专利名称：化合物和组合物以及使用方法
化合物和组合物以及使用方法
本申请是申请日为2008年11月26日、申请号为200880123408. 0，发明名称为化合物和组合物以及使用方法的分案申请。
_2] 相关_请案交叉参考本申请案主张2007年11月27日申请的标题为“新颖组合物和其使用方法(NOVELCOMPOSITIONS AND METHODS OF USING THEM) ”的美国临时申请案第 60/990，574 号和 2008年9月04日申请的标题为“化合物、组合物和其使用方法(COMPOUNDS，COMPOSITIONS, ANDMETHODS OF USING SAME) ”的美国临时申请案第61/094，388号的权利，所述申请案的全文以引用方式并入本文中。
背景技术：
尿酸是黄嘌呤氧化的产物。尿酸代谢病症包括(但不限干)红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症(Lesch-Nyhan syndrome)、凯利-塞米勒综合症(Kelley-Seegmillersyndrome)、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能允进症、银屑病或结节病。
发明内容
本发明提供降低需要降低尿酸水平的个体的一或多种组织或器官、血液、血清、尿或其组合中的尿酸水平的方法，其包含向所述个体投予使尿酸水平降低的量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酷、互变异构体或前药。本发明还提供减少个体中的尿酸产生、増加尿酸排泄或二者的方法，其包含向所述个体投予式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酷、互变异构体或前药。本发明还提供治疗患有特征在于组织尿酸水平异常的病状的个体的方法，其包含向所述个体投予有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酷、互变异构体或前药。在一些实施例中，所述病状的特征在于低组织尿酸水平。在其它或另外的实施例中，所述病状的特征在于高组织尿酸水平。在其它或另外的实施例中，所述病症的特征在于尿酸产生过多、低尿酸排泄、肿瘤溶解、血液病症或其组合。在其它或另外的实施例中，所述血液病症是红细胞增多症或髓样化生。在其它或另外的实施例中，需要降低血清尿酸水平的个体患有痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-塞米勒综合症、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病。在一些优选实施例中，所述病状是痛风。在一些实施例中，所述病状是由尿酸晶体沉积于关节中而引起的关节炎症。在其它或另外的实施例中，尿酸晶体沉积于关节液(滑液)或关节衬里(joint lining)(滑膜衬里(synovial lining))中。
本发明还提供治疗或预防个体高尿酸血症的方法，其包含向所述个体投予有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物、或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中所述量可有效降低尿酸水平。本发明还提 供治疗或预防个体的特征在于组织尿酸水平异常的病状的方法，所述个体具有增加的发生所述病状的风险，所述方法包含向所述个体投予有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在其它或另外的实施例中，所述病状是红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-塞米勒综合症、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病。在一些优选实施例中，所述病状是痛风。在一些实施例中，所述病状是由尿酸晶体沉积于关节中而引起的关节炎症。在其它或另外的实施例中，尿酸晶体沉积于关节液(滑液)或关节衬里(滑膜衬里)中。本发明还提供治疗或预防个体以下病症的方法红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-塞米勒综合症、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病，其包含向所述个体投予有效量的式(I)、式或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在优选实施例中，本发明提供治疗痛风的方法，其包含向所述个体投予有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。本发明还提供防止个体中形成痛风石(tophi/tophus)或减小其大小的方法,其包含向所述个体投予有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。本发明还提供降低个体的一或多种组织或器官、血液、血清、尿或其组合中的尿酸水平的方法，其包含向所述个体投予使尿酸水平降低的量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其中尿酸水平降低使高血压或心血管事件减少。本发明还提供治疗个体次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺乏的方法，其包含向所述个体投予式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施例中，上文所述方法进一步包含投予可有效治疗所述病状的第二药齐U。在其它或另外的实施例中，所述第二药剂可有效降低组织尿酸水平。