可吸收的植入体和它们用于止血和治疗骨缺损的方法

专利名称：可吸收的植入体和它们用于止血和治疗骨缺损的方法
相关申请的交叉引用本申请要求2003年9月23日提交的美国临时申请60/504,978的优先权。
关于联合发起的研究或开发的声明(不适用)对在压缩磁盘上提交的序列清单、表格或计算机程序清单附录的参考(参见37CFR 1.52(e)(5))(不适用)发明背景发明领域本发明涉及通过使用具有不同粘度、粘合强度和一致性的材料，最具体是油灰样材料和乳膏、糊、软膏、洗液和凝胶来管理、处理、治疗和有益控制骨症状例如出血和缺陷。最具体而言，多种可以包含吸收加速剂、骨生长诱导材料、分别用于减少感染或肿瘤生长的风险的抗感染或抗肿瘤剂、止痛剂、抗炎剂、血块诱导试剂如血管收缩剂和止血材料的新的、外科可植入的、可吸收的配方可以用作骨止血装置和/或用作骨愈合或治疗助剂。所述组合物还可以包含不透射线的材料和着色剂。
相关技术描述网状骨质和皮质骨质相对包含血管组织，它们在其脉管系统受破坏时出血。因此当骨被外科切开或外伤性骨折时，例如在开放性或复合性骨折中，存在至少两个必须在医学上解决的主要问题。其中第一个问题是骨质出血的发生。当骨质出血发生时，必须使其停止或有效控制(止血)以防止不利的外科手术后果。第二个问题是促进外伤骨愈合(骨生长)的骨生长问题。常规外科切开骨的过程包括涉及胸骨分离的心内直视手术、包括臀部移植的整形和脊柱外科手术、涉及脊柱或脑切开的神经外科、截肢、外伤治疗和许多其它过程。
目前，骨止血通过一种或多种以下方法实现(i)用可商购得到的非吸收性“骨蜡”人工浸渍出血表面，(ii)使用多种止血剂，例如氧化的纤维素或微晶胶原，和(iii)电烙术。这些技术都没有促进骨生长至任何明显的程度。除了对有效、快速的可吸收骨止血材料的需要未满足之外，外科上还需要填充骨缺损空隙并促进这些空腔愈合的材料。目前外科医生可获得用于此目的的许多糊状材料，最常见基于悬浮在适宜的生物相容的赋形剂中的粗粉化、去矿化同种异体骨。这些组合物设计用于诱导骨生成和缺陷的愈合，但由于它们的稠度、非粘合性和它们的组合物的其它物理性质，它们并没有可靠地粘附在受损伤的骨上，且不是有效的止血剂。
存在两种分别与骨止血和骨愈合有关的现有技术的主体。如以下讨论，直至目前，大体上只有基于增塑的不可吸收的蜡的产品可被外科医生获得用于骨止血。使用例如氧化的纤维素的代用装置和组织破坏性应用电烙术(以下讨论)的缺点是非令人满意的替代物。
现有技术中的第一主体特异性地针对骨蜡，它被手工压入出血骨表面的孔中，用作有效的机械填塞物，并防止血液逸出。目前可获得的骨蜡由不可吸收的组分，例如蜂蜡、石蜡、矿脂、脂肪性酯增塑剂等的混合物组成。这些产物必须在使用前加热，并变得柔软、可由外科医师搓捏和分散至断骨表面的上面或里面。由于可获得的骨蜡不是可吸收的并不确定地停留在它们被外科医师放置处，它们用作抑制骨生长的永久性物理障碍物，由此防止或减缓骨愈合。此外，这种部位充当感染的永久性术后病灶。如果这种感染不发生的话，它通常是慢性的，并难以用常规抗感染治疗和再次手术治疗，外科切除这些受感染部位通常变得必需。由于这些原因，可商购得到的骨蜡没有被广泛用于整形外科。
用于本申请的其它产物品或技术包括氧化的纤维素产品，其被指示用于软组织止血，例如Surgicel，它是可吸收的，并预期不诱导以上关于骨蜡所述的并发症。但是，由于它们的不合适的物理形式(针织物)，它们不是骨的有效止血产品，并且由于缺乏在骨孔内粘着，它们很难有效地用于断骨。
使用电烙术化学烧灼封闭的渗出血管是耗时的，并产生广泛的组织损害，可能延迟骨生长，并允许软组织内部生长，从而干扰正常骨单元，通常给整形外科医生、特别是脊柱外科医生带来困难问题。
多种形式的胶原，单独或与纤维蛋白组合以及悬浮在多种递送赋形剂中，已被提议作为骨止血试剂，但诸如储存不稳定、粘结性和生物相容性的问题已阻止了实际实施。
使合成的可吸收的聚合物适于这种应用未取得成功的原因显然是在将水解不稳定的合成的可吸收的聚合物适宜地配制成具有合理的包装保存期限、有用的操作性能和可接受的生物相容性和吸收速率的实际产品方面存在困难。
现有技术的第二主体主要与骨愈合和骨缺损的治疗有关。骨愈合现有技术汇编主要描述在应用于缺陷、例如切开的空腔时形成生物相容的可吸收的赋形剂以递送和支持加工的微粒性同种异体骨。这些液体或糊状赋形剂由多种多烃基化合物、多元醇的酯衍生物、水凝胶等组成，有时包含用于增加赋形剂粘度(以延迟赋形剂消散，借此扩大移植物的粘结度)或诱导新骨生长的因子的添加剂。还描述了抗感染、抗肿瘤和其它添加剂用于这些产品。这些组合物在现有技术中绝没有被指示、充当或描述作为骨止血试剂，并要求专利保护。
A.骨止血提供可吸收的骨止血试剂的尝试未完全成功。一种可吸收的包含纤维蛋白和胶原(英国专利1,584,080)的骨密封剂要求在操作室内混合。一种据报道的在聚乙二醇中的微纤维胶原的止血分散体在乙二醇消散时粘结性损失太快。设计用于软组织止血的微晶胶原冻干的海绵(U.S.6,454,787)同样也不适于骨出血控制。使用聚交酯(U.S.4,186,448)、丙交酯/乙交酯低聚物(U.S.5,143,730、6,420,454)、可塑的聚合物混合物(U.S.5,641,502)、可吸收的水凝胶形成合成物(U.S.6,413,539)的止血试剂不容易适于骨止血。聚二氧环己酮(U.S.4,443,430)合成的可吸收的聚合材料由于它们在生物相容的、质子递送赋形剂中相对不稳定性而难以使用。另一种可吸收的聚酯，例如己内酯聚合物(U.S.6,485,749)已被描述为骨蜡的代替物。
研制出一种优选结合脂肪酸盐例如硬脂酸钙，一种可吸收增强剂例如右旋糖酐以及赋形剂，例如蓖麻油的在室温下具有油灰样稠度的系统(U.S.4,568,536)，作为一种用于递送抗生素，例如磺基水杨酸甲氯环素和其它药学活性试剂的可吸收的生物相容的基质，用于治疗牙周疾病。但是，这种技术，连同在U.S.4,439,420和U.S.4,650,665中所述的类似的可吸收的组合物是有缺陷的，因为它们设计用于在长时间吸收期间进行药物递送，但对于快速骨愈合而言不是最佳的，并且因为它们包含目前认为是毒理上不可接受的植入材料的右旋糖酐、多糖。
B.骨缺损愈合设计用于骨缺损愈合(但不是止血)的材料基于磨碎的皮层和/或网状骨质同种异体、去矿化、成骨骨粉，其粒径通常为1-12mm，处在选自多元醇，例如甘油和多元醇衍生物，例如甘油一乙酸酯(U.S.5,073,373、U.S.5,484,601)的生物相容的载体中。许多添加被引证用于此组合物，例如抗感染和抗肿瘤试剂、表面活性剂、维生素、内分泌组织等。这种技术的变体(U.S.5,284,655)要求在与溶胀试剂接触之后使去矿化骨组分的体积增加至少10％。用于溶胀的去矿化骨颗粒的生物相容性助悬剂选自多元醇和它们酯、蔗糖、多糖、海藻酸、直链淀粉、琼脂等。5,073,373专利(U.S.5,290,558)的另一方面提供一种易流动的粉末，并要求专利保护大量天然和合成的多羟基物质和它们的酯衍生物作为含多种添加剂如BMP、IGF-1、抗感染试剂、羟基磷灰石、表面活性剂、生物可蚀性聚合物和多种增稠剂如PVA、PVP、CMC、明胶、右旋糖酐、胶原、聚丙烯酸盐等的去矿化骨粉的赋形剂。为了改善骨缺损填充剂的操作性质，(U.S.5,314,476)，特别是在悬浮的赋形剂消散后植入体粘附，将中等长度与中等厚度比率较高(10∶1)的去矿化骨颗粒悬浮在′558专利中引述的赋形剂中。在一个完全不同的方法(U.S.6,030,635)中，要求基于聚合电解质如透明质酸钠、壳聚糖和N，O-羧甲基壳聚糖的水溶液的去矿化骨载体粉末。这些粘性、高分子量水凝胶可以包含抗感染和其它添加剂。美国专利6,030,635(U.S.6,437,018)的变体包括加入磷酸钠缓冲剂以形成用于较小粒径的矿化或去矿化骨的更粘的水凝胶载体。
最近授权的专利(U.S.6,565,884)描述了一种基于悬浮在卵磷脂或含有不饱和甘油三酸酯，例如玉米油的卵磷脂中的组合物。据说所述产物用于诱导骨生长。但是，这种表面活性组合物可能在植入后容易被洗掉。在另一种提供有用材料以刺激新骨形成(U.S.6,576,249)的尝试中，描述了一种将去矿化骨基质溶于加入形成水溶性凝胶状悬浮液的矿化或去矿化骨基质颗粒的水中以形成粘性溶液的方法。
正如最近指出，在寻找用作控释多种主要用于治疗牙周疾病的药物的基质的过程中，工作者开发了可吸收的、生物相容的、油灰样组合物，所述组合物粘附在骨(齿)上，在室温下是顺从的并容易应用(U.S.4,568,536)。虽然这种组合物的主要目的是用于延时药物递送，但所述系统主要基于先前公开的具体研制作为骨止血试剂的油灰样组合物(U.S.4,439,420)。
U.S.4,439,420中所述的组合物基本上基于三种类型的物质，脂肪酸盐优选硬脂酸钙、流体基质优选蓖麻油和吸收加速剂优选右旋糖酐的组合。这种优选的组合物在被测试作为肌内植入体的可吸收性时，被描述为大约需要4周吸收。没有提供关于作为止血装置的效力的信息或数据，且显然没有进行实验来测定所述物质在实际用作骨止血装置时的吸收速率。从封闭的骨小梁间隙的吸收预期明显比用作模型的解剖学上更“开放的”肌内部位的吸收慢。
4,439,420专利公开三种优选成分的替代物。硬脂酸钙的替代物为含有10-22个碳原子的饱和和不饱和脂肪酸的镁、锌、铝、锂和钡盐(总称为脂肪酸盐)。蓖麻油的替代物为环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、甘油三酸酯、脂肪酸酯、芝麻油、杏仁油、棉籽油、玉米油、橄榄油、鱼肝油、红花油和大豆油(总体上与脂肪酸盐混合时形成缓慢吸收的油灰样物的分子)。右旋糖酐的替代物是Carbowax、Pluronics、甘油和丙二醇，它们通过手术后吸收液体和/或消散用作吸收加速剂，借此物理性地破坏残余在组织中的植入体。
4,439,420油灰样组合物不适于骨止血的主要原因是所述材料尽管是可生物降解的，但吸收太慢，因此通过充当如同不可吸收的、基于石蜡的骨蜡的物理屏障而抑制新骨生长渗入和愈合。此外，所述专利中描述的优选的组合物包含一种组分，即右旋糖酐，它不是毒理学上可接受的。最后，4,439,420组合物“完全不含纤维性材料”，它可能对最佳骨生成，一种骨止血装置理想特征明显不利。4,439,420专利中没有公开加入试剂，例如去矿化骨、骨生长因子和纤维胶原以增强骨生成和愈合以及加入抗感染剂以抑制感染。
发明简述本发明的配方是具有不同粘度和粘合强度的组合物，包括油灰样和非油灰样配方稠度。
本文所用的术语“油灰”如同其在现有技术中使用，且一般对本领域技术人员来说是已知的。取决于适应症和最终应用的不同粘度的膏团(例如糕饼膏团)、制模用粘土和釉工油灰是适宜产物的稠度的实例。可用于本发明的不同粘度的油灰包括能够粘在骨上的那些。一般地，由微粉化物质与液体分散赋形剂紧密混合制备并具有能够在任何方向上发生变形的柔软、可模压，优选非弹性的粘结性混合物对本发明的油灰样组合物而言是适宜的稠度。
然而，如后述，具有比上述油灰更低粘合强度的组合物在本发明的范围之内，并可以用于更具粘性、粘结强度更大的油灰较不适宜的特定的应用。为此发明目的，本发明的油灰和不认为是油灰(即非油灰)但仍在本发明的范围之内的物质之间的主要区别是非油灰比油灰配方具有更低的粘合强度。
本发明的各种非油灰的特征是具有乳膏、糊、软膏、洗液、泡沫、凝胶、泡沫蛋白、泡沫乳膏等的粘结强度。优选地，非油灰样仅具有本发明油灰的一部分粘结强度，在小压力下趋于容易破裂或容易撕裂开，从而一般而言对油灰具有相同的效果。以下的说明书主要给出本发明油灰的内容，但是应所述理解如果需要较小粘结强度的物质，本领域技术人员将简单地适当改变组分的比例或加入其它物质以实现相同的目的。
