专利名称：一种含有盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙的复方制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方制剂及其应用，具体涉及一种含有盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙的复方制剂及其应用，属于生物医药技术领域。
背景技术：
高血压病是当今世界上流行最广泛的疾病，被人们称为“无声杀手”。2000年全球疾病负担调查结果显示，50%的心血管疾病是由高血压引起的，高血压在目前全球疾病负担中占4.5%，无论发达国家还是发展中国家，高血压都很普遍。据统计资料显示，近年来我国 18岁以上居民高血压患病率为18. 8%，全国患病人数已达2亿；而大于70岁人群中则上升到60% 70%。在我国40岁以上人群的死亡原因中，心脏病和脑血管病分别列为第一位和第三位，而总死亡的第一危险因素是高血压。高血压病是心脑血管疾病和肾脏疾病的首要危险因素，每年还以近300万人的速度递增，严重危害着人们的健康。其中半数伴有血脂异常，而随着肥胖人群的进一步扩大，这部分患者的数量还将会进一步增加。高血压与血脂异常是目前公认的两大可控制的心脑血管疾病的重要危险因素。这两种危险因素往往合并存在，且相互影响。Framingham研究显示约80%的高血压患者并存其他心血管疾病危险因素，其中最常见的即为血脂异常；对193784例55岁以下的法国高血压患者进行调查，也显示超过50%患者合并存在血脂异常。同时控制血压及调节血脂异常使患者更大获益，2003 年NHANES-m研究结果显示控制血压，积极调脂使LDL — C及HDL — C水平达标将会使男性患者心血管事件的发生率下降51%，女性患者下降43%。所以，面临庞大的高血压合并血脂异常的患者，降压同时调脂治疗至关重要，可以更好的控制血压，降低心血管事件风险。盐酸贝尼地平是一种新型、长效、第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，临床上用于治疗原发性高血压。国内文献关于盐酸贝尼地平用于治疗高血压的报道，大多为每日一次，常用剂量为每次2 4mg，最大剂量为每次8mg。阿托伐他汀钙是一种新型合成的组织选择性的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-GoA)还原酶抑制剂，通过阻断肝脏胆固醇合成，并促进肝细胞表面低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体的表达，可有效降低LDL-C。阿托伐他汀钙的推荐起始剂量为IOmg/日，剂量范围10 60mg/日，在高血压人群中有较多合并高脂血症，如不早期控制将促进动脉硬化地发展，在盐酸贝尼地平降压的基础上，联用阿托伐他汀钙调脂治疗后，能使血压水平进一步降低，并能调整血脂水平良好变化，在降压基础上联合降脂药物可显著降低心血管事件风险。但多数患者对高血压和高血脂认知不足、用药复杂、 不良的健康理念、自控力差、及医务人员服务管理不到位都是影响高血压和高血脂患者服药依从性差的主要原因，为提供有效治疗闻血压和闻血脂的复方制剂，提闻患者的依从性， 将这两种药结合起来联合用药具有很好的作用。
发明内容
本发明为了满足高血压和高血脂患者的需要和提高服药依从性，提供了一种含有盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙的复方制剂，该复方制剂降压效果显著，可同时治疗高血压和高血脂，对患者毒副作用小，易于被患者接受。本发明还提供了该复方制剂的应用。现在临床上治疗高血压和高血脂时，往往存在以下问题1、单用一种药物主要治疗一种病症,但高血压病同时伴发高血脂等多种并发症,为保证疗效必须多种药物同时使用，才能保证治疗效果；2、联合用药时，因无符合联合用药剂量的药物制剂标准，而使用临床用用药剂量不准确，影响药物疗效。本发明克服了以上缺陷，致力于联合用药同时治疗高血压和高血脂的研究，以达到控制血压和血脂并同时减缓重要脏器损害、降低高血压和高血脂患者的病死率的目的，解决患者服药痛苦。在研究过程中，以盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙为药物活性成分，进行联合用药的实验，发现这两者的组合可以大大提高高血压和高血脂的治疗效果，而且联合用药形成的复合制剂可以提高患者服药依从性，明显减轻患者的不良反应，易于被患者接受。本发明的技术方案如下