在其它或另外的实施例中，所述第二药剂是非类固醇类消炎药(NSAID)、秋水仙素、皮质类固醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)、丙横舒(probenecid)、横卩比酮(sulfinpyrazone)、别嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(作131^08七&0、卩丫父-051(4-(5-吡啶-4-基-1!1-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、或其组合。在一些实施例中，上文所述方法进一步包含投予可有效治疗所述病状的第二药齐IJ。在一些实施例中，所述第二药剂是URAT I抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、或其组合。在其它或另外的实施例中，所述第二药剂是非类固醇类消炎药(NSAID)、秋水仙素、皮质类固醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)、丙磺舒、磺吡酮、别嘌呤醇、非布索坦、FYX-051 (4- (5-吡啶-4-基-IH-[I，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、或其组合。在某些实施例中，本发明掲示治疗特征在于血液和/或尿中尿酸水平异常的病症的方法。在一些实施例中，所述方法包含投予(a)本文所掲示化合物；及(b) URAT I抑制齐U、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、或其组合。在一些实施例中，所述方法包含投予别嘌呤醇、非布索坦、FYX-051 (4-(5-吡啶-4-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)卩比唳-2-甲臆)、或其组合。在一些实施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物的医药上可接受的盐。在其它或另外的实施例中， 本文所述方法包含投予式(I)化合物的溶剂合物。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物的多晶型物。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物的酷。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物的互变异构体。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物的前药。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(I)化合物的代谢物。在其它或另外的实施例中，所述代谢物具有选自以下的结构
R3 R3‘
HHO^Y0 R5'
メ:ゆ OX ス Vh 0
R2 0H ,R0 > R2 和R6 。在其它或另外的实施例中，所述代谢物具有选自以下的结构
ノ-ふ SH
to"to A , Cl 人ス'COOH, A 和 a^AcoOH。在一些实施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的医药上可接受的盐。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的溶剂合物。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的多晶型物。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的酷。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的互变异构体。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的前药。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(II)化合物的代谢物。在一些实施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的医药上可接受的盐。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的溶剂合物。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的多晶型物。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的酯。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的互变异构体。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的前药。在其它或另外的实施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的代谢物。在一些实施例中，所述个体是哺乳动物。在其它或另外的实施例中，所述哺乳动物是人类。在一些实施例中，所述个体患有特征在于个体体内尿酸含量异常地高的病症。在其它或另外的实施例中，所述病症的特征在于尿酸产生过多、低尿酸排泄、肿瘤溶解或血液病症。在其它或另外的实施例中，所述血液病症是红细胞增多症或髓样化生。在其它或另外的实施例中，需要降低血清尿酸水平的个体患有痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-塞米勒综合症、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病在其它或另外的实施例中，尿酸水平降低至少约5%。在其它或另外的实施例中，尿酸水平降低至少约10%。在其它或另外的实施例中，尿酸水平降低至少约15%。在其它或另外的实施例中，尿酸水平降低至少约20%。在其它或另外的实施例中，尿酸水平降低至少约15%。