本发明涉及使用与微粉化填充剂紧密混合的分散赋形剂形成医用可吸收的油灰样和非油灰样组合物，所述分散赋形剂先前未被报道用于制备这样的材料，所述的微粉化填充剂中的某些先前已使用但不和本发明的分散赋形剂一起使用，且其中的某些因此不被用于制备这些油灰样和非油灰样组合物。
一种无菌、可吸收的骨止血试剂，即实际上提供立即外科止血并还将于较短的时间之后在体内吸收且不损及止血效力的材料，相对于目前可获得材料将具有明显的医疗优点。它最低限度地抑制骨生成和随后的骨愈合。而且，骨愈合助剂，例如生长因子，特别是例如源于血小板的生长因子(PDGF)和/或骨形态形成蛋白(BMP)等，可以加到所述配方以刺激骨愈合过程。而且，加入试剂，例如胶原、去矿化骨基质(DBM)和/或羟基磷灰石将可以使止血材料有利地进行骨传导和骨诱导。加入适宜的抗感染剂，例如由妥布霉素和庆大霉素为代表的抗生素，或者抑菌和杀菌材料，例如碘、银盐、胶态银等用于减少感染的可能，特别是在受污染的开放伤口，例如复合性骨折中。加入着色剂将有助于处理过程中的可见度。加入不透射线的物质允许用放射成像法观察术后的后遗症。在将油灰用于，例如由肿瘤切除术造成骨空腔时加入化学治疗试剂或放射性核素是有用的。用于减轻疼痛的止痛剂化合物和用于减少出血的血管收缩剂和血块诱导剂是有用的添加剂。
以下描述关于本发明产物的制备的新的和创造性构思包括至少两种组分，组分1为填充剂，而组分2为分散剂，它们在与填充剂以适宜的比例紧密混合时得到用于本发明产品的基质。选择适宜的组分2将产生一种被身体在可接受的时间内吸收的组合物。在这种情况下，组分2将充当其自身的吸收加速剂，而所述配方不需要单独的吸收加速剂。但是，如果需要的话，还可以提供含有用于加速身体吸收油灰的任选成分的本发明的组合物。
本发明提供可植入的、适宜吸收的、生物相容的、油灰样组合物，它用作控制由于外科手术或外伤导致的骨质出血的机械性止血填塞(tamponades)，并用于提供促进骨愈合改善的骨诱导基质。
因此，本发明一方面提供可灭菌的油灰样的物质的组合物和它们的使用方法，包括以下步骤将油灰样组合物物理挤压至骨的出血区域，从而机械性止血，然后所述组合物被吸收并从身体无害地消除。
在另一方面，具体用于但不必限于外伤性开放伤口，将抗感染剂加到所述油灰样组合物，然后在术后从所述组合物释放以抑制术后感染的发生。
另一方面，本发明向现有技术已知的不可吸收的或吸收缓慢的骨止血材料中加入一种或多种矿化或去矿化骨颗粒、胶原、羟基磷灰石、骨形态形成蛋白和/或其它骨生长因子，以形成用于初始止血然后刺激新骨形成的双重目的的新油灰样。
另一方面，本发明将抗感染剂加到含有骨生长刺激添加剂的油灰样组合物中，以抑制术后感染的发生。
可以将作为抗菌、抑菌或杀菌材料的抗感染剂加到油灰样物质，或者可以可逆地结合到待包含至油灰内的添加剂、例如明胶或胶原。例如，使用碘作为抗感染剂，可以使用碘与明胶、胶原或PVP的复合物。此外，可以使用含明胶或其它聚合物的胶态银、银盐或盐复合物。而且，抗生素除了能够加到上述的油灰之外，可以作为递送系统的部分、优选作为油灰组分的部分加入。具体而言，与粉状胶原结合的庆大霉素是有用抗生素释放系统的实例。类似地，可以相同的方式将抗肿瘤试剂加以所述油灰样组合物、优选作为游离试剂，以提供有效抗肿瘤发生的材料。还可以加入降低疼痛有的止痛剂、用作化学止血试剂的血块诱导剂和抗炎试剂。而且，可以加入不透射线的组分以允许进行放射显影观察，并加入着色剂以改善手术内实施。
其它的目的、特征和优点在下述的书面说明中是明显的。
发明详述本发明的组合物包括含有至少二种、优选三、四或更多种组分的组合物。它们最优选是身体可吸收的。在许多实施方案中，它们具有油灰样稠度。在一个实施方案中，所述组合物是通过对受影响的区域的应用油灰样组合物而阻止骨出血的机械止血填塞。“机械止血填塞”意指所述组合物通过机械压迫骨的出血区域发挥功能以阻止出血，而不是通过化学止血方法、即使用化学方法全部或部分地阻止出血来发挥功能。在另一个实施方案中，所述组合物除了用于机械止血剂之外，还用于成骨，因为它们包含加入成分、即骨生长诱导材料，以有助于诱导骨生长。在本段落第一句中所述的至少两种组分中，组分1为平均粒径足以在与第二组分、即本发明的分散赋形剂组分2紧密混合时形成油灰样稠度的微粉化填充材料。组分1的例子为羟基磷灰石、羧酸盐，优选脂肪酸盐，例如硬脂酸钙或其同系物，例如月桂酸钙或其它微粉化试剂，例如合成的可吸收的聚合物，例如聚乙交酯、聚交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚二氧环己酮、聚己酸内酯以及可吸收的玻璃，(例如基于五氧化二磷的那些等)。组分2分散赋形剂为液体，当它与组分1紧密混合时能形成油灰样植入体。虽然本发明的双组分组合物提供本文所述的适宜止血材料的基本特征，它们还可以但不要求包含可能需要的任选组分3-12，如下所示。例如，任选组分3为吸收加速剂，而任选组分4为骨生长诱导材料。可以加入其它组分以给本发明的油灰样和非油灰样组合物提供附加的特性，这将在以下更为详细地解释。
以下是不同组分的详述。
组分1组分1包含细粉化的，优选微粉化的，生物相容的，身体可吸收的物质，它在与液体分散赋形剂，组分2混合时形成本发明的组合物。当组分1材料的平均粒径为大约50微米或更小时得到适宜的组合物，但优选的平均粒径范围为大约3至大约25微米，最优选大约6至大约15微米，特别是期望得到油灰样组合物时。如果需要的话，非油灰组合物的粒径范围可以是大于油灰组合物的粒径。
一组适合用于本发明的材料的实例是一种或多种具有羧酸盐阴离子和金属阳离子的盐，其中的某些在现有技术中是已知的，已在美国专利4,439,420和4,568,536中作了描述。
适宜地，盐可以是链上含大约6-22个碳原子的饱和或不饱和羧酸，优选8-20个碳原子的钙、镁、锌、铝、锂或钡盐。优选的提供羧酸盐阴离子的饱和羧酸可以选自脂肪族酸，例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸及其插入同系物，但最优选的酸是高级脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸，最优选硬脂酸。钙和铝棕榈酸盐和硬脂酸盐是优选的盐，最优选硬脂酸钙，因为它具有良好的安全特征和油灰形成特征。但是，硬脂酸铝、棕榈酸铝或月桂酸铝也是合适的。
可以用于提供羧酸盐阳离子的适宜的不饱和脂肪族酸的实例为油酸和亚油酸，因为它们使用了相同的上述阳离子。
已发现细分的材料、例如大约50微米或更小，而不是羧酸盐可能是有效的组分1物质。例如，令人惊奇地发现微粉化羟基磷灰石(磷酸钙)，尤其是在平均粒径小于大约25微米时，形成极好的油灰，特别是与作为液体分散剂(组分2)的乙酸生育酚形成油灰。而且，其中的某些在组分4中作了讨论的其它材料可用作以微粉化形式提供的组分1。这些的实例为去矿化骨基质(DBM)、矿化骨基质(MBM)、不溶的可吸收的胶原、源自胶原的明胶、单糖和多糖。认为任何生物相容的材料在转化成非常小的粒径时将形成医用组合物。在生产本发明组合物时，不经常例如将6-12微米的羟基磷灰石颗粒作为组分1，将含有或不含有适宜组分3如明胶和骨碎屑如粒径为大约0.5至大约1mm或更大的去矿化骨基质或矿化骨基质的合适的组分2作为组分4。其它实施例是细磨的合成的可吸收的均聚物和共聚物，例如聚乙交酯、聚交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚二氧环己酮、聚己酸内酯、二氧环己酮和己内酯和三亚甲基碳酸酯的共聚物、明胶、单糖如葡萄糖和甘露糖以及多糖如羧甲基纤维素和氧化的纤维素，其代表为Surgicele，淀粉，蔗糖，适宜地为糖果糖的形式，海藻酸，透明质酸，壳聚糖和它的乙酰基衍生物等，以及可吸收的玻璃等。此外，某些生物活性材料，例如生物玻璃(在以下有关组分4中更为详细地讨论)，它可能被认为在常规意义上是不可吸收的，可以用于作为组分1的微粉化形式。例如，平均粒径低于大约25微米的可吸收的聚合物在与例如乙酸生育酚或甘油三酸酯油，特别是美国专利4,439,420的蓖麻油混合时将形成有用的、稳定地可吸收的止血油灰。因此，任何可以减小至足够小的粒径的天然或合成的可吸收的聚合物如果与适宜的相容的赋形剂混合时将形成稳定的可吸收的油灰。
还已发现，基于五氧化二磷(而不是二氧化硅)并含有碱金属或碱土金属氧化物的可吸收的玻璃，例如氧化钠、氧化钾、氧化钙和氧化镁作为网络聚合物在水介质中缓慢溶解，并可以用作组分1。此外，这种化合物可以用作吸收加速剂，即作为组分3，在这种情况下它们在作为组分1使用时可能但不需要以微粉化形式使用。美国专利4,612,923提及关于这些玻璃制备的现有技术以及它们作为用于合成的可吸收的外科装置的强度增强和硬度提高的添加剂的应用。当将美国专利4,612,923中所述的325目玻璃进一步粉碎至小于50微米的平均粒径时，所得的细粉在与美国专利4,439,420和本说明书中所述的赋形剂混合时形成医用可吸收的油灰。这种玻璃的水溶解(吸收)的速率可以通过增加碱金属氧化物的比例得以增大，并通过增加碱土金属氧化物的比例得以降低。
上述这种新的方法，即通过大幅降低填充赋形剂组分1的粒径而形成有用的可吸收的油灰克服了现有技术中的许多困难，特别是作为骨止血试剂的合成的可吸收的聚合物的困难。
组分2作为第二组分，即与组分1混合以得到本发明的组合物的材料，可以提及几类迄今未用作制备药用油灰的分散剂的材料。在开始时，应所述指出组分2为生物相容的，并优选是液体，因为液体形式有利于与组分1混合形成油灰或非油灰物质。但是，应所述认识到如果将液体赋形剂(一种液化剂，在以下更为充分地描述)用作组分1和2的介质，则组分2也可以是固体。
为有助于理解本文所用的术语，并帮助区分本发明的这方面与现有技术的这方面，在这一点上可能有用的是通过简要回顾相关的经典化学术语来强调说明书所指的化学实体的本质，以确保理解适宜的化学区别。
由OH基与羰基连接定义的羧酸通过共价键起作用。结果是，羧酸具有完全不同于含有羰基官能团(例如醛、酮)或羟基官能团(醇)物质的物理和化学性能。同时含有不直接通过共价键连接的羰基和羟基的物质、例如羟基丙酮也具有相同的差别，其表现出酮和醇性能，但不是羧酸特征。羧酸总是结合羰基和OH基，并具有酸性特征，但OH基不具有醇羟基特征。因此，一羧酸不被描述为一羟基化合物。为了说明这一点，考虑都为含OH基的二碳化合物的乙酸和乙醇。在乙酸中，OH基的氢原子作为水中的离子被释放，而在乙醇中羟基中的氢原子没有如此释放。因此，羧酸离解并与碱形成羧酸盐，例如硬脂酸钙，一种使羧酸的OH基明显区别于不离解以与碱形成盐的醇羟基的性质。因此，将羧酸表征为醇、一羟基醇或者某些这类术语是完全不正确的，因为它在化学意义上不是醇。聚羧酸也不称为多元醇或多烃基化合物或多元醇(polyol)，仅仅是因为它包含羧OH基。这些基团不表征为醇。这些区别的实例通过考虑已知的分子，柠檬酸来说明。这种物质在同一分子上具有三个羧基和一个羟基。柠檬酸为一羟基(一羟基的)醇和聚羧酸。柠檬酸包含三个羧OH基并没有将这种一羟基化合物归类为多烃基化合物。由于在活性、合成和反应方面的主要差别，在每本有机化学教科书中醇的化学总是在不同于羧酸化学的单独章节中被考虑。
醇可以认为是烃的羟基衍生物或水的烷基衍生物。它们由R-OH结构表示，其中R为烷基。与容易电离的羧酸羟基的氢原子不同的是，R-OH氢原子在水中实质上不电离。在此基础上，认为脂肪醇是中性的而不是酸性的。可以将一个或多个羟基附加到烃部分，从而使例如丙烷具有一个羟基(丙醇)、二个羟基(丙二醇(propanediol)或丙二醇(丙二醇))或三个羟基(丙三醇或甘油)。丙二醇和甘油是多元醇的简单实例。多糖，例如透明质酸在各自的单体单元上包含许多羟基，并正确地称为多元醇。醇可以具有短烷基链，例如甲醇、乙醇、丙醇等，或者它们可以具有更长的烷基链，例如月桂醇、肉豆寇醇等。非常重要的是注意到月桂酸(C11H23COOH，一种脂肪酸)和月桂醇(C12H25OH，一种脂肪醇)是在氧化态和官能性方面完全不同的分子，虽然它们都包含12个碳原子。