一种含有盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙的复方制剂，其特征是以盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙为药物有效成分。上述复合制剂中，药物活性成分含量为盐酸贝尼地平I 10重量份，阿托伐他汀钙I 320重量份，优选的盐酸贝尼地平2 8重量份，阿托伐他汀钙5 80重量份。上述复方制剂中，优选的盐酸贝尼地平与阿托伐他汀钙的质量比为1:2 10，最优选1:5 10。本发明的复合制剂，除了药物活性成分外，还含有药学上可接受的辅料，根据临床应用的不同，可将药物有效成和辅料制成各种医学上可接受的口服制剂，辅料的用量可根据实际需要量来确定。例如，可制成复方盐酸贝尼地平-阿托伐他汀钙片(普通片、分散片、 缓释片及其他特殊片剂)，复方盐酸贝尼地平-阿托伐他汀钙胶囊(普通胶囊、缓释胶囊及其他特殊胶囊剂)，复方盐酸贝尼地平-阿托伐他汀钙滴丸剂，复方盐酸贝尼地平-阿托伐他汀隹丐颗粒剂等。制备不同剂型的药物所用的辅料大体包括有稀释剂、崩解剂、粘合剂、分散剂、增塑剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等。本发明药物在制备不同的剂型时，所用的辅料可以选择微晶纤维素、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠、羧甲淀粉钠、乳糖、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、糊精、阿司帕坦、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、可溶性淀粉、糖精钠、微粉硅胶和硬脂酸镁等。本发明复方制剂具有同时治疗高血压和高血脂的作用，可将其用于制备治疗高血压和高血脂的药物中。本发明将盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙进行复配，在治疗高血压同时亦能治疗高血脂，本品能够联合用药，而不用再分别用单一的药物分别对高血压和高血脂进行治疗，服用方便。经验证，复配后的药物可提高降血压和降血脂的疗效，有协同、互补作用，而且由于两种药物的协同作用，使各有效药物的使用剂量减少，减轻了患者的不良反应，防止了单药治疗时血压和血脂降压触发的代偿反应，增加了患者的耐受性，提高了顺从性。本发明的药物，口服，每天I次，每次盐酸贝尼地平的剂量为l_4mg，阿托伐他汀钙的剂量为5-40mg。服药2周后血压和血脂下降未达有效标准者可增加至每天2次。该药物口服后3 5 h达峰值浓度，在患者体内的平均半衰期长达25 h，每日口服I次即可维持至少24 h降压作用，对心率、房室传导无明显影响，无反射性心动过速和体位性低血压，具有良好的药物耐受性，一般4 8周为一个疗程。本发明克服了单一用药不能同时治疗高血压和高血脂的缺点，通过盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙的复配得到了本发明的复方制剂。本发明制剂可制成不同形态的口服剂型，因为药物的协同、互补作用，该复方制剂治疗效果增强，在临床应用上药物使用剂量减小，减轻了患者的不良反应，易于被患者接受。本复方制剂对高血压和高血脂治疗效果显著，适用于伴有高胆固醇、血脂代谢异常、心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病、急性心肌梗死等严重的心脑血管疾病患者。而且，本发明价格低廉，制备简单，便于推广应用。
具体实施例方式下面通过具体实施例及临床实验对本发明进行进一步的阐述，应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限制。片剂实施例I
盐酸贝尼地平I重量份，阿托伐他汀钙I重量份，乳糖44重量份，微晶纤维素20重量份，预胶化淀粉40重量份，羧甲淀粉钠15重量份，羟丙甲纤维素2. 5重量份，硬脂酸镁I. 5重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，60°C干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片， 包衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平lmg，含阿托伐他汀钙lmg。实施例2
盐酸贝尼地平I重量份，阿托伐他汀钙5重量份，乳糖40重量份，微晶纤维素20 重量份，预胶化淀粉45重量份，羧甲淀粉钠15重量份，交联羧甲纤维素钠20重量份， 羟丙甲纤维素2. 5重量份，硬脂酸镁I. 5重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过20目筛制粒，65°C干燥充分，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平I mg，含阿托伐他汀钙5mg。实施例3
盐酸贝尼地平2重量份，阿托伐他汀钙10重量份，微晶纤维素30重量份，预胶化淀粉58重量份，羧甲淀粉钠20重量份，聚维酮K30 3重量份，硬脂酸镁2重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过20目筛制粒，65°C干燥充分，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平2 mg，含阿托伐他汀钙10 mg。实施例4
盐酸贝尼地平4重量份，阿托伐他汀钙20重量份，乳糖30重量份，微晶纤维素23重量份，预胶化淀粉26重量份，交联羧甲纤维素钠18重量份，羟丙甲纤维素3重量份， 硬脂酸镁I重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维素以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，70°C干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片， 包衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平4mg，含阿托伐他汀钙20mg。实施例5