在其它或另外的实施例中，尿酸水平降低至少约30%。在其它或另外的实施例中，尿酸水平降低至少约40%。在其它或另外的实施例中，尿酸水平降低至少约50%。在其它或另外的实施例中，尿酸水平降低至少约60%。在其它或另外的实施例中，尿酸水平降低至少约75%。在其它或另外的实施例中，血液尿酸水平降低至少约O. 5mg/dL。在其它或另外的实施例中，血液尿酸水平降低至少约lmg/dL。在其它或另外的实施例中，血液尿酸水平降低至少约I. 5mg/dL。在其它或另外的实施例中，血液尿酸水平降低至少约2mg/dL。在其它或另外的实施例中，血液尿酸水平降低至少约2. 5mg/dL。在其它或另外的实施例中，组织或器官是血液、血清或血浆。本发明还涉及医药组合物，其包含有效量的本文所揭示化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施例中，所述医药组合物进一步包含医药上可接受的载剂。在一些实施例中，本文所揭示组合物含有佐剂、赋形齐U、防腐剂、吸收延迟剂、填充剂、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、其它载剂、其它惰性成份、或其组合。在一些实施例中，医药组合物呈适于经口投予的形式。在其它或另外的实施例中，医药组合物呈片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释调配物、溶液、悬浮液形式，作为无菌溶液、悬浮液或乳液用于非经肠注射、作为软膏或乳霜用于局部投予或作为栓剂用于直肠投予。在其它或另外的实施例中，医药组合物呈适于单次投予准确剂量的单位剂型。在其它或另外的实施例中，式I化合物的量介于约O. 001至约1000mg/kg体重/天范围内。在其它或另外的实施例中，式I化合物的量介于约O. 5至约50mg/kg/天范围内。在其它或另外的实施例中，式I化合物的量是约O. 001至约7g/天。在其它或另外的实施例中，式I化合物的量是约O. 002至约6g/天。在其它或另外的实施例中，式I化合物的量是约O. 005至约5g/天。在其它或另外的实施例中，式I化合物的量是约0.01至约5g/天。在其它或另外的实施例中，式I化合物的量是约O. 02至约5g/天。在其它或另外的实施例中，式I化合物的量是约O. 05至约2. 5g/天。在其它或另外的实施例中，式I化合物的量是约O. I至约Ig/天。在其它或另外的实施例中，低于上述范围的下限的剂量水平绰绰有余。在其它或另外的实施例中，需要高于上述范围的上限的剂量水平。在其它或另外的实施例中，式I化合物是以单次剂量每天投予一次。在其它或另外的实施例中，式I化合物是以多次剂量每天投予一次以上。在其它或另外的实施例中，式I化合物每天投予两次。在其它或另外的实施例中，式I化合物每天投予三次。在其它或另外的实施例中，式I化合物每天投予四次。在其它或另外的实施例中，式I化合物每天投予四次以上。在一些实施例中，所述医药组合物投予给哺乳动物。在其它或另外的实施例中，所述哺乳动物是人类。在其它或另外的实施例中，所述医药组合物进ー步包含药用载剂、赋形剂和/或佐剂。在其它或另外的实施例中，所述医药组合物进ー步包含至少ー种治 疗剂。在一些实施例中，所述医药组合物可用于降低尿酸水平。在其它或另外的实施例中，所述医药组合物可用于减少高血压或心血管事件。在一些实施例中，所述医药组合物包含i)式⑴、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酷、互变异构体或前药；和ii)任选地ー或多种医药上可接受的载剂。在其它或另外的实施例中，式(I)、式(II)或式(III)化合物的量足以降低尿酸水平。在其它或另外的实施例中，所述医药组合物包含i)式⑴、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酷、互变异构体或前药；ii)URAT I抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制齐U、或其组合；和iii)任选地ー或多种医药上可接受的载剂。在其它或另外的实施例中，所述医药组合物包含i)式⑴、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酷、互变异构体或前药；ii)别嘌呤醇、非布索坦、FYX-051(4_(5-吡啶-4-基-1H_[1，2，4]三唑_3_基)批唳~2~甲臆)、或其组合；和iii)任选地ー或多种医药上可接受的载剂。本发明还提供可用于治疗水肿和高血压且还可使尿酸水平保持在治疗前水平或使尿酸水平降低的医药组合物，其包含i)抗高血压药；ii)使尿酸水平保持或降低的量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酷、互变异构体或前药；和iii)任选地ー或多种医药上可接受的载剂。本发明还提供可用于治疗癌症且还可使尿酸水平保持在治疗前水平或使尿酸水平降低的医药组合物，其包含i)抗癌药；ii)使尿酸水平保持或降低的量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酷、互变异构体或前药；和
iii)任选地一或多种医药上可接受的载剂。本发明还提供可用于降低癌症个体中的化学疗法的副作用的医药组合物，其包含i)使尿酸水平保持或降低的量的式⑴、式(II)或式(III)化合物或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药；和ii)任选地一或多种医药上可接受的载剂；其中所述副作用与尿酸水平升高有关。在一些实施例中，所述医药组合物包含式(I)、式(II)或式(III)化合物的代谢物。 在一些实施例中，所述代谢物具有选自以下的结构
H f ^HO^f0 R5'
R1 人 Ijl 入 W 人f0 r5 义^Ar7 RI^n^W-Hr5\J^r7
r2 0H， R6 , &和匕。在一些实施例中，所述代谢物具有选自以下的结构
N-NN-N