酯通常源自羧酸与醇的反应，并可以通过水解转化回至原始羧酸和醇。因此，将乙酸和乙醇在酯化过程中合并形成乙酸乙酯和水。术语脂肪(或植物或动物油)限于各种长链饱和或不饱和脂肪酸与甘油(甘油酯)的酯。现有技术中引述为制备油灰样材料的赋形剂的油专指甘油酯，例如蓖麻油、芝麻油、橄榄油等，以及简单的脂肪酸酯，例如月桂酸乙醇。现有技术中从未提出作为制备油灰样物质的赋形剂是游离液体脂肪羧酸，例如饱和辛酸和不饱和油酸。最重要的是，使用脂肪醇与低分子量一或聚羧酸的酯，例如乙酸月桂酯(月桂醇和乙酸的酯)对于制备油灰样材料来说完全是新的，并且在化学方面不同于现有技术引述的月桂酸乙酯(月桂酸与乙醇的酯)。
现在回来描述本发明的组分，更具体而言是组分2，这些成分更具体描述如下作为第一类组分2，存在一种或多种可吸收的C8-C18一羟基醇与C2-C6脂肪族一羧酸的酯。一羟基醇可以选自C8-C18醇，例如辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆寇醇、硬脂醇及其插入同系物。优选的醇为高级脂肪族化合物，例如月桂醇、肉豆寇醇和硬脂醇。与C2-C6一羧酸形成的有用酯的例子为乙酸月桂酯和丙酸肉豆蔻酯。
作为第二类组分2，存在一种或多种可吸收的C2-C18一羟基醇与聚羧酸的酯。C2-C18一羟基醇除了在第一类酯中所述的C8-C18醇外，还包括低级脂肪C2-C8醇，例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、庚醇、己醇和辛醇，它们产生对应的乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、己基和辛基部分。聚羧酸可以选自丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、戊烯二酸、柠檬酸、苹果酸和可能存在的酯化聚羧酸的羟基官能团的酯，特别是乙酰基柠檬酸和乙酰基苹果酸的酯。本领域技术人员显然可以看出醇/酸酯的许多组合可以选自以上，但优选用于本发明的一羟基醇/多酸酯为琥珀酸二乙酯、琥珀酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯以及它们的高级和低级同系物、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯以及它们的高级和低级同系物、丁酰基柠檬酸三乙酯、苹果酸二乙酯、二-戊基苹果酸酯和乙酰基苹果酸二乙酯以及它们的高级和低级同系物。
适合作为组分2的另一类材料是高级C8-C12上至大约C30，并优选液体或可液化的一羟基醇，例如辛醇和癸醇。尤其令人惊奇的是，这种情况下适宜的实施方案是其光学活性或外消旋形式和任何α、β、γ和δ形式的芳香醇生育酚(维生素E)，以及C2-C10脂肪族一羧酸、聚羧酸或其混合物的液体生育酚酯(本文有时称为生育酚酯)。生育酚酯，例如乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯，及其插入同系物和聚羧酸酯、例如在前面段中所述的那些，特别是琥珀酸、柠檬酸和苹果酸的酯是有用，优选琥珀酸酯。
另一类可用作组分2的材料是可吸收的具有大约10-14个碳原子的烃。例如癸烷和十二烷是合适的。
另一类用作组分2的材料是液体或可液化的饱和或不饱和的、游离的羧酸，例如非酯化脂肪酸、油酸、亚油酸、辛酸、癸酸和月桂酸。在这种情况下，通常液体、饱和脂肪酸是适宜的，但可能不是期望的，因为它们的不良气味。某些形成在室温下为液体的较低熔点低熔混合物的低熔点饱和游离脂肪酸也是适宜的。饱和游离脂肪酸的一个优点是它们具有改善的辐射杀菌稳定性，同时不饱和酸、例如油酸可能需要在不含氧的容器中辐射杀菌。固体酸的高级同系物也可以在液化介质或其它适合组分存在下与组分1混合使用。可以使用任何相容的液体，只要它确保组分2液化并且是生物相容的。
另一类用作组分2的材料是简单二烷基醚类和烷基芳基醚类以及烷撑二醇如乙二醇的环状聚合物的醚，已知为冠醚，所有这些的沸点高于大约80℃，例如二-正丁基醚、二-正己基醚、二-正辛基醚和不对称醚，例如乙基己基醚、乙基苯基醚等，或者不同的环氧乙烷与环氧丙烷比率和不同分子量，优选1000-10,000的环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(Pluronics)。它们可以液体或固体形式获得。适合材料的例子是以下在实施例42、56和57中已知的那些。除了它们适合用作组分2之外，它们还可以用作吸收加速剂(组分3)。它们可以根据商品名Pluronics从BASF Corp.Mt.Olive，NewJersey 07828获得。
另一类可用作组分2的材料是沸点高于大约80℃的对称和不对称二烷基酮和烷基芳基酮，例如甲基丙基酮、二乙基酮、甲基丁基酮、乙基丙基酮、甲基戊基酮和2-辛酮、2-壬酮、2-癸酮和甲基苯基酮。
另一类用作组分2的材料选自多烃基化合物、多烃基化合物酯、多烃基化合物的溶液和它们的混合物以及脂肪酸酯。
优选的液体多烃基化合物选自无环多羟基醇、聚烷撑二醇和它们的混合物。
前述的特定实例为乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、1，2-丙二醇、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、赤藓糖醇、季戊四醇、聚乙二醇，脂肪酸一酯，例如甘油一月桂酸酯的液体溶液。前述的固体可以溶解或分散在适宜的溶剂介质，例如丙二醇、甘油、一醋精、二醋精、液体聚乙二醇和它们的混合物中。作为甘油酯，可以提及甘油一酸酯，例如乙酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、它们的类似物等，甘油二酸酯，例如二乙酸甘油酯、二癸酸甘油酯、二丁酸甘油酯、二月桂酸甘油酯等，和甘油三酸酯，例如橄榄油、蓖麻油、杏仁油、芝麻油、棉籽油、玉米油、鱼肝油、红花油和大豆油。应所述注意到前述的多烃基化合物在需要时还可以用作组分3吸收加速剂。如果在配方(例如组分1)中存在DBM粉，则多羟基化合物可能不是无环多羟基醇、非还原糖、糖醇、糖酸、单糖、二糖、水溶性或水可分散性寡糖、多糖、聚烷撑二醇或其混合物。
作为对一般性应用的陈述，应所述指出在室温下为液体的组分2材料是优选的用于组分2的物质，并且由于它们是液体，不需要液化剂。但是，有用的作为组分2的物质是在室温下为固体的化合物。在这些情况下，特别是在需要油灰的时候，在通过使用一种可吸收的生物相容的能够液化、或增溶组分2的固体的液化剂，在与组分1混合之前、期间或之后将固体组分2转化成液体形式。本文所用的“液化剂”指一种试剂，例如一种适宜的溶剂，它可以将固体或任何其它试剂溶解，即使所述试剂可能不被认为是所述术语常规含义上的溶剂，或者可以用例如加热液化所述固体的试剂，或者可以将固体分散于液体成为一种分散体以帮助形成均匀的油灰、乳膏或糊状混合物的试剂。当然，所用的特定试剂取决于在特定配方中的组分2的性质。适宜的试剂为类似于组分2的材料，虽然它在本文未被准确地描述作为组分2。
前述利用一元醇与上述的一羧酸或聚羧酸的酯的新概念和组合物提供了一种可吸收的骨止血植入物。已发现利用较低分子量、无毒和快速可降解的简单酯，例如琥珀酸二乙酯、柠檬酸三乙酯和乙酸月桂酯的新应用提供了关于组分2的更高分子量脂肪酸甘油三酸酯，例如蓖麻油的优越替代物。因此本发明的这方面允许在需要的时候消除了现有技术已知的组分2的型式，即疏水性缓慢吸收的酯例如以蓖麻油酸甘油三酸酯、蓖麻油以及脂肪酸酯如肉豆蔻酸异丙酯为代表的甘油三酸酯，以及使用吸收加速剂的需要。
但是，这些含有现有技术已知的组分2材料的现有技术已知的油灰组合物、例如美国专利4,439,420中的那些可以用来获得根据本发明的另一个方面的成骨性骨止血材料。已发现，当需要拥有一种具有成骨性能和较慢吸收特征的骨止血组合物的时候，可以通过加入如下述的成骨材料，例如去矿化骨基质(DBM)、矿化骨基质(MBM)、羟基磷灰石或生长因子、例如骨形态形成蛋白(BMP)和血小板衍生的生长因子(PDGF)来改善现有技术已知的组合物。
组分3-任选第三组分，通常是亲水性材料，任选被包含作为吸收加速剂，并且甚至可以用于通过物理性帮助植入体物质的分解来控制吸收动力学。可以使用现有技术中所用的加速剂，如果它们无毒或者生物不相容的话。这些现有技术化合物如Carbowax、Pluronics(参见以上关于组分2的讨论和以下的讨论)、甘油、丙二醇、卵磷脂、甜菜碱和多羟基化合物如透明质酸、羧甲基纤维素和壳聚糖以及它的乙酰基衍生物中的一种或组合可以用作本发明组合物中的吸收增强剂，并遵循以上的条件。但是为这种目的优选使用可膨胀或可溶和可吸收的其它材料，例如可溶或不溶的、天然或合成的多肽，其例子是纯化的、在可溶的纤维中粉末化的、但膨胀的胶原，更快速可吸收的可溶的原胶原，例如Vitrogen和更快速可吸收的冷水和热水可溶的多肽，例如明胶。卵磷脂和辛基苯基乙氧基化物，例如TritonX100可以用作生物相容的表面活性剂以帮助膨胀。聚乙烯吡咯烷酮和其它可溶的、可吸收的聚合物，例如关上关于组分2和相对亲水的多肽所讨论的环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，例如聚天冬氨酸、聚谷氨酸和它们的盐也在此范围内起作用。最优选，本发明的组合物包含作为第三组分的不溶的、纤丝状胶原、可溶的胶原、明胶、辛基苯基乙氧基化物(例如TritonX100)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或前述的稳定的混合物。虽然可以根据最终用户的需要使用较大或较小的粒径，大约200-500微米的粒径范围产生适宜的结果。明胶、PVP和其它聚合物在去矿化骨技术中用作增稠添加剂，但不作为吸收加速剂。明胶的增稠性能直接地随明胶的Bloom数而变。Bloom数范围为100-300的明胶适于本发明的组合物，虽然可以使用以上的值和以下那些数字，如果结果产物对最终用户来说是可接受的话。
生产具有上述性能的组合物的组分的某些适宜的比例的例子如下组分1.为最终组合物的大约5-80wt％、优选大约20-50wt％。
组分2.为最终组合物的大约10-70wt％、优选大约20-50wt％。
组分3.为最终组合物的大约0-80wt％、优选大约10-70wt％。
尽管主要在具有油灰稠度的材料的范围内提供了前面的讨论，但在某些应用中可能希望具有较小粘性或较小粘附性的组合物。例如，可能需要将本发明的组合物置于骨的空隙(填充的或形成的，例如发丝状裂缝)，并仅可困难地将高粘性油灰填入其中。粘性较小形式的本发明的油灰组合物是一种理想的替代物。所有的需要是改变其中所示的比例以允许较高的液体浓度，或者加入相容的液体稀释剂以实现这个目的。使用这种方法，也可以得到可接受形式的材料。前述的其它粘结强度较小的非油灰组合物，例如乳膏、软膏、明胶、洗液等可以以相同的方式制备。
组分4-任选上述的产物是适宜的止血产品，它也允许骨伤口部位的骨生长。因此，它们是骨传导性的。本发明的一个期望的方面还使止血产品变为骨诱导，即提供含组分4，一种数量足以诱导骨生长的骨生长诱导材料(成骨材料)的产品。因此，已发现纳入成骨材料、例如生长因子如血小板衍生的生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGF-β)、胰岛素相关的生长因子-I(IGF-I)、胰岛素相关的生长因子-II(IGF-II)、成纤维细胞生长因子(FGF)、β-2-微球蛋白(BDGF II)、骨形态形成蛋白(BMP)及其组合刺激骨生成至多种程度。其它骨生长诱导材料，例如去矿化骨基质(DBM)、骨连蛋白、骨钙蛋白、成骨素及其组合、矿化骨基质(MBM)和/或羟基磷灰石，一种正常骨的组分以及生物活性玻璃使止血产品适宜地成骨。