盐酸贝尼地平4重量份，阿托伐他汀钙40重量份，乳糖40重量份，微晶纤维素50 重量份，预胶化淀粉68. 5重量份，羧甲淀粉钠40重量份，羟丙甲纤维素5重量份，硬脂酸镁2. 5重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，60°C干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片， 包衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平4mg，含阿托伐他汀钙40 mg。实施例6
盐酸贝尼地平8重量份，阿托伐他汀钙80重量份，乳糖76重量份，预胶化淀粉82. 5 重量份，羧甲淀粉钠50重量份，聚维酮K30 5重量份，硬脂酸镁2. 5重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，60°C干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平2mg，含阿托伐他汀钙20 mg。实施例7
盐酸贝尼地平10重量份，阿托伐他汀钙200重量份，乳糖50重量份，微晶纤维素 40重量份，预胶化淀粉41. 5重量份，羧甲淀粉钠35重量份，交联羧甲纤维素钠20重量份，聚维酮K30 3重量份，羟丙甲纤维素3重量份，硬脂酸镁2. 5重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30、羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，60°C干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。每片中含盐酸贝尼地平lmg，含阿托伐他汀钙20mg。胶囊剂实施例8
盐酸贝尼地平I重量份，阿托伐他汀钙I重量份，乳糖30重量份，微晶纤维素20重量份，预胶化淀粉30重量份，羧甲淀粉钠15重量份，羟丙甲纤维素2重量份，硬脂酸镁
I重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，60°C干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，即得。每粒中含盐酸贝尼地平I mg,含阿托伐他汀I丐lmg。实施例9盐酸贝尼地平2重量份，阿托伐他汀钙5重量份，乳糖25重量份，微晶纤维素20重量份，预胶化淀粉30重量份，羧甲淀粉钠15重量份，羟丙甲纤维素2重量份，硬脂酸镁
I重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，60°C干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，即得。每粒中含盐酸贝尼地平2 mg,含阿托伐他汀I丐5 mg。实施例10
盐酸贝尼地平2重量份，阿托伐他汀钙10重量份，微晶纤维素35重量份，预胶化淀粉29. 5重量份，羧甲淀粉钠20重量份，聚维酮K30 2重量份，硬脂酸镁I. 5重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，60°C干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊， 即得。每粒中含盐酸贝尼地平2 mg，含阿托伐他汀钙10 mg。实施例11
盐酸贝尼地平4重量份，阿托伐他汀钙40重量份，乳糖20重量份，微晶纤维素25 重量份，预胶化淀粉38. 5重量份，交联羧甲纤维素钠18重量份，羟丙甲纤维素3重量份，硬脂酸镁I. 5重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，60°C干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，即得。每粒中含盐酸贝尼地平4 mg,含阿托伐他汀I丐40mg。实施例12
盐酸贝尼地平4重量份，阿托伐他汀钙80重量份，乳糖40重量份，微晶纤维素40 重量份，预胶化淀粉41重量份，羧甲淀粉钠20重量份，交联羧甲纤维素钠20重量份， 羟丙甲纤维素4重量份，硬脂酸镁I重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，60°C干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，即得。每粒中含盐酸贝尼地平2mg,含阿托伐他汀I丐40 mg。实施例13
盐酸贝尼地平8重量份，阿托伐他汀钙80重量份，乳糖40重量份，微晶纤维素50 重量份，预胶化淀粉41重量份，羧甲淀粉钠20重量份，交联羧甲纤维素钠56重量份， 羟丙甲纤维素4重量份，硬脂酸镁I重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，60°C干燥充分，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，即得。每粒中含盐酸贝尼地平lmg,含阿托伐他汀I丐10 mg。分散片实施例14