Br 乂N 入Br 乂 M SM
00w CO
A, Cl 人^COOH, A 和 Cl 人·^COOH在一方面中，本发明提供式(I)化合物、或其代谢物、医药上可接受的盐、溶剂合
物、酯、互变异构体或前药
X-N R3 Ri
R人夂W^f0 Rs*
R6式⑴其中X 是 CH或 N;1是0、5、5(0)、5(0)2、順』(任选经取代的烷基)、从(0)(任选经取代的烷基)或CH2;R1是H、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、任选经取代的甲基、任选经取代的乙基、任选经取代的正丙基、任选经取代的异丙基、CF3> CHF2或CH2F ；R3和R3,独立地选自H和低碳数烷基，或R3与R3'连同其所附接的碳一起形成任选地含有I个或2 个选自N、S和O的杂原子的4元、5元或6元环；R4是H、低碳数烷基、低碳数烯基或低碳数炔基；R5、R5/、R6、R6/和R7独立地选自H、F、Cl、Br、I、甲基、こ基、正丙基、异丙基、经取代甲基、经取代こ基、经取代正丙基、经取代异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、cf3、CHF2,CH2F, NH2, NHR'、NR' R"、OR'、SR'、C(O)R'、⑶2H、CO2H 盐、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR' R"、S03H、SO3H 盐、S(O)2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'、S(O)2NR' R"、芳基或杂环，其中R/是H、Ci_3烷基、经取代烷基，其中所述取代基选自CF3、0H、OCV3烷基、COCV3烧基、C00H、COOCu烧基、NH2、NHCi_3烧基、N(Ci_3烧基)((^_3烧基)> CONHC^3烧基、芳基或杂环；R"是H、Ci_3烷基、经取代烷基，其中所述取代基选自CF3、0H、OCV3烷基、COCV3烧基、C00H、COOCu烧基、NH2、NHCi_3烧基、N(Ci_3烧基)((^_3烧基)> CONHC^3烧基、芳基或杂环；或R'与R"连同其所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元杂环；R2选自由(a)、(b)、(C)和(d)组成的群组
权利要求
1.一种由式(III)表示的化合物或其医药上可接受的盐用于制备药物的用途
2.如权利要求I所述的用途，其中 W是S。
3.如权利要求I或2所述的用途，其中 X是N。
4.如权利要求I或2所述的用途，其中R1 是 Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2 或 CH2F。
5.如权利要求I或2所述的用途，其中 R3和是H或CH3。
6.如权利要求I或2所述的用途，其中 R2是基团(a);且 Rp是环丙基或乙基。
7.如权利要求I所述的用途，其中式(III)化合物具有以下结构
8.如权利要求7所述的用途，其中所述化合物是钠盐。
9.如权利要求I或2所述的用途，其中所述药物用于治疗痛风。
10.如权利要求7或8所述的用途，其中所述药物用于治疗痛风。
11.如权利要求I所述的用途，其中式(III)化合物选自
12.如权利要求1、2、7及8中任一权利要求所述的用途，其中所述药物用于与别嘌呤醇、非布索坦或FYX-051组合治疗痛风。
13.如权利要求I或2所述的用途，其中所述药物用于治疗高尿酸血症。
14.如权利要求7或8所述的用途，其中所述药物用于治疗高尿酸血症。
15.如权利要求I或2所述的用途，其中所述药物用于降低血清尿酸。
16.如权利要求7或8所述的用途，其中所述药物用于降低血清尿酸。
17.ー种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂和式(III)表示的化合物、或其医药上可接受的盐
18.如权利要求17所述的医药组合物，其包含如权利要求2至8中任ー权利要求所述的式(III)化合物或其医药上可接受的盐。
19.如权利要求17所述的医药组合物，其包含如权利要求7所述的式(III)化合物。
20.如权利要求17所述的医药组合物，其包含如权利要求8所述的式(III)化合物。
21.如权利要求17至20中任ー权利要求所述的医药组合物，其适于经ロ使用。
22.如权利要求17所述的医药组合物，其进ー步包含可有效治疗痛风的第二药剂。
23.如权利要求22所述的医药组合物，其中所述第二药剂是URATI抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、或黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。
24.如权利要求22所述的医药组合物，其中所述第二药剂选自别嘌呤醇、非布索坦或FYX-051、或其组合。
25.如权利要求21所述的医药组合物，其适于以离散单元形式经口使用。
26.一种式(III)化合物的医药上可接受的盐，
27.如权利要求26所述的医药上可接受的盐，其选自以下化合物的医药上可接受的盐
28.如权利要求26或27所述的医药上可接受的盐，其中所述医药上可接受的盐是钠盐。
29.如权利要求10所述的用途，其中式(III)化合物是
30.如权利要求14所述的用途，其中式(III)化合物是
31.如权利要求16所述的用途，其中式(III)化合物是
32.如权利要求29至31中任ー权利要求所述的用途，其与别嘌呤醇组合。
全文摘要
本发明阐述可用于调节血液尿酸水平的化合物、含有其的调配物和其使用方法。在一些实施例中，本发明所述化合物用于治疗或预防与尿酸水平异常有关的病症。
文档编号A61K31/529GK102643241SQ20121012240
公开日2012年8月22日 申请日期2008年11月26日 优先权日2007年11月27日
发明者利-泰恩·叶, 埃斯米尔·古尼奇, 巴里·D·夸尔特, 让-吕克·吉拉尔代 申请人:亚德生化公司