羟基磷灰石是一种无机磷酸钙矿物质，除其它途径外，可经合成制备或由海珊瑚(其中所有的有机材料已除去)制备，已表明它支持新骨组织的快速内部生长。生物活性玻璃是生物相容的微粉化玻璃颗粒。它们用作骨植入材料。一批生物玻璃可以以VITRYXXTM从Schott，GmbH，Mainz，Germany商购得到。根据制造商，当植入至身体内时，表面重塑形成“羟基碳-磷灰石”，借此使骨修复细胞沉积并形成新的骨组织。
使用时将适量的成骨材料加到本发明的组合物，取决于材料，其数量范围为大约0.001至大约60wt％，优选大约0.001至大约40wt％。
当用作组分4，即作为成骨材料时，优选使用某些试剂，例如较大平均粒径形式的DBM或矿化骨。适宜的较大平均粒径的范围为大约0.05-10mm，优选大约0.1-5mm，最优选大约0.5-1mm。但是，如果要满足最终用户的需要的话，使用较小或较大粒径或者较高或较低数量的组分4也是合适的。
关于用于本发明组合物中的成骨材料的相对数量，可以使用骨生长诱导有效量，其意指材料具有充足的量和平均粒径以在组合物中被骨诱导。所用的量可以根据成骨试剂的效力和材料的平均粒径而变化。例如，生长因子如BMP、血小板衍生的生长因子(PDGF)等在部分百分重量浓度下是有效的，而DBM、矿化骨基质和羟基磷灰石的有效量一般为较高的重量百分数浓度，例如大约10％至大约50％或更高，优选平均粒径比组分1中所用的平均粒径稍大一些。
骨生长诱导材料的加入不仅改善本发明的组合物，而且改善现有技术的止血配方以得到它的新组合物。这些加入还使这些止血配方能成骨。据信成骨材料的存在还改善骨诱导性能，因为相对大的颗粒趋于“打开”油灰结构，从而提供诱导的骨可能增生进入的空间。
通过这种加入而特别得到改善的现有技术止血配方的类型公开在美国专利4,439,420和4,568,536中，其中每一篇专利在本文被引入以供以所有目的的参考。因此，就好像全部上述专利的说明书和权利要求书逐字地被复制到本文那样阅读本申请说明书和权利要求中。为方便的目的，那些专利的配方一般可以表征为包含一种用于控制骨质出血的可吸收的止血组合物，其包含含有生物相容的脂肪酸盐的组分，所述脂肪酸盐的阳离子选自钙、镁、锌、铝、锂和钡以及含有身体可吸收的生物相容的碱的组分，所述的碱选自环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、多羟基化合物、聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇、甘油三酯和脂肪酸酯，以及任选的吸收增强剂。因此，在本发明的这方面，将骨生长诱导材料加到以上现有技术配方以产生成骨止血材料和骨诱导骨缺损填充材料。
其它任选成分可以向上述的任何组合物加入药学上有效量的单独或与底物结合的抗感染剂以减缓它的释放。这些抗感染物质的例子为四环素、万古霉素、头孢菌素和氨基糖苷，例如妥布霉素和庆大霉素，例如其单独或与胶原结合，以及前述的组合，单独或作为PVP复合物的碘，胶态银、银盐，单独或与载体，例如明胶、胶原等结合。
其它材料，例如血块诱导剂如肾上腺素、丹宁酸、硫酸亚铁和三价金属和一价金属的硫酸盐双盐(double-sulfates)，例如硫酸钾铝和硫酸铵铝；抗肿瘤剂，例如氨甲蝶呤、顺铂、阿霉素及其组合，放射性核素，例如锶89等；止痛剂，例如苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、芬太尼(一种有效的非甾族化合物)等，抗炎物质，例如非特异性布洛芬和阿斯匹林，或者COX-2特异性抑制剂，例如罗非考昔和celeboxib；不透射线的物质，例如碘化合物，例如可以作为Ethiodol(Savage Laboratories)获得的一碘代硬脂酸乙酯，和钡盐如硬脂酸钡可以有效地实现它们的治疗或诊断目的的量加到配方中。根据所选择的着色剂的特征，着色剂，例如龙胆紫、D&C Violet#2和D&C Green #6是合适的。
在本发明的某些实施方案中，可能期望将水与本发明的组合物紧密混合。至多10％或更多的数量级的少量水的存在以多种方式进行辅助，其中组合物的触觉性质发生改变。在这方面，所得的组合物一般被赋予与不加入水的组合物相比粗糙度降低的感觉。在某些情况下，需要提供油灰样配方或粘结强度小于油灰的较不稠的非油灰配方，例如乳膏、糊或本文前述的这些材料，其基础是水或其它水性液体而不是更具疏水性的赋形剂。填充剂例如金属脂肪酸盐、例如硬脂酸钙和本文所述的其它不可湿润的填充剂不被水湿润，并且不提供含水的油灰样(稠度较小)组合物。但是，我们发现用少量表面活性材料，例如卵磷脂，Pluronics，例如Pluronic L-35处理填充剂使不可湿润的填充剂充分地湿润以能够在组分2为水性赋形剂时制备适宜的脂肪酸盐-水配方。适宜的水性赋形剂为水、盐水、多种生物相容性缓冲液、多种体液，例如血液、血清、血液组分浓缩物等。
尽管与使用更具疏水性的材料制备的油灰相比以上的油灰的耐冲洗性较小，但它们应用于骨缺损修复，其中期望更为快速的植入体的分解。非离子、阳离子和阴离子表面活性剂是合适的，虽然实质上任何生物相容的表面活性剂可以使用，例如十二烷基三甲基氯化铵、月桂基硫酸钠、壬苯醇醚-9、吐温如聚氧乙烯山梨聚糖一月桂酸酯、Tergitol-7即十七烷基硫酸钠和抗微生物表面活性剂、1-月桂基-3-乙基苯并三唑(triazolium)溴化物等。非油灰样组合物，例如乳膏、糊等可以通过使用附加量的水来制备。这在外科过程中在需要用血液而不是水形成油灰或乳膏状组合物时是特别有用的。
涉及本发明中血块诱导剂的使用的以上讨论例示了组合物能够用于化学止血的实施方案。也就是说，不管这些组合物是否是机械止血，将合成材料加到本发明的组合物得到能够用作化学止血材料的组合物。因此，通过加入血块诱导材料可以使已经机械止血的油灰更有效地止血。类似地，可以通过加入血凝固材料使可能缺乏明显机械止血性能的较低粘结强度的乳膏或糊止血。后者的实例是在臀部外科中将一薄层的本发明的血管收缩改良的糊应用于的出血髋臼。
上述的组分在以适宜的比例一起加入时得到具有不同程度的多种有利特征的可取、油灰样和非油灰样试剂。组分的不同组合可能需要不同的制备方法的时间和温度，以获得油灰样特征。例如，某些材料如细分的羟基磷灰石可能需要比其它组分更长的时间获得油灰样状态。一般地，本发明的油灰样组合物在合理的时间内是可吸收的，通常在30天内，虽然对于某些应用来说吸收时间可能延长至数月或更长的时间。它们通常在室温下通过手工是可模压或可成形的，在血液存在下可良好地处理，并可用盐水洗涤。它们有时接触发粘，但其粘性没有大至粘在湿或干的外科手套上的程度。在不存在辐射敏感材料如DBM或某些抗生素的情况下它们是可以辐射灭菌的。
选定的材料的实际比例将取决于材料本身，所用的组分的数量和最终油灰组合物的目标应用。用户最初将被指导关于获得目标粘度、粘结强度和稠度的需求，即组合物的稠度范围从可流动的液体稠度变化至乳膏、糊、软膏、凝胶等的稠度，以及变化至更粘的油灰样稠度，同时保持最终使用的组分中的其它目标特征。
当在外科使用时，说明书所述的组合物必须是无菌的。除了下述的那些之外所有的组合物使用例如标准钴-60辐射源和额定剂量的25kGy的进行辐射灭菌。例外是含有辐射敏感的添加剂，例如去矿化骨基质、骨形态形成蛋白、某些抗生素、不饱和分子，例如油酸等的配方。当使用这些材料时，可以通过将填充的油灰样材料辐射灭菌并无菌地加入预无菌辐射敏感的添加剂，然后进行无菌包装来实现无菌。
说明书中所述的组合物可以多种形式包装，并可以是无菌的或可灭菌的。所述包装本身可以是无菌的或可灭菌的。所述组合物可以作为无定形(即不成形的或不具有确定形状的)材料，例如糊、乳膏或油灰包装，或者呈其容器的形状。它们通常可以成形为平行六面体或常规的圆形，前者的实例是小的砖块形状或厚片(口香糖棒的形状)，而后者的实例为圆柱形、卵形或球形产品。作为可替代的选择，当应用允许并且粘度合适时，所述产品可以包装在可通过适宜的横截面和形状的孔压出或挤出的注射器样或活塞帮助的分配器中。可以包括类似于用于填缝的机械帮助装置。另一种包装包括在可挤压的、可变形的管，例如牙膏型管或可折叠的管，例如用于填缝应用的管中的产品，其中的孔的形状和尺寸用以分配任何适宜的形状至待处理的表面。所述包装可以包含外部屏障作为外包装，例如可剥离的水泡囊，以将所述包装无菌递送至无菌场所。
本发明还预期本发明的组合物的使用方法。例如，一个实施方案是通过给出血的骨施用有效量的任何本发明的组合物来机械控制骨出血的方法，其中所述组合物具有充足浓厚的稠度，例如处在本发明的油灰组合物中。在这种情况下，所述组合物为机械止血填塞。
本发明使用方法的另一个实施方案是通过施用有效量的本发明的组合物来化学控制骨出血的方法，其中所述组合物包含上述的血块诱导剂。在油灰的情况下，所述组合物为机械止血填塞。还包含血块诱导试剂的本发明的机械性止血填塞将用作机械止血剂和化学止血剂。
本发明的另一种方法是通过将有效量的包含骨生长诱导剂的任何本发明的组合物应用于受影响的骨区域而在骨缺损中诱导骨生长的方法，尤其是当所述组合物包含骨生长诱导材料，例如DBM、矿化骨基质、骨形态形成蛋白、羟基磷灰石等的时候。
另一种方法是通过对待治疗的受影响的骨区域施用有效量的包含抗感染剂的任何本发明组合物而在骨内或骨周治疗感染的方法。
另一种方法是通过对含有这样的细胞的受影响的骨区域施用有效量的含有抗肿瘤剂的任何本发明的组合物而在骨内或骨周破坏癌细胞的方法。
另一种方法是通过对受影响的区域施用有效量的含有止痛剂的本发明的组合物而在骨内或骨周了降低疼痛的方法。
另一种方法是通过对受影响的区域施用有效量的含抗炎试剂的任何本发明的组合物而在骨内或骨周控制炎症的方法。
另一种方法是通过以下步骤评价已施用植入体的骨内区域状态的方法对受影响的区域施用有效量的含有不透射线剂的本发明的组合物，然后放射显影所述区域，并确定所述区域的状态。
另一种方法是使任何用于本发明的填充剂湿润的方法，所述的填充剂可以通过用阳离子、阴离子或非离子表面活性剂处呈疏水性，然后使用任何液体源，例如水本身、盐水或体液如血液、血清等由所述处理的填剂制备基于水的油灰。
本领域技术人员将知道使用所述组合物的方式及其量。在某些应用中，可以使用大量的填塞，而在其它应用中仅需要或要求少量。
以下提供的方法和实施例意在更为全面地描述本发明的优选的实施方案，并用于证明它的优点和实用性。
以下实施例说明本发明的特定实施方案。
实施例1
在此实施例和随后的实施例中，除非另外指出，通过以下方法制备组合物首先机械混合所有干燥的试剂，然后逐渐加入任何液体试剂。所述组合物与刮勺(spatula)一起在室温下“处理”，直至得到所需的稠度。在某些情况下，如果所述材料需要附加的成分改善稠度，则加入所述材料，并连续地揉捏或“处理”直至得到所需的油灰样稠度。组分以重量份表示。
组分1 硬脂酸钙4g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 明胶3g所述样品产生具有极好耐水性、物理特性和止血特征以及耐水性的油灰样物质，即它强烈地对抗在流动的自来水力量下将它洗掉的尝试。
实施例1a)通过改变液体组分的比例，可以使本发明的组合物进入更低(即更具液态的)或更高(即更具刚性的)粘度的状态。低粘度配方的例子如下向实施例1的油灰配方加入3g乙酰基柠檬酸三乙酯。所得的产物具有乳膏状稠度，并可以在适宜的环境下作为止血试剂或用于各种添加剂如药物的递送试剂应用于骨。