盐酸贝尼地平I重量份，阿托伐他汀钙I重量份，微晶纤维素20重量份，乳糖14. 6重量份，预胶化淀粉25重量份，超级羧甲淀粉钠16重量份，交联羧甲纤维素钠20重量份，羟丙甲纤维素I重量份，阿司帕坦I重量份，硬脂酸镁O. 4重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。 每片中含盐酸贝尼地平I mg，含阿托伐他汀钙lmg。实施例15
盐酸贝尼地平I重量份，阿托伐他汀钙5重量份，微晶纤维素10重量份，乳糖25重量份，预胶化淀粉30重量份，超级羧甲淀粉钠36重量份，交联聚维酮61重量份，羟丙甲纤维素I重量份，阿司帕坦2重量份，糖精钠3重量份，硬脂酸镁3重量份，微粉硅胶4重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。 每片中含盐酸贝尼地平I mg,含阿托伐他汀I丐5 mg。实施例16
盐酸贝尼地平2重量份，阿托伐他汀钙10重量份，微晶纤维素25重量份，乳糖30重量份，预胶化淀粉36重量份，超级羧甲淀粉钠64重量份，交联聚维酮10重量份，交联羧甲纤维素钠10重量份，聚维酮K30 2重量份，阿司帕坦3重量份，糖精钠3重量份，硬脂酸镁I 重量份，微粉硅胶4重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁、微粉硅胶外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片，即得。每片中含盐酸贝尼地平2 mg，含阿托伐他汀钙10 mg。实施例17
盐酸贝尼地平4重量份，阿托伐他汀钙20重量份，微晶纤维素35重量份，预胶化淀粉 28重量份，羧甲淀粉钠50重量份，超级羧甲淀粉钠59重量份，交联聚维酮20重量份，交联羧甲纤维素钠20重量份，羟丙甲纤维素2重量份，聚维酮K30 3重量份，阿司帕坦5重量份， 硬脂酸镁2重量份，微粉硅胶2重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维素、聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。除硬脂酸镁、微粉硅胶外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片，即得。每片中含盐酸贝尼地平4 mg，含阿托伐他汀钙20 mg。实施例18
盐酸贝尼地平4重量份，阿托伐他汀钙40重量份，微晶纤维素40重量份，乳糖55重量份，预胶化淀粉40重量份，羧甲淀粉钠46重量份，交联聚维酮30重量份，交联羧甲纤维素钠30重量份，聚维酮K30 4重量份，阿司帕坦7重量份，糖精钠2重量份，硬脂酸镁2重量份。
将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。每片中含盐酸贝尼地平4 mg，含阿托伐他汀钙40 mg。实施例19
盐酸贝尼地平4重量份，阿托伐他汀钙80重量份，微晶纤维素50重量份，乳糖33重量份，预胶化淀粉44重量份，羧甲淀粉钠50重量份，超级羧甲淀粉钠40重量份，交联聚维酮 40重量份，交联羧甲纤维素钠40重量份，聚维酮K30 5重量份，阿司帕坦10重量份，硬脂酸镁3重量份，微粉硅胶I重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁、微粉硅胶外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均勻，压片，即得。每片中含盐酸贝尼地平2mg，含阿托伐他汀钙40mg。实施例20
盐酸贝尼地平4重量份，阿托伐他汀钙160重量份，微晶纤维素40重量份，乳糖40重量份，预胶化淀粉68重量份，羧甲淀粉钠60重量份，超级羧甲淀粉钠50重量份，交联聚维酮50重量份，交联羧甲纤维素钠50重量份，聚维酮K30 6重量份，阿司帕坦15重量份，硬脂酸镁2重量份，微粉硅胶5重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，聚维酮K30以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁、微粉硅胶外，将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片，即得。每片中含盐酸贝尼地平I mg，含阿托伐他汀钙40 mg。滴丸剂实施例21
盐酸贝尼地平I重量份，阿托伐他汀钙I重量份，聚乙二醇-6000 23重量份。将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙分别粉碎过80目筛，加入聚乙二醇-6000，搅匀， 80±2°C保温，滴制成丸，即得。每丸中含盐酸贝尼地平I mg，含阿托伐他汀钙lmg。实施例22
