糊精用酒精洗涤后干燥成粉末,将蔗糖加入蒸馏水溶解并过滤去除杂质,干燥成粉末。将13g的甘油和Ig的聚山梨酯以及IOg的精制玉米油放入反应釜中密封抽真空,真空度为30KPa,升温至30°C,保温并搅拌90分钟;然后将60g的糊精和16g的蔗糖放入反应釜中密封抽真空升温至50°C并保持真空度,真空度为30KPa,连续低速搅拌4小时。取出反应釜内的膏体浇注在聚四氟乙烯模具中并迅速放置于4°C冷藏箱内60分钟。制备出可任意塑形并有一定机械强度的固体块状物(F样品)。最后将所得产物分别密封包装,射线灭菌。实施例7
将药用淀粉用酒精洗涤后干燥成粉末。将20g的甘油、IOg丙二醇、O. 3g的聚山梨酯、O. 3g蔗糖硬脂酸酯以及29. 4g的精制玉米油放入反应釜中密封抽真空,真空度为30KPa,升温至30°C,保温并搅拌90分钟;然后将40g的药用淀粉放入反应釜中密封抽真空升温至50°C并保持真空度,真空度为30KPa,连续低速搅拌4小时。取出反应釜内的膏体浇注在聚四氟乙烯模具中并迅速放置于4°C冷藏箱内60分钟。制备出可任意塑形并有一定机械强度的固体块状物(G样品)。最后将所得产物分别密封包装,射线灭菌。实施例8将羟丙基淀粉用酒精洗涤后干燥成粉末,将蔗糖加入蒸馏水溶解并过滤去除杂质,干燥成粉末。将2Ig的甘油、3g的聚山梨酯以及3g的精制玉米油和3g的橄榄油放入反应釜中密封抽真空,真空度为30KPa,升温至30°C,保温并搅拌90分钟;然后将52g羟丙基淀粉和含18g蔗糖放入反应釜中,密封抽真空升温至50°C并保持真空度,真空度为30KPa,连续低速搅拌4小时。取出反应釜内的膏体浇注在聚四氟乙烯模具中并迅速放置于4°C冷藏箱内60分钟。制备出可任意塑形并有一定机械强度的固体块状物(H样品)。最后将所得产物分别密封包装,射线灭菌。实施例9将羧甲基纤维素用酒精洗涤后干燥成粉末,将麦芽糖加入蒸馏水溶解并过滤后浓缩成固化物> 75%的麦芽糖浆。取I. 5g的医用甘油、O. 5g的吐温80以及3g的橄榄油放入反应釜中,密封抽真空,真空度为20KPa,升温至40°C后,保温并搅拌60分钟;然后将含45g的羧甲基纤维素和以麦芽糖计为50g的麦芽糖浆放入反应釜中,密封抽真空,升温至60°C并保持真空度,真空度为20KPa,连续低速搅拌5小时。取出反应釜内的膏体浇注在聚四氟乙烯模具中并迅速放置于4°C冷藏箱内120分钟。制备出可任意塑形并有一定机械强度的固体块状物(I样品)。最后将所得产物分别密封包装,射线灭菌。上述实施例中,所采用的低聚糖分子量为160 20,000,常温下低聚糖粘性功为50 700g. mm ;所采用的多聚糖分子量为10,000-1, 000, 000,吸水倍率大于5,常温下多聚糖的粘性功为10-300g.mm。实验例I
表I实施例中样品物理参数比较
权利要求
1.一种医用可吸收骨创面止血材料,其特征在于,所述可吸收骨创面止血材料由基质材料和辅料构成,按重量百分含量计,基质材料占40 95%、辅料占5 60% ; 所述基质材料为低聚糖、多聚糖或低聚糖与多聚糖的混合物; 所述辅料包括(I)多羟基醇中的一种或多种,以及(2)植物油中的一种或多种,以及 (3)乳化剂中的一种或多种。
2.根据权利要求I所述的医用可吸收骨创面止血材料,其特征在于,所述低聚糖与多聚糖的混合物中,按重量百分含量计,低聚糖占10 90%,多聚糖占10 90%。
3.根据权利要求I或2所述的医用可吸收骨创面止血材料,其特征在于,所述低聚糖包括麦芽糖、异麦芽糖、偶联糖、大豆糖、半乳糖、果糖、蔗糖、木糖、经过氢化还原制成的麦芽糖醇、经过氢化还原制成的大豆糖醇、经过氢化还原制成的半乳糖醇、经过氢化还原制成的果糖醇、经过氢化还原制成的蔗糖醇和经过氢化还原制成的木糖醇;所述低聚糖分子量为160 20,000,常温下低聚糖粘性功为50 700g. mm。