实施例2用骨生长诱导材料部分替代硬脂酸a)组分1 硬脂酸钙3g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 明胶3g组分4 羟基磷灰石(6-12微米粒径)1g所得的产品为与实施例1中的产品具有可比性的油灰样物质。当将足以赋予明显的浅紫罗兰颜色的少量龙胆紫加到以上配方时，得到具有实施例1的产物特征的有色产物。
b)用羟基磷灰石完全替代硬脂酸钙组分1 羟基磷灰石(6-12微米粒径)2g组分2 乙酸生育酚 2.5g组分3 明胶2g使所述组合物在室温下静置72小时，产生具有实施例1的产物特征的产物。
实施例3组分1 棕榈酸铝5g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 明胶3g所得的产物为具有类似于关于实施例1产物所述的性能的油灰样物质。
实施例3a)、3b)、3c)通过改造如下的实施例3配方而使实施例3的油灰样配方变成粘度较小的组合物实施例3 实施例3a 实施例3b 实施例3c组分1 棕榈酸铝 55 5 5组分2 乙酸生育酚34 6 8组分3 明胶 30 0 0配方3a具有软油灰的稠度。
配方3b具有很象饼块糖霜的厚乳膏的稠度。
配方3c具有很象冷蜂蜜的缓慢流动的组合物的稠度。
它们中的每一种可以作为止血剂应用于骨。
实施例4组分1 硬脂酸钙5g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 明胶3g组分4 DBM 3g所得的产物具有除实施例1产物的止血性能外的骨传导性附加性质。
实施例55a.5b.
组分1 硬脂酸钙 2g 1.3组分2 柠檬酸三乙酯 1.6g 0.98组分3 TritonX100 0 0.02所得的产物5a为油灰样，并具有类似于实施例1的那些的物理特征。产物5b也是油灰样的，并比5a更为快速地吸收。TritonX100可得自Dow Chemical Co.，Midland，Michigan。
实施例6组分1 硬脂酸钙4g组分2 柠檬酸三乙酯3g组分3 明胶3g所得的产物是油灰样的，并具有用作止血剂的物理特征，但与实施例5的产物相比时不是优选的。
实施例7组分1 硬脂酸钙2g
组分2 乙酰基柠檬酸三乙酯 2g与实施例1所产物相比，所得的产物具有极好的油灰样特征和物理特征。
实施例8组分1 硬脂酸钙0.5g组分2 柠檬酸三乙酯1g组分4 羟基磷灰石 2g得到一种具有止血性能的低粘性可注射的组合物。
实施例9组分1 硬脂酸钙5g组分2 乙酸生育酚 2g组分4 羟基磷灰石 2g得到一种具有极好油灰样特征和耐水性的组合物。
实施例10组分1 羟基磷灰石 2g组分2 柠檬酸三乙酯2.5g得到一种容易应用于粗骨表面并具有良好粘附和填充特征的组合物。
实施例11组分1 硬脂酸钙3g组分2 乙酸生育酚 1.0g组分2 柠檬酸三乙酯1.5g组分3 明胶2g
所得的产物是一种具有类似于实施例1的油灰样物理特征，并比实施例1的产品稍粘的良好材料。
实施例12组分1 硬脂酸钙 4g组分2 月桂酸4g组分2 乙酸生育酚5g将硬脂酸钙与熔化的月桂酸混合，并形成一种良好的油灰，其在冷却时固化。然后将所述固体压碎，并与生育酚混合得到一种良好的油灰。
所得的产物在体温下具有油灰样稠度，并在室温下具有稍硬的稠度。
实施例13组分1 硬脂酸钙 4g组分2 柠檬酸三乙酯 4g组分2 月桂酸4g所得的产物是油灰样的，并具有类似于实施例1的物理特征，且其粘结性稍小。
实施例14组分1 硬脂酸钙 2g组分2 十二烷1g所得的产物具有良好的耐水性，粘度较小，并与实施例1的其它物理特征具有良好的可比性。
实施例15组分1 硬脂酸钙 2g
组分2 辛醇-1 1g所得的产物粘度较低，并具有类似于实施例14产品的物理特征，但其粘结性稍小。
实施例16组分1 硬脂酸钙2g组分2 琥珀酸二乙酯2g组分3 明胶2g所得的产物是类似于实施例1的良好油灰。
实施例17组分1 硬脂酸钙4g组分2 琥珀酸二乙酯3g所得的产物为与实施例16产品相比具有改善的稠度的良好油灰。
实施例18组分1 硬脂酸钙4g组分2 乙酰基柠檬酸三乙酯 3g组分3 明胶3g所得的产物相当于实施例1得到的产物。
实施例19组分1 棕榈酸铝4g组分2 乙酸生育酚 3g组分2 柠檬酸三乙酯3g所得的产物为一种柔软、稍半透明的油灰，具有良好的耐水性和良好的止血特征。
实施例20组分1 硬脂酸钙3g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 明胶3g组分4 去矿化骨基质1g所得的产物为一种油灰样物质，具有相当于实施例1的产物的性质以及成骨性能。
实施例21组分1 羟基磷灰石 3g组分2 乙酸生育酚 3.5g组分3 明胶3g在此实施例中，所述材料最初是柔软和油状的，并缺少粘结性。但是，当在室温下静置72小时时，形成一种具有良好耐水性的极好的油灰。通过加入3g增加乙酸生育酚的量得到可归因于明胶的粗糙度的糊。
实施例22组分1 硬脂酸钙3g组分2 二-正己基醚 2.5g组分3 明胶2g所得的产物为油灰样，并具有类似于实施例1的良好的耐水性和物理特征。
实施例23组分1 硬脂酸钙3g组分2 二-正戊基酮 2.5g组分3 明胶2g
所得的产物为油灰样，并具有类似于实施例22的良好耐水性和物理特征。
实施例24组分1 硬脂酸钙3g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 牛胶原(粉末化) 3g所得的产物为油灰样，具有类似于实施例23的良好的耐水性和物理特征。此外，所述油灰具有由作为吸收加速剂(组分3)存在的纤维状粉末化胶原海绵添加剂结果的纤维状纹理。
实施例25组分1 硬脂酸钙3g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 *牛胶原(粉末化) 3g包含硫酸庆大霉素*CollatampG，可得自欧洲得到一种具有抗感染性能的止血油灰。
实施例26组分1 硬脂酸钙4g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 明胶3g抗感染剂硫酸庆大霉素120mg重复实施例1，除了将120mg硫酸庆大霉素与干燥组分合并，然后加入乙酸生育酚以制备油灰。此实施例展示制备具有抗感染性质的油灰。
实施例27组分1 硬脂酸钙4g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 明胶3g重复实施例1，除了使明胶在2％硝酸银水溶液中于室温下浸泡2小时，用两次蒸馏水和一次丙酮进行洗涤，然后干燥过夜。这种制剂由于存在银/明胶复合物而具有抗感染性质。
实施例28组分1 硬脂酸钙4g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 明胶3g重复实施例1，除了在1ml含有10微克的冻干人骨形态形成蛋白(BMP-2，Sigma-Aldrich)的水溶液中温育10mg的明胶过夜，然后风干过夜。用丙酮洗涤湿明胶以除去剩余湿气，并与剩余明胶合并以制备具有成骨和止血性能的油灰。
实施例29组分1 硬脂酸钙4g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 明胶3g重复实施例1，除了将0.5ml Betadine(聚烯吡酮-碘，10％；等于1％可获得的碘)混10g形成的实施例1油灰中。所述物质变成褐色，并具有抗感染性能。
实施例30组分1 微粉化聚乳酸3g组分2 乙酸生育酚 1.5g
所述混合物形成一种具有良好耐水性和相当于实施例1产物性能的极好的油灰。
实施例31以下组合物在美国专利4,439,420中作为优选的含大约40％硬脂酸钙、30％右旋糖酐和30％蓖麻油的组合物描述。如果加入水，优选的组合物为38％硬脂酸钙、28％右旋糖酐、27％蓖麻油和7％水(所有的重量为重量百分率)。所述组合物通过在室温下机械混合以避免可能的热敏感性组分降解来制备。
硬脂酸钙 4g蓖麻油 3g右旋糖酐 3g硬脂酸钙和右旋糖酐在50ml玻璃烧杯中干燥混合，加入蓖麻油，并用刮勺搅拌。在室温下用刮勺对混合物“处理”数分钟后，稠度逐渐发生改变。所述混合物变脆，在进一步处理后变成油灰样。加入少量水(大约1g)减少右旋糖酐的砂砾性质。
实施例32如下述改造实施例31中的配方以制备一种新的油灰样的本发明的组合物。所述物质是有效的止血剂，并是一种有效的成骨骨缺损填充剂。
硬脂酸钙 2g蓖麻油 1.5g右旋糖酐 1.5gDBM(去矿化骨基质) 1.5g此实施例的目的在于表明可以将DBM加到美国专利4,439,420所述的组合物中，以得到一种具有成骨性能的油灰样物质。
实施例33组分1 棕榈酸铝5g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 明胶3g添加剂 氨甲蝶呤. 2g在外科切除骨肿瘤之后将这种新的化学治疗油灰填充于骨缺损处。
实施例34组分1 棕榈酸铝5g组分2 乙酸生育酚 3g组分3 明胶3g添加剂 锶89(作为一种盐)以上的配方在和放射活性有效量的锶89一起提供时得到实施例33所述的放射治疗性油灰。
实施例35组分1 粉碎的可吸收的磷酸盐玻璃3g组分2 乙酸生育酚 1g将含有磷酸二氢钠水合物的坩埚在大约800摄氏度下加热4小时，然后快速冷却。然后用锤子将所得的可吸收的磷玻璃物质打碎，并在旋转球磨机中处理大约72小时而将片断研磨成细粉。将细粉碎的玻璃(3g)与乙酸生育酚(1.0g)一起搅拌，直至形成具有良好物理性能和耐水性的油灰样物质。
实施例36组分1 硬脂酸钙3g组分2 月桂酸乙酯 3g
组分4 去矿化骨基质1g此实施例的目的在于表明可以将DBM加到美国专利4,439,420所述的组合物中以得到一种具有成骨性质的油灰样物质。
实施例37组分1 羟基磷灰石 3g组分2 棕榈酸异酯 3.5g组分3 明胶3g在室温下搅拌72小时时，得到一种具有相当于实施例2的良好耐水性的极好油灰。
实施例38组分1 硬脂酸钙5g组分2 甘油(USP) 15g将3克硬脂酸钙与3克增量的甘油混合，直至所述混合物呈现乳膏状稠度(总共15g甘油)。在此阶段，将附加的2克硬脂酸钙混入混合物以得到具有良好拍打的蛋白稠度和外观的组合物。
实施例39组分1 硬脂酸钙1g组分2 乙酸生育酚 1g组分3 甘油25g得到一种较软的油灰，具有极好的耐水性。
实施例40组分1 蔗糖(糖果糖)3g组分2 橄榄油 2g这产生相对坚硬的油灰，其非常容易洗涤并在需要低耐水性时有用。
实施例41将3克来自以上实施例38的产物与0.75ml含有30ppm的胶态银(Source Naturals，Inc.，Scotts Valley，CA 98006)的去离子水混合。所得的止血乳膏变为灰白色，原因是存在抗微生物银，并且它比最初的乳膏的粘度稍小一些。
实施例42组分1 硬脂酸钙4g组分2 PluronicL-35* 0.2g(分子量1900)组分12 水 2g*Pluronic 588310，Lot WPAW-502B，BASF，Corp.Mt.Olive，NJ 07828-1234将这些成分合并并搅拌，直至产生油灰样物质。所述材料容易分散在过量的水中。
实施例43组分1 硬脂酸钙12.0g组分2 d，1-α乙酸生育酚 7.5g组分3 大豆卵磷脂颗粒 1.3g将硬脂酸钙和卵磷脂(Archer-Daniels-Midland Ultralec P)干燥混合，加入乙酸生育酚并剧烈搅拌。形成一种具有良好耐水性和加工性能但比对应的含明胶而不是卵磷脂的配方稍粘的油灰。
实施例44组分1 硬脂酸钙0.6g组分1 马铃薯淀粉* 3.8g
组分2 d，1-α乙酸生育酚 1.6g*-Razin International，Inc.