盐酸贝尼地平2重量份，阿托伐他汀钙5重量份，聚乙二醇-1500 5重量份，聚乙二醇-6000 23重量份。将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙分别粉碎过80目筛，加入聚乙二醇-1500、聚乙二醇-6000搅匀，80±2°C保温，滴制成丸，即得。每丸中含盐酸贝尼地平2mg，含阿托伐他汀钙 5mg。实施例23
盐酸贝尼地平2重量份,阿托伐他汀I丐10重量份,聚乙二醇-4000 5重量份,聚乙二醇-6000 23重量份。将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙分别粉碎过80目筛，加入聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000，搅匀，80±2°C保温，滴制成丸，即得。每丸中含盐酸贝尼地平2mg，含阿托伐他汀隹丐IOmg0
实施例24
盐酸贝尼地平4重量份,阿托伐他汀I丐10重量份,聚乙二醇-4000 5重量份,聚乙二醇-6000 21重量份。将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙分别粉碎过80目筛，加入聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000，搅勻，80±2°C保温，滴制成丸，即得。每丸中含盐酸贝尼地平4 mg，含阿托伐他汀 丐 10 mg。实施例25
盐酸贝尼地平4重量份，阿托伐他汀钙20重量份，聚乙二醇-6000 21重量份。将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙分别粉碎过80目筛，加入聚乙二醇-6000，搅匀， 80±2°C保温，滴制成丸，即得。每丸中含盐酸贝尼地平4 mg，含阿托伐他汀钙20 mg。实施例26
盐酸贝尼地平I重量份，阿托伐他汀I丐10重量份,聚乙二醇-4000 8重量份,聚乙二醇-6000 21重量份。将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙分别粉碎过80目筛，加入聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000，搅勻，80±2°C保温，滴制成丸，即得。每丸中含盐酸贝尼地平I mg，含阿托伐他汀 丐 10 mg。实施例27
盐酸贝尼地平I重量份，阿托伐他汀钙20重量份，聚乙二醇-6000 24重量份。将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙分别粉碎过80目筛，加入聚乙二醇-6000，搅匀， 80±2°C保温，滴制成丸，即得。每丸中含盐酸贝尼地平I mg，含阿托伐他汀钙20mg。颗粒剂实施例28
盐酸贝尼地平I重量份，阿托伐他汀钙5重量份，蔗糖984重量份，羟丙甲纤维素14重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维素以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙与蔗糖以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平I mg,含阿托伐他汀I丐5 mg。实施例29
盐酸贝尼地平2重量份，阿托伐他汀钙10重量份，阿司帕坦20重量份，糊精968重量份。将原料、辅料分别粉碎过80目筛，备用。将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙与糊精以等量递加稀释法混合均匀，以纯化水制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒， 过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平2mg，含阿托伐他汀钙10 mg。实施例30
盐酸贝尼地平4重量份，阿托伐他汀钙20重量份，阿司帕坦5重量份，羟丙甲纤维素20 重量份，可溶性淀粉1971重量份。原料、辅料分别粉碎过80目筛，羟丙甲纤维素以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂，备用。将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙与可溶性淀粉以等量递加稀释法混合均匀，以配制好的粘合剂制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平4mg，含阿托伐他汀钙20mg。实施例31
盐酸贝尼地平4重量份，阿托伐他汀钙40重量份，阿司帕坦5重量份，可溶性淀粉2431 重量份，羟丙甲纤维素20重量份。原料、辅料分别粉碎过80目筛，将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙与蔗糖以等量递加稀释法混合均匀，以纯化水配制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平4mg，含阿托伐他汀钙40mg。实施例32