4.根据权利要求I或2所述的医用可吸收骨创面止血材料,其特征在于,所述多聚糖包括羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、羧丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素、药用淀粉、糊精和糊精衍生物;所述糊精衍生物包括alpha_环糊精、Beta-环糊精、羟丙基Beta-环糊精、羧甲基Beta-环糊精、磺丁基-P环环糊精、Gamma-环糊精;所述多聚糖分子量为10,000-1,000,000,吸水倍率大于5,常温下多聚糖的粘性功为10-300g.mmD
5.根据权利要求I所述的医用可吸收骨创面止血材料,其特征在于,所述辅料中,按重量百分含量计,多羟基醇占30 70%,植物油占20 60%,乳化剂占I 10% ; 所述多羟基醇包括医用甘油和丙二醇; 所述植物油包括橄榄油、大豆油、氢化大豆油、氢化蓖麻油和精制玉米油; 所述乳化剂包括大豆磷脂、吐温、聚山梨酯和蔗糖硬脂酸酯。
6.根据权利要求I所述的医用可吸收骨创面止血材料,其特征在于,所述可吸收骨创面止血材料的粘结强度彡0. 08mPa,浸水粘结强度彡0. 03mPa,吸水量彡0. 5ml/g。
7.—种权利要求1-6所述的医用可吸收骨创面止血材料的制备方法,其特征在于,所述制备方法为将处方量的基质材料和辅料通过化学共混和胶乳共混,冷却后形成固体块状物,包装后灭菌,即得;所述基质材料与辅料的共混温度是40-80°C。
8.根据权利要求7所述的医用可吸收骨创面止血材料的制备方法,其特征在于,所述化学共混和胶乳共混包括以下步骤 (1)基质材料的预处理多聚糖经过溶剂洗涤干燥的方式除去杂质和微生物,低聚糖经过溶解过滤的方式除去杂质和微生物; (2)取处方量的辅料放入反应釜中,密封抽真空后,加热升温至30-50°C保温并搅拌·0.5-2小时; (3)再取处方量的基质材料放入反应釜中,密封抽真空,升温至40-80°C后,保温并搅拌2-6小时; (4)将反应釜内混合物浇注于模具中成型,并立即放入0-4°C的温度中冷却0.5-2小时,即得固体块状成品;(5)将成品包装后辐照或环氧乙烷灭菌。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述抽真空的真空度为10-30KPa。
10.一种权利要求1-6所述的可吸收骨创面止血材料的用途,用于人或动物骨组织创面的止血,以及促进人或动物骨组织创面的愈合。
全文摘要
本发明涉及一种医用可吸收的骨创面止血促愈合材料及其制备方法。所述可吸收骨创面止血材料由基质材料和辅料构成,按重量百分含量计,基质材料占40~95%、辅料占5~60%;所述基质材料为低聚糖、多聚糖或低聚糖与多聚糖的混合物;所述辅料包括(1)多羟基醇中的一种或多种,以及(2)植物油中的一种或多种,以及(3)乳化剂中的一种或多种。所述可吸收的骨创面止血促愈合材料的制备方法为将处方量的基质材料和辅料通过化学共混和胶乳共混,冷却后形成固体块状物,包装后灭菌,即得。
文档编号A61L15/40GK102727930SQ20121006734
公开日2012年10月17日 申请日期2012年3月14日 优先权日2011年4月1日
发明者宋祥锐, 杨鹏, 沈楠, 邢飞 申请人:广州奥托沙医药科技有限公司
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