6527 Route 9Howell，New Jersey 07731将乙酸生育酚和硬脂酸钙混合在一起，然后加入淀粉。所述混合物形成具有良好耐水性的软的白色油灰。为了防止形成处理后的粘附，可能需要用25kGy来自钴60源的离子化γ放射将油灰灭菌以使淀粉降解。作为可替代的选择，所述淀粉可以在配制到油灰中之前进行辐射降解。
以下实施例45-51显示了随着明胶的数量相对于钙盐的数量增加，实施例1制备的具有良好耐水性和从缓慢吸收至更快速吸收增量增加的吸收性的油灰组合物。
份Ca盐 份组分2份-明胶-％实施例45 12硬脂酸Ca 7.5乙酸生育酚 0 0实施例46 12硬脂酸Ca 7.5乙酸生育酚 2.010实施例47 12硬脂酸Ca 7.5乙酸生育酚 3.515实施例48 12硬脂酸Ca 7.5乙酸生育酚 5.020实施例49 12月桂酸Ca 7.5乙酸生育酚 4.520实施例50 12硬脂酸Ca 7.5柠檬酸三乙酯4.520实施例51 0.6硬脂酸Ca 1.6乙酸生育酚 5.070a)份-％b)份-％实施例52 组分1硬脂酸Ca3.431 2.3521组分2乙酸生育酚 3.229 2.2120组分3明胶(150Bloom) 4.440 3.0428组分4DBM 0 3.4031总共 11.0 11.0所得的产物具有类似于实施例53油灰的特征。
配方a)中的明胶以40wt％存在，且所述组合物具有良好的油灰稠度以及良好的耐水性和吸收性。
如果需要得到一种更稠密的可以作为锚固钉或螺钉，例如蒂(pedicle)螺钉中的赋形剂在矫形外科过程中用于骨，则可以通过使其中包含大粒径骨碎片来改变前述配方，并将其应用于适宜的骨部位。因此，当将31份DBM，粒径1-5mm加到69份配方a)时产生包含31％DBM和28％明胶的配方b)。其稠度是一种厚而稠的油灰的稠度，其中可以放置锁销或螺钉，并锚固至相邻骨。所述配方的成骨特征早晚会允许在钉或螺钉周围进行骨生长，从而永久性地将它们锚固至相邻的骨结构。
实施例53组分1 硬脂酸Ca3.0g组分2 乙酸生育酚 0.4g组分2 柠檬酸三丁酯2.3g组分3 明胶2.0g得到一种具有非常良好的止血和吸收特征的油灰。
实施例54组分1 硬脂酸Ca3.0组分2 乙酸生育酚 0.4组分2 乙酰基柠檬酸三丁酯 2.3组分3 明胶2.0所得的产物具有类似于实施例53油灰的特征。
实施例55组分1 硬脂酸钙2.0g组分2 乙酸生育酚 1.5g组分3 PluronicF-38* 2.0g(分子量4700)
*产物583095，Lot WP1W-515B，BASF Corp.，Mt.Olive，NJ07828-1234提供Pluronic作为“锭剂”，并研磨成粉，然后混合。所述混合物形成极好的油灰。
实施例56组分1 硬脂酸钙4.0g组分2 PluronicL-35 3.0g(分子量1900)此实施例中的Pluronic是一种粘性液体，并形成极好的油灰。因为这种Pluronic是水溶性的，不需要加入吸收加速剂。
上述的实施例说明本发明的特定实施方案。在本发明范围之内的其它实施方案可以如前面说明书所述由本领域技术人员制备。
权利要求
1.包含紧密混合的以下组分1和2并不含或含以下任选组分3、4、5、6、7、8、9、10、11和12中的任一种或多种的组合物组分1.细粉化的包含羧酸盐阴离子和金属阳离子的羧酸盐，和组分2.组合物，包含选自以下组分2的a)组至g)组的成员a)组 i)一种或多种C8-C18一羟基醇与C2-C6脂肪族一羧酸的酯，或者ii)一种或多种C2-C18一羟基醇与聚羧酸的酯，iii)或者i)和ii)的混合物，b)组 具有8至大约30个碳原子的一羟基醇，c)组 具有大约10至大约14个碳原子的烃，d)组 游离、液体、饱和或不饱和的羧酸，e)组 1)二烷基醚、烷基芳基醚或冠醚，各自的沸点大于大约80℃，或2)环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，f)组 沸点大于大约80℃的二烷基酮，g)组 包含选自多羟基化合物、多羟基化合物酯和多羟基化合物醚的成员的组合物，和当组分2在室温下为固体形式时，任选的用于组分2的生物相容性液化剂，组分3.任选的吸收加速剂，组分4.任选的骨生长诱导物质，组分5.任选的着色剂，组分6.任选的抗感染剂，组分7.任选的抗肿瘤剂，组分8.任选的止痛剂，组分9.任选的血块诱导剂，组分10.任选的抗炎剂，组分11.任选的不透射线剂，组分12.任选量的水。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物为身体可吸收的。
3.权利要求2的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子选自含有大约6-22个碳原子的饱和或不饱和羧酸。
4.权利要求3的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为钙、镁、锌、铝、锂或钡或其混合物。
5.权利要求4的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为选自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸及其插入同系物的脂肪族酸。
6.权利要求5的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为硬脂酸。
7.权利要求5的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为棕榈酸。
8.权利要求6的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为钙。
9.权利要求7的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为铝。
10.权利要求2的组合物，包含一种可吸收的C8-C18一羟基醇与C2-C6脂肪族一羧酸的酯作为组分2，a组i。
11.权利要求10的组合物，其中组分2，a组i的C8-C18一羟基醇包含辛醇、癸醇、月桂醇或肉豆寇醇或其插入同系物。
12.权利要求11的组合物，其中组分2，a组i的C8-C18一羟基醇包含月桂醇。
13.权利要求10的组合物，其中组分2，a组i的C2-C6一羧基脂肪族酸包含乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或己酸。
14.权利要求2的组合物，包含一种可吸收的C2-C18一羟基醇与聚羧酸的酯作为组分2，a组ii。
15.权利要求14的组合物，其中组分2，a组ii的一羟基醇包含乙醇、丙醇、丁醇、己醇、辛醇、癸醇、月桂醇或肉豆寇醇或其插入同系物。
16.权利要求15的组合物，其中所述聚羧酸包含丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、戊烯二酸、柠檬酸、苹果酸、乙酰基柠檬酸或乙酰基苹果酸。
17.权利要求16的组合物，其中组分2，a组ii的聚羧酸包含琥珀酸。
18.权利要求16的组合物，其中组分2，a组ii的聚羧酸包含柠檬酸。
19.权利要求16的组合物，其中组分2，a组ii的聚羧酸包含乙酰基柠檬酸。
20.权利要求16的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含琥珀酸二乙酯。
21.权利要求16的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含琥珀酸二辛酯。
22.权利要求16的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含柠檬酸三乙酯。
23.权利要求16的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含乙酰基柠檬酸三丁酯。
24.权利要求16的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含乙酰基柠檬酸三乙酯。
25.权利要求16的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含苹果酸二乙酯。
26.权利要求16的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含乙酰基苹果酸二乙酯。
27.权利要求16的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含琥珀酸二辛酯。
28.权利要求16的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含柠檬酸三丁酯。
29.权利要求2的组合物，包含至少一种可吸收的具有8-12个碳原子的一羟基醇作为组分2，b组。
30.权利要求29的组合物，其中组分2，b组的可吸收的一羟基醇包含辛醇、癸醇或十二烷醇中的一种或多种。
31.权利要求2的组合物，包含可吸收的具有10-14个碳原子的烃作为组分2，c组。
32.权利要求31的组合物，其中组分2，c组包含癸烷或十二烷。
33.权利要求2的组合物，包含可吸收的游离的、饱和或不饱和羧酸作为组分2，d组。
34.权利要求33的组合物，其中组分2，d组包含油酸、亚油酸、辛酸、癸酸或月桂酸。
35.权利要求2的组合物，包含可吸收的各自的沸点大于大约80℃二烷基醚、烷基芳基醚或冠醚，或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物作为组分2，e组。
36.权利要求35的组合物，其中所述醚为对称二烷基醚。
37.权利要求36的组合物，其中所述醚为二-正丁基醚或二-正己基醚。
38.权利要求35的组合物，其中所述组分2包含环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
39.权利要求2的组合物，包含可吸收的各自的沸点大于大约80℃的二烷基酮或烷基芳基酮作为组分2，f组。
40.权利要求39的组合物，其中所述酮为乙基辛基酮或二-己基酮。
41.权利要求2的组合物，包含可吸收的含有选自多羟基化合物、多羟基化合物酯和多羟基化合物醚的成员的组合物作为组分2，g组。
42.权利要求41的组合物，其中组分2，g组包含甘油、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油基一醚、甘油基二醚或甘油基三醚。
43.权利要求42的组合物，其中组分2，g组包含甘油基一月桂酸酯。
44.权利要求42的组合物，其中组分2，g组包含二乙二醇、三乙二醇、1，2-丙二醇、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、赤藓糖醇、季戊四醇或聚乙二醇。
45.权利要求2的组合物，包含任选组分3和任选组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
46.权利要求45的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
47.权利要求46的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
48.权利要求45的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
49.权利要求48的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM。
50.权利要求10的组合物，包含组分3和组分4中一种或两种以及组分1和组分2。
51.权利要求50的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
52.权利要求51的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物、例如Tritonx 100或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
53.权利要求50的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质和羟基磷灰石以及骨形态形成蛋白。
54.权利要求53的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM。
55.权利要求14的组合物，包含组分3和组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
56.权利要求55的组合物，其中组分3，如果存在的话，选自可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
57.权利要求56的组合物，其中组分4，如果存在的话，选自骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石和骨形态形成蛋白。
58.权利要求57的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM，而组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
59.权利要求29的组合物，包含组分3和组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
60.权利要求59的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
61.权利要求60的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
62.权利要求59的组合物，其中组分4，如果存在的话，选自骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石和骨形态形成蛋白。
63.权利要求62的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM。
64.权利要求31的组合物，包含组分3和组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
65.权利要求64的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
66.权利要求65的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
67.权利要求64的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
68.权利要求67的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM。
69.权利要求33的组合物，包含任选组分3和任选组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
70.权利要求69的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
71.权利要求70的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
72.权利要求69的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
73.权利要求72的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM。
74.权利要求35的组合物，包含任选组分3和任选组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
75.权利要求74的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
76.权利要求75的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
77.权利要求74的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
78.权利要求77的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM中的一种或两种。
79.权利要求39的组合物，包含任选组分3和任选组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
80.权利要求79的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
81.权利要求80的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
82.权利要求79的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
83.权利要求82的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM。
84.权利要求41的组合物，包含任选组分3和任选组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
85.权利要求84的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
86.权利要求85的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