盐酸贝尼地平4重量份，阿托伐他汀钙80重量份，阿司帕坦3重量份，糊精2113重量份，可溶性淀粉2800重量份。原料、辅料分别粉碎过80目筛，将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙与蔗糖以等量递加稀释法混合均匀，以纯化水配制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平2mg，含阿托伐他汀钙40 mg。实施例33
盐酸贝尼地平8重量份，阿托伐他汀钙40重量份，阿司帕坦15重量份，糊精200重量份，可溶性淀粉737重量份。原料、辅料分别粉碎过80目筛，将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙与蔗糖以等量递加稀释法混合均匀，以纯化水配制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平8mg，含阿托伐他汀钙40mg。实施例34
盐酸贝尼地平8重量份，阿托伐他汀钙80重量份，阿司帕坦20重量份，糊精300重量份，可溶性淀粉592重量份。原料、辅料分别粉碎过80目筛，将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙与蔗糖以等量递加稀释法混合均匀，以纯化水配制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平lmg，含阿托伐他汀钙10mg。实施例35
盐酸贝尼地平8重量份，阿托伐他汀钙320重量份，阿司帕坦10重量份，糊精400重量份，可溶性淀粉1262重量份。原料、辅料分别粉碎过80目筛，将盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙与蔗糖以等量递加稀释法混合均匀，以纯化水配制软材，过18目筛制粒，75°C干燥3小时，18目筛整粒，过筛，分装，即得。每袋中含盐酸贝尼地平lmg，含阿托伐他汀钙40mg。本发明的药物有效成分对高血压具有很好的治疗作用，辅料的不同选择主要影响到药物的剂型，对其治疗效果的影响很小，可以忽略。下面通过临床实验数据说明本发明的有益效果，其试验方法及结果如下
I资料与方法 1.1临床资料
依据WH0/ISH1999年的高血压诊断标准以及2007年中国血脂异常防治指南的血脂异常诊断标准，选择门诊及住院患者均为原发性高血压I级或2级患者，且同时合并高胆固醇
1血症的患者150例，其中男76例，女74例；年龄32 76岁，平均(50. 8±7. 3)岁，病程I 22 年，平均(12. 3±5. I)年。入选时收缩压(160. 2±9. 8)mmHg，舒张压(96. 7±6. 9)mmHg ; 用药前血清总胆固醇(TC)彡5. 72 mmol/L和(或)三酰甘油(TG) Ι>1· 70 mmol/L。所有患者于实验前签订知情同意书。经停用所有降压药物及对血压有影响的药物I 2周，血压仍符合入选标准者，随机分为6组。所有入选病例均无盐酸贝尼地平、阿托伐他汀钙禁忌证及过敏史，并排除严重心、脑、肾并发症，肝、肾功能不全者、他汀类药物禁忌；另外正在接受他汀类药物治疗不能停药的患者也排除。组间患者性别、年龄、病程、分级等差异均无统计学意义(P>0. 05)，具有可比性。观察指标
入选病例治疗期间饮食保持相对稳定，每周测量血压至少4次，每4周测I次血脂，测量血总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血三酰甘油(TG)等水平。肝功能，肌酶等指标，血压血脂控制不佳或不能耐受的不良反应者退出实验。治疗期间观察不良反应。治疗方法
治疗组实施例9胶囊剂，盐酸贝尼地平(Beni)2mg/阿托伐他汀钙(Atv)5mg，口服，一日I次，一次I粒。对照组I :盐酸贝尼地平(Beni)2mg/片，口服，一日I次，一次I片；阿托伐他汀钙 (Atv) IOmg/片，口服，一日 I 次，一次 O. 5 片。对照组2:盐酸贝尼地平(Beni) 2mg/片，口服，一日I次，一次I片。连续治疗8周。疗效评价
I. 4. I、降压疗效判定参照1999年4月全国心血管会议修订的药物疗效判定标准 显效舒张压(DBP)下降彡IOmm Hg(lmm Hg=O. 133kPa)并降至正常，或收缩压(SBP) 下降彡20mm Hg,但未降至正常；
有效DBP下降〈10_ Hg但已降至正常，或SBP下降10 20_ Hg ；
无效血压下降未达上述标准者。I. 4. 2、高脂血症疗效按照2007年中国血脂异常防治指南的血脂异常诊断标准进行评定
显效血脂检测达到以下任何一项者。TC下降> 20%, TG下降> 40%, HDL-C升高彡 O. 26mmol/L(10mg/dL)，TC-HDL-C/HDL-C 下降彡 20% ；
有效血脂检测达到以下任何一项者。TC下降彡10%但< 20%，TG下降彡20%但< 40%， HDL-C 上升彡 O. 104mmol/L (4mg/dl)但 < O. 26mmol/L (10mg/dL)，TC-HDL-C/HDL-C 下降彡 10% 但< 20% ；
无效血脂检测未达到以上标准者。总有效=显效+有效。数据处理及统计方法
计量资料以( 土s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用X2检验。P〈0. 05为差异有统计
学意义。疗效结果2.I治疗高血压效果
表I治疗前及治疗后舒张压变化情况表(i±s)
组别例数舒张压CmmHg)治疗前治疗后变化值治疗组40100. 8 ±6. 583.1 ±5. 317. 7 ±5. O对照组I40103. 2 ±6. O91.1 ±4. 412.1 ±4. 8对照组240102. 7 ±5. 493. 8 ±5. 88. 9 ±5. 6
表2治疗前及治疗后收缩压变化情况表(i 士 s)
组别例數收缩压(ItnnHg)治疗前治疗后变化值治疗组40166. 3+ 5. Cl126. 4 ±8. 539. 9 ± 9. 9对照组I40165. 5 ± 6. 2134. 5 ±7. 831. O ± 8. O对麗组240166.8+7.0140. 2 ±8. O26.6 + 8.7
2. 2治疗闻血脂效果
表3治疗高血脂效果(i 士 s)
组别血脂指标数值例数TCTGHDL^TC-HDL-C/HDL-C治疗组治疗前7. 32 ± I. 552. 30 ±0.90O. 89 ±0.125. 58 ± 2. 06治疗后5. 21 ± O. 80I. 20 ±0.781.26±0. 232. 89 ±1.83对照组I治疗前7. 29 ± I. 712. 62 ±1.20O. 86 ±0.155. 75 ± 2. 41治疗后6. 33 ± O. 921.54±0. 86O. 99 ±0.193. 226 ±2. 24
3、结论
盐酸贝尼地平对血管平滑肌细胞膜有很高的亲和性，通过阻断细胞膜电位依赖型钙离子通道受体结合部位，抑制了钙离子流入细胞内，阻止了血管平滑肌收缩而使血管扩张。由于与结合部位亲和性高且解离速度非常缓慢，因而具有长期而缓慢的降血压作用。 阿托伐他汀钙是目前临床处方量第一的降脂药物，被公认具有“多效性”。研究显示，除有效降脂外，还具有一定的降压效果，同时能够延缓心肌肥厚及纤维化进程，另外与降压药物具有协同性，因此对于高血压合并血脂异常的患者应用他汀类治疗能够使患者多方面获益。
1权利要求
1.一种含有盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙的复方制剂，其特征是以盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙为药物有效成分。
2.根据权利要求I所述的复方制剂，其特征是，药物活性成分含量为盐酸贝尼地平 I 10重量份，阿托伐他汀钙I 320重量份。
3.根据权利要求I所述的复方制剂，其特征是，药物活性成分含量为盐酸贝尼地平 2 8重量份,阿托伐他汀韩5 80重量份。
4.根据权利要求2或3所述的复方制剂，其特征是盐酸贝尼地平与阿托伐他汀钙的质量比为1:2 10。
5.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征是盐酸贝尼地平与阿托伐他汀钙的质量比为1:5 10。
6.根据权利要求I所述的复方制剂，其特征是其剂型为各种医学上可接受的口服制剂。
7.根据权利要求6所述的复方制剂，其特征是针对不同的剂型，还包括药学上可接受的辅料，所述辅料为微晶纤维素、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠、羧甲淀粉钠、乳糖、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、糊精、阿司帕坦、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、可溶性淀粉、糖精钠、微粉硅胶和硬脂酸镁中的至少一种。
8.—种权利要求I所述的含有盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙的复方制剂在制备治疗高血压和高血脂的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种含有盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙的复方制剂及其应用，制剂以盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙为药物有效成分。本发明克服了单一用药不能同时治疗高血压和高血脂的缺点，通过盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙的复配得到了本发明的复方制剂。本发明制剂可制成不同形态的口服剂型，因为药物的协同、互补作用，该复方制剂治疗效果增强，在临床应用上药物使用剂量减小，减轻了患者的不良反应，易于被患者接受。本复方制剂对高血压和高血脂治疗效果显著，适用于伴有高胆固醇、血脂代谢异常、心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病、急性心肌梗死等严重的心脑血管疾病患者。而且，本发明价格低廉，制备简单，便于推广应用。
文档编号A61P3/06GK102579442SQ20121006831
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月15日 优先权日2012年3月15日
发明者孙山, 梁海勇, 王浩骅, 许东升, 韩丽丽, 马全龙 申请人:济南龙华医药技术有限公司