87.权利要求84的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
88.权利要求87的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM中的一种或两种。
89.权利要求2的组合物，其中组分1包含硬脂酸钙，组分2包含柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、辛醇、琥珀酸二乙酯、二-正丁基醚或二-正戊基酮，组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，而组分4，如果存在的话，包含DBM和羟基磷灰石中的一种或两种。
90.一种包含紧密混合的以下组分1和2，并不含或含有以下任选组分3、4、5、6，、7、8、9、10、11和12中的任一种或多种的组合物组分1.一种细粉化的具有羧酸盐阴离子和金属阳离子的羧酸盐，与以下组分紧密混合，组分2.一种组合物，包含选自以下的成员生育酚、生育酚的C2-C10脂肪族一羧酸酯、生育酚的聚羧酸酯及其混合物，以及当组分2在室温下为固体形式时，任选的用于组分2的生物相容性液化剂，组分3.任选的吸收加速剂，组分4.任选的骨生长诱导物质，组分5.任选的着色剂，组分6.任选的抗感染剂，组分7.任选的抗肿瘤剂，组分8.任选的止痛剂，组分9.任选的血块诱导剂，组分10.任选的抗炎剂，组分11.任选的不透射线剂，组分12.任选量的水。
91.权利要求90的组合物，其中所述组合物为身体可吸收的。
92.权利要求91的组合物，其中组分2包含选自生育酚、其乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯和插入同系物酯以及其琥珀酸酯、柠檬酸酯或苹果酸酯的成员。
93.权利要求92的组合物，其中组分2包含生育酚、乙酸生育酚或琥珀酸生育酚。
94.权利要求93的组合物，其中组分2包含乙酸生育酚。
95.权利要求91的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子选自含大约6-22个碳原子的饱和或不饱和羧酸。
96.权利要求95的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为钙、镁、锌、铝、锂或钡或其混合物。
97.权利要求96的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为选自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸，及其插入同系物的脂肪族酸。
98.权利要求97的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为硬脂酸。
99.权利要求97的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为棕榈酸。
100.权利要求98的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为钙。
101.权利要求99的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为铝。
102.权利要求100的组合物，其中组分2包含选自生育酚、其乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯和插入同系物酯，以及其琥珀酸酯、柠檬酸酯或苹果酸酯的成员。
103.权利要求102的组合物，其中组分2包含乙酸生育酚。
104.权利要求91的组合物，包含任选组分3和任选组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
105.权利要求104的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
106.权利要求105的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
107.权利要求104的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
108.权利要求107的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM中的一种或两种。
109.权利要求105的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
110.权利要求109的组合物，其中组分2包含生育酚、其乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯和插入同系物酯以及其琥珀酸酯、柠檬酸酯或苹果酸酯的成员。
111.权利要求110的组合物，其中组分2包含生育酚、乙酸生育酚或琥珀酸生育酚。
112.权利要求111的组合物，其中组分2包含乙酸生育酚。
113.权利要求110的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子选自含大约6-22个碳原子的饱和或不饱和羧酸。
114.权利要求113的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为钙、镁、锌、铝、锂或钡或其混合物。
115.权利要求114的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为选自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸，及其插入同系物的脂肪族酸。
116.权利要求115的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为硬脂酸。
117.权利要求115的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为棕榈酸。
118.权利要求116的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为钙。
119.权利要求117的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为铝。
120.权利要求118的组合物，其中组分4存在，并包含DBM或羟基磷灰石。
121.权利要求120的组合物，其中组分2包含乙酸生育酚。
122.一种包含紧密混合的以下组分1和2，并不含或含以下任选组分3、4、5、6、7、8、9、10、11和12中的任一种或多种的组合物组分1.至少一种选自以下的微粉化物质a)含有选自去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石、不可溶的可吸收胶原、源自胶原的明胶、单糖和多糖的成员的物质，b)聚交酯，c)聚乙交酯，d)丙交酯和乙交酯的共聚物，e)聚二氧环己酮，f)聚己酸内酯，g)二氧环己酮和己内酯和三亚甲基碳酸酯的共聚物，h)玻璃，和i)生物活性玻璃，与以下组分紧密混合组分2.a组合物，包含选自以下组分2的a)组至h)组中的一个或多个的成员a)组 i)一种或多种C8-C18一羟基醇与C2-C6脂肪族一羧酸的酯，或者ii)一种或多种C2-C18一羟基醇与聚羧酸的酯，iii)或者i)和ii)的混合物，b)组 具有8至大约30个碳原子的一羟基醇，c)组 具有大约10至大约14个碳原子的烃，d)组 游离、液体、饱和或不饱和羧酸，e)组 1)各自的沸点大于大约80℃的二烷基醚、烷基芳基醚或冠醚，或者2)环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，f)组 沸点大于大约80℃的二烷基酮，g)组 一种组合物，包含生育酚或其与C2-C10脂肪族一羧酸的酯或与聚羧酸的酯，或其混合物，和h)组 由多羟基化合物、多羟基化合物酯和多羟基化合物醚组成的组的成员，以及当组分2在室温下为固体形式时，任选的组分2的生物相容性液化剂，组分3.任选的吸收加速剂，组分4.任选的骨生长诱导物质，组分5.任选的着色剂，组分6.任选的抗感染剂，组分7.任选的抗肿瘤剂，组分8.任选的止痛剂，组分9.任选的血块诱导剂，组分10.任选的抗炎剂，组分11.任选的不透射线剂，组分12.任选量的水，条件是当粉化DBM存在时，h)组的多羟基化合物为无环多羟基醇、非还原糖、糖醇、糖酸、单糖、二糖、水溶性或水可分散的寡糖、多糖、聚烷撑二醇或其混合物。
123.权利要求122的组合物，其中所述组合物为身体可吸收的。
124.权利要求123的组合物，其中组分1包含DBM。
125.权利要求123的组合物，其中组分1包含羟基磷灰石。
126.权利要求123的组合物，其中组分1包含胶原。
127.权利要求123的组合物，其中组分1包含明胶。
128.权利要求123的组合物，其中组分1包含聚交酯、聚乙交酯，或丙交酯和乙交酯的共聚物。
129.权利要求123的组合物，其中组分1包含二氧环己酮、己内酯以及二氧环己酮和己内酯和三亚甲基碳酸酯的共聚物。
130.权利要求123的组合物，其中组分1包含可吸收的氧化磷玻璃。
131.权利要求123的组合物，其中组分1包含生物活性玻璃。
132.权利要求123的组合物，其中组分1包含单糖或多糖。
133.权利要求123的组合物，包含可吸收的C8-C18一羟基醇与C2-C6脂肪族一羧酸的酯作为组分2，a组i。
134.权利要求133的组合物，其中组分2，a组i的C8-C18一羟基醇包含辛醇、癸醇、月桂醇或肉豆寇醇或其插入同系物。
135.权利要求134的组合物，其中组分2，a组i的C8-C18一羟基醇包含月桂醇。
136.权利要求133的组合物，其中组分2，a组i的C2-C6一羧基脂肪族酸包含乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或己酸。
137.权利要求123的组合物，包含可吸收的C2-C18一羟基醇与聚羧酸的酯作为组分2，a组ii。
138.权利要求137的组合物，其中组分2，a组ii的一羟基醇包含乙醇、丙醇、丁醇、己醇、辛醇、癸醇、月桂醇或肉豆寇醇或其插入同系物。
139.权利要求138的组合物，其中所述聚羧酸包含丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、戊烯二酸、柠檬酸、苹果酸、乙酰基柠檬酸或乙酰基苹果酸。
140.权利要求139的组合物，其中组分2，a组ii的聚羧酸包含琥珀酸。
141.权利要求139的组合物，其中组分2，a组ii的聚羧酸包含柠檬酸。
142.权利要求139的组合物，其中组分2，a组ii的聚羧酸包含乙酰基柠檬酸。
143.权利要求139的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含琥珀酸二乙酯。
144.权利要求139的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含琥珀酸二辛酯。
145.权利要求139的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含柠檬酸三乙酯。
146.权利要求139的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含乙酰基柠檬酸三丁酯。
147.权利要求139的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含乙酰基柠檬酸三乙酯。
148.权利要求139的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含苹果酸二丁酯。
149.权利要求139的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含乙酰基苹果酸二丁酯。
150.权利要求139的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含琥珀酸二己酯。
151.权利要求139的组合物，其中组分2，a组ii的酯包含柠檬酸三丁酯。
152.权利要求123的组合物，包含至少一种可吸收的具有8-12个碳原子的一羟基醇作为组分2，b组。
153.权利要求152的组合物，其中所述可吸收的组分2，b组的一羟基醇包含辛醇、癸醇或十二烷醇中的一种或多种。
154.权利要求123的组合物，包含可吸收的具有10-14个碳原子的烃作为组分2，c组。
155.权利要求154的组合物，其中组分2，c组包含癸烷或十二烷。
156.权利要求123的组合物，包含可吸收的游离的、液体、饱和或不饱和羧酸作为组分2，d组。
157.权利要求156的组合物，其中组分2，d组包含油酸、亚油酸、辛酸、癸酸或月桂酸。
158.权利要求123的组合物，包含可吸收的各自的沸点大于大约80℃的二烷基醚、烷基芳基醚或冠醚或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物作为组分2，e组。
159.权利要求158的组合物，其中所述醚为对称二烷基醚。
160.权利要求159的组合物，其中所述醚为二-正丁基醚或二-正己基醚。
161.权利要求159的组合物，其中所述组分2，e组包含环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
162.权利要求123的组合物，包含可吸收的各自的沸点大于大约80℃的二烷基酮或烷基芳基酮作为组分2，f组。
163.权利要求162的组合物，其中所述酮为乙基辛基酮或二-己基酮。
164.权利要求123的组合物，包含甘油三酯作为组分2，g组。
165.权利要求164的组合物，其中组分2包含橄榄油。
166.权利要求165的组合物，其中组分1包含蔗糖。
167.权利要求123的组合物，包含任选组分3和任选组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
168.权利要求167的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
169.权利要求168的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
170.权利要求167的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
171.权利要求170的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM。
172.权利要求133的组合物，包含组分3和组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
173.权利要求172的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
174.权利要求173的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
175.权利要求172的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
176.权利要求175的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM。
177.权利要求137的组合物，包含组分3和组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
178.权利要求177的组合物，其中组分3，如果存在的话，选自可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
179.权利要求178的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
180.权利要求179的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM，而组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
181.权利要求152的组合物，包含组分3和组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
182.权利要求181的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
183.权利要求182的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
184.权利要求181的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
185.权利要求184的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM。
186.权利要求154的组合物，包含组分3和组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
187.权利要求186的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
188.权利要求187的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
189.权利要求186的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
190.权利要求189的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM中的一种或两种。
191.权利要求156的组合物，包含任选组分3和任选组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
192.权利要求191的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
193.权利要求192的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
194.权利要求191的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
195.权利要求194的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM。
196.权利要求158的组合物，包含任选组分3和任选组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
197.权利要求196的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
198.权利要求197的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
199.权利要求196的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
200.权利要求199的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM中的一种或两种。
201.权利要求162的组合物，包含任选组分3和任选组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
202.权利要求201的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
203.权利要求202的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
204.权利要求201的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
205.权利要求204的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM中的一种或两种。
206.权利要求123的组合物，包含含有生育酚或其与C2-C10脂肪族一羧酸或聚羧酸的酯或者它们的混合物的组合物作为组分2，g)组。
207.权利要求206的组合物，其中所述可吸收的组合物包含生育酚、乙酸生育酚或琥珀酸生育酚。
208.权利要求206的组合物，包含任选组分3和任选组分4中的一种或两种以及组分1和组分2。
209.权利要求208的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃。
210.权利要求209的组合物，其中组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
211.权利要求208的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含骨生长诱导有效量的生长因子、去矿化骨基质、矿化骨基质、羟基磷灰石或骨形态形成蛋白。
212.权利要求211的组合物，其中组分4，如果存在的话，包含羟基磷灰石或DBM中的一种或两种。
213.权利要求208的组合物，其中组分1包含选自羟基磷灰石和DBM的成员，组分2包含选自柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、辛醇、琥珀酸二乙酯、二-正丁基醚、二-正戊基酮、生育酚、乙酸生育酚和琥珀酸生育酚的成员，组分3，如果存在的话，包含明胶、辛基苯基乙氧基化物或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，而组分4，如果存在的话，包含DBM，其平均粒径大于作为组分1存在的DBM的平均粒径。
214.可吸收的组合物，其包含(i)组分(A)，包含单独的生物相容的脂肪酸盐或所述脂肪酸盐与任选的生物相容的体内吸收增强剂的混合物，和(ii)组分(B)，包含选自以下的身体可吸收的生物相容的基质蓖麻油、芝麻油、杏仁油、棉籽油、玉米油、橄榄油、鱼肝油、红花油和大豆油、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇、甘油三酸酯和脂肪酸酯，(iii)任选量的水，所述脂肪酸盐的阳离子选自钙、镁、锌、铝、锂和钡，所述脂肪酸阴离子为饱和或不饱和的，并且在链上含有10-22个碳原子，其包含的改进通过使所述组合物与作为组分C的选自以下的骨生长诱导物质紧密混合赋予所述组合物骨诱导特征去矿化骨基质、矿化骨基质、骨形态形成蛋白和羟基磷灰石，所述组分C具有足够的平均粒径和量以有效地作为在所述组分A和B和所述任选吸收增强剂和所述任选的水存在下的骨生长诱导物质，且其中所述组分A和B、所述任选吸收增强剂、所述任选的水和所述组分C以充足的量彼此混合得到在室温下具有油灰样稠度的组合物。
215.权利要求214的组合物，其中组分C为平均粒径为大约0.1mm至大约2mm的去矿化骨基质(DBM)或矿化骨基质(MBM)。
216.权利要求214的组合物，其中组分C包含羟基磷灰石。
217.权利要求214的组合物，其中组分C包含骨形态形成蛋白。
218.权利要求215的组合物，其中所述脂肪酸盐包含硬脂酸钙、棕榈酸钙、肉豆蔻酸钙或月桂酸钙。
219.权利要求215的组合物，其中所述脂肪酸酯包含蓖麻油。
220.权利要求214的组合物，其中所述组分A、B和C以充足的数量彼此混合以得到具有油灰样稠度的组合物。
221.权利要求220的组合物，其中组分C为平均粒径为大约0.1mm至大约2mm的去矿化骨基质(DBM)或矿化骨基质(MBM)。
222.权利要求220的组合物，其中组分C包含羟基磷灰石。
223.权利要求220的组合物，其中组分C包含骨形态形成蛋白。
224.权利要求220的组合物，其中所述脂肪酸盐包含硬脂酸钙、棕榈酸钙、肉豆蔻酸钙或月桂酸钙。
225.权利要求220的组合物，其中所述脂肪酸酯包含蓖麻油。
226.权利要求220的组合物，其中组分B包含肉豆蔻酸异丙酯。
227.权利要求220的组合物，其中组分B包含芝麻油。
228.权利要求220的组合物，其中组分B包含大豆油。
229.权利要求220的组合物，其中组分B包含红花油。
230.权利要求1的组合物，包含至少一种选自可吸收的着色剂和可吸收的抗感染剂的附加成分。
231.权利要求1的组合物，包含至少一种选自以下的附加成分可吸收的血块诱导剂、可吸收的抗肿瘤剂、可吸收的止痛剂和可吸收的不透射线剂。
232.权利要求90的组合物，包含至少一种选自可吸收的着色剂和可吸收的抗感染剂的附加成分。
233.权利要求90的组合物，包含至少一种选自以下的附加成分可吸收的血块诱导剂、可吸收的抗肿瘤剂、可吸收的止痛剂和可吸收的不透射线剂。
234.权利要求122的组合物，包含至少一种选自可吸收的着色剂和可吸收的抗感染剂的附加成分。
235.权利要求122的组合物，包含至少一种选自以下的附加成分可吸收的血块诱导剂、可吸收的抗肿瘤剂、可吸收的止痛剂和可吸收的不透射线剂。
236.权利要求214的组合物，包含至少一种选自可吸收的着色剂和可吸收的抗感染剂的附加成分。
237.权利要求214的组合物，包含至少一种选自以下的附加成分可吸收的血块诱导剂、可吸收的抗肿瘤剂、可吸收的止痛剂和可吸收的不透射线剂。
238.一种包含权利要求1的组合物的包装，其中所述组合物为无定形或常规的圆形或常规的平行六面体形或乳膏或糊的形式或容纳它的容器形式，其中所述组合物密封在无菌屏障包装中，并且是无菌或或可灭菌的。
239.权利要求238的包装，其中所述包装包含柱塞或敷料器，借此可通过向所述柱塞或敷料器施加机械压力而将所述组合物从所述包装中排出。
240.权利要求238的包装，其中所述包装包含具有可打开的出口的可挤压的、可变形的管，借此可以通过向其施加机械压力而将所述组合物从所述管中排出。
241.权利要求238的组合物，其中所述组合物是无菌的。
242.一种包含权利要求90的组合物的包装，其中所述组合物为无定形或常规的圆形或常规的平行六面体形或乳膏或糊的形式或容纳它的容器的形式，其中所述组合物密封在无菌屏障包装中，并且是无菌的或可灭菌的。
243.权利要求242的包装，其中所述包装包含柱塞或敷料器，借此通过向所述柱塞或敷料器施加机械压力而将所述组合物从所述包装排出。
244.权利要求242的包装，其中所述包装包含具有可打开的出口的可挤压的、可变形的管，借此通过向其施加机械压力而将所述组合物从所述管中排出。
245.权利要求242的组合物，其中所述组合物是无菌的。
246.一种包含权利要求122的组合物的包装，其中所述组合物为无定形或常规的圆形或常规的平行六面体形或乳膏或糊的形式或容纳它的容器的形式，其中所述组合物密封在无菌屏障包装中，并且是无菌的或可灭菌的。
247.权利要求246的组合物，其中所述包装包含柱塞或敷料器，借此通过向所述柱塞或敷料器施加机械压力而将所述组合物从所述包装排出。
248.权利要求246的组合物，其中所述包装包含具有可打开的出口的可挤压的、可变形的管，借此通过向其施加机械压力而将所述组合物从所述管中排出。
249.权利要求246的组合物，其中所述组合物是无菌的。
250.一种包含权利要求214的组合物的包装，其中所述组合物为无定形或常规的圆形或常规的平行六面体形或乳膏或糊的形式或容纳它的容器的形式，其中所述组合物密封在无菌屏障包装中，并且是无菌的或可灭菌的。
251.权利要求250的包装，其中所述包装包含柱塞或敷料器，借此通过向所述柱塞或敷料器施加机械压力而将所述组合物从所述包装排出。
252.权利要求250的包装，其中所述包装包含具有可打开的出口的可挤压的、可变形的管，借此通过向其施加机械压力而将所述组合物从所述管中排出。
253.权利要求250的组合物，其中所述组合物是无菌的。
254.一种水可湿润的组合物，包含可吸收的、细粉化的含羧酸盐阴离子和金属阳离子的羧酸盐和表面活性剂，所述表面活性剂的量足以使所述羧酸盐在与水性赋形剂混合时可湿润。
255.权利要求254的组合物，其中所述水性赋形剂为血。
256.使一种疏水性羧酸盐填充剂可湿润的方法，所述方法包括在阳离子、阴离子或非离子表面活性剂存在下使该填充剂与水性赋形剂接触，并与其形成紧密混合物。
257.权利要求256的组合物，其中所述水性赋形剂为血。
258.机械控制骨出血的方法，所述方法包括向受影响的区域施用有效量的权利要求2的组合物。
259.在骨缺损中诱导骨生长的方法，所述方法包括对受影响的骨区域施用有效量包含任选组分4、骨生长诱导剂的权利要求2的组合物。
260.在骨内或骨周治疗感染的方法，所述方法包括对待治疗的受影响的骨区域施用有效量的包含任选组分6、抗感染剂的权利要求2的组合物。
261.在骨内或骨周破坏癌细胞的方法，所述方法包括给包含这些细胞的受影响的骨区域施用有效量的包含任选组分7、抗肿瘤剂的权利要求2的组合物。
262.在骨内或骨周降低疼痛的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的包含任选组分8、止痛剂的权利要求2的组合物。
263.化学控制骨出血的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的包含任选组分9、血块诱导剂的权利要求2的组合物。
264.在骨内或骨周控制炎症的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的包含任选组分10、抗炎剂的权利要求2的组合物。
265.评价已施用植入体的骨内区域状态的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的具有含任选组分11、不透射线剂的权利要求2的组合物的植入体，然后放射显影所述区域，并确定所述区域的状态。
266.机械控制骨出血的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的权利要求91的组合物。
267.在骨缺损中诱导骨生长的方法，所述方法包括对受影响的骨区域施用有效量的包含任选组分4、骨生长诱导剂的权利要求91的组合物。
268.在骨内或骨周治疗感染的方法，所述方法包括对待治疗的受影响的骨区域施用有效量的包含任选组分6、抗感染剂的权利要求91的组合物。
269.在骨内或骨周破坏癌细胞的方法，所述方法包括对含有这些细胞的受影响的骨区域施用有效量的包含任选组分7、抗肿瘤剂的权利要求91的组合物。
270.在骨内或骨周降低疼痛的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的包含任选组分8、止痛剂的权利要求91的组合物。
271.化学控制骨出血的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的包含任选组分9、血块诱导剂的权利要求91的组合物。
272.在骨内或骨周控制炎症的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的包含任选组分10、抗炎剂的权利要求91的组合物。
273.评价已施用植入体的骨内区域状态的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的具有包含任选组分11、不透射线剂的权利要求91的组合物的植入体，然后放射显影所述区域，并确定所述区域的状态。
274.机械控制骨出血的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的权利要求123的组合物。
275.在骨缺损中诱导骨生长的方法，所述方法包括对受影响的骨区域施用有效量的包含任选组分4、骨生长诱导剂的权利要求123的组合物。
276.在骨内或骨周治疗感染的方法，所述方法包括对待治疗的受影响的骨区域施用有效量的包含任选组分6、抗感染剂的权利要求123的组合物。
277.在骨内或骨周破坏癌细胞的方法，所述方法包括对含有这些细胞的受影响的骨区域施用有效量的包含任选组分7、抗肿瘤剂的权利要求123的组合物。
278.在骨内或骨周降低疼痛的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的包含任选组分8、止痛剂的权利要求123的组合物。
279.化学控制骨出血的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的包含任选组分9、血块诱导剂的权利要求123的组合物。
280.在骨内或骨周控制炎症的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的包含任选组分10、抗炎剂的权利要求123的组合物。
281.评价已施用植入体的骨内区域状态的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的具有包含任选组分11、不透射线剂的权利要求123的组合物的植入体，然后放射显影所述区域，并确定所述区域的状态。
282.机械控制骨出血的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的权利要求214的组合物。
283.在骨缺损中诱导骨生长的方法，所述方法包括对受影响的骨区域施用有效量的包含任选组分4、骨生长诱导剂的权利要求214的组合物。
284.在骨内或骨周治疗感染的方法所述方法包括对待治疗的受影响的骨区域施用有效量的包含任选组分6、抗感染剂的权利要求214的组合物。
285.在骨内或骨周破坏癌细胞的方法，所述方法包括对含有这些细胞的受影响的骨区域施用有效量的包含任选组分7、抗肿瘤试剂的权利要求214的组合物。
286.在骨内或骨周降低疼痛的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的包含任选组分8、止痛剂的权利要求214的组合物。
287.化学控制骨出血的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的包含任选组分9、血块诱导剂的权利要求214的组合物。
288.在骨内或骨周控制炎症的方法，所述方法包括对受影响的区域施用有效量的包含任选组分10、抗炎剂的权利要求214的组合物。
289.评价已施用植入体的骨内区域状态的方法，所述方法包括对受影响的区域施用治疗有效量的具有含任选组分11、不透射线剂的权利要求214的组合物的植入体，然后放射显影所述区域，并确定所述区域的状态。
290.权利要求1的组合物，其中所述组合物是无菌的。
291.权利要求90的组合物，其中所述组合物是无菌的。
292.权利要求122的组合物，其中所述组合物是无菌的。
293.权利要求214的组合物，其中所述组合物是无菌的。
全文摘要
本发明公开了医用可吸收的与分散剂紧密混合的微粉化填充剂的油灰样和非油灰样组合物。所述产品可用作机械性止血填塞，用于控制由外科手术或外伤引起的骨质出血，并用于提供骨诱导基质以促进改善的骨愈合。
文档编号A61K31/19GK101052360SQ200480027547
公开日2007年10月10日 申请日期2004年9月16日 优先权日2003年9月23日
发明者R·L·克罗恩瑟尔 申请人:奥斯治疗有限公司