化合物的制作方法

专利名称：：化合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于化学方法领域；更确切地说，为一种改进的制备(二取代丙烯基)苯基烷基取代的二氢苯并呋喃的方法。技术背景(二取代丙烯基)苯基烷基取代的二氢苯并呋喃，例如其中R1、R2、R3、R4、115和116独立地选自卣素或烷基，并且x是2、3、4、5或6;该化合物是有用的杀虫剂，并在专利号为6，987，194的美国专利中有描述，该专利的公开内容以引用的方式纳入本文。这些化合物的制备方法的缺陷包括达不到最佳产量、达不到最优生产周期和高的催化剂装填量。已知为取代的酚基烷基取代的二氢苯并呋喃的化合物用式I表示式I其中R3、R4、R5、W和x如上定义；该化合物是专利号为6，987，194的美国专利中描述的(二取代丙烯基)苯基烷基取代的二氢苯并呋喃并吹喃的方法R2"C^烷酰基氧基"的实例是乙酰氧基。"Cw烷氧基羰基"的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。"Cm烷氧基"的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。"Cw烷酰基氨基"的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。"CM烷基S(O)"其中a为0-2)"的实例包括曱硫基、乙硫基、曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。"CV6烷酰基"的实例包括丙酰基和乙酰基。，-(Cl6烷基)氨基"的实例包括曱基氨基和乙基氨基。'w，akc"6烷基)2氨基"的实例包括二-琴甲基氨基、二-(W-乙基)氨基和W-乙基-A^曱基氨基。"02.6烯基"的实例是乙烯基、烯丙基和l-丙烯基。"C2-6炔基"的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。"AKCm烷基)氨磺酰基"的实例是iV-(曱基)氨磺酰基和,(乙基)氨磺酰基。"iV-(C,-6烷基)2氨磺酰基"的实例是W，AK二甲基)氨磺酰基和AK曱基)-iV-(乙基)氨磺酰基。"AKC,-6烷基)氨基曱酰基"的实例是AKCM烷基)氨基甲酰基、曱基氨基羰基和乙基氨基羰基。"MAKC_6烷基)2氨基曱酰基"的实例是MAKCm烷基)2氨基曱酰基、二曱基氨基羰基和曱基乙基氨基羰基。"C,.6烷基磧酰基"的实例是曱磺酰基、乙基磺酰基和异丙基磺酰基。"Cw烷基磺酰氨基"的实例是甲磺酰基氨基、乙基磺酰氨基和异丙基磺酰氨基。本发明化合物合适的药物可接受盐是，例如，足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与例如无才几或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。另外足够碱性的本发明化合物的合适药物可接受盐是碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)、铵盐或与提供生理学可接受阳离子的有机碱的盐，例如与曱胺、二曱胺、三曱胺、派啶、吗啉或三-(2-轻基乙基)胺的盐。一些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应理解的是本发明包含所有这种具有B-Raf抑制活性的光学异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明进一步涉及任何和所有具有B-Raf抑制活性的式(I)化合物的互变异构体形式。应理解的是某些式(I)化合物可以溶剂合物以及非溶剂合物的形式存在，例如水合形式。应理解的是本发明包含所有这种具有B-Raf抑制活性的溶剂合物形式。可变基团的具体值如下。这种值可结合上下文所定义的任何定义、权利要求或实施方案在合适处应用。环A为碳环基。环A为杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R"的基团任选取代。环A为碳环基或杂环基。环A为苯基或吡啶基。环A为苯基或吡啶-4-基。环A为苯基。环A为吡啶基。环A为p比，定-4-基。W为碳上的取代基，选自卣素、CV6烷基或杂环基-R"-;其中R1可被一个或多个R"在碳上任选取代；其中Ri2选自卤素、氰基、C,-6烷基、W-(CL6烷基)2氨基或杂环基-R27-;其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R"的基团任选取代；RU和R27独立选自直接键；1129选自Cw烷基。W为碳上的取代基，选自卣素或C^烷基；其中Ri可被一个或多个R^在碳上任选取代；其中R"选自卣素或氰基。R1为碳上的取代基，选自氟、甲基、异丙基或咪唑基-R11-;其中1^可任选被一个或多个1112在碳上取代；其中R"选自氟、氰基、曱基、二曱基氨基或哌嗪基-R27-;其中如果所述哌嗓基含有-NH-部分，则氮可被选自R29的基团任选取代；R"和R"独立选自直接键；R29选自甲基。F^为碳上的取代基，选自氟、曱基或异丙基；其中W可任选被一个或多个R。在碳上取代；其中R^选自氟或氰基。W为碳上的取代基，选自氟、三氟曱基、l-曱基-l-氰基乙基、二曱基氨基曱基、1-曱基哌。秦-4-基曱基和4-曱基咪唑-1-基。W为碳上的取代基，选自氟、三氟甲基和l-曱基-l-氰基乙基。n选自l或2;其中Ri的值可相同或不同。n为1。n为2;其中W的值可相同或不同。R2为氢。W为甲基。W为碳上的取代基，选自卣素、CV6烷基或碳环基-R1、其中R4可任选被一个或多个R^在碳上取代；R^选自卤素；IH-N(R34)-;1134为氢。V为碳上的取代基，选自碳环基-R18-;其中1118为-顺4)-;R34为氢。W为碳上的取代基，选自氟、氯、曱基、异丙基或环丙基-R18-;其中114可任选被一个或多个112°在碳上取代；R"选自氟；1118为-孝34)-;R"为氢。R"为碳上的取代基，选自环丙基-R18-;其中1118为-顺4)-;R"为氢。W为碳上的取代基，选自氟、氯、曱基、异丙基、环丙基氨基和三氟曱基。R"为碳上的取代基，为环丙基胺。m选自0或1。m为0。m为1。m选自2;其中R"的值可相同或不同。X1为-C(R8一，X2为-N-或-C(R7;KX!为-C(R7一，X2为-C(R8)-。X!为-N-，X2为-C(R8—。Xi为-C(R7—,X2为-N-。R5、R6、W和R8独立选自氢、卣素、氨基、Cw烷基、C^烷氧基、W-(C,.6烷基)氨基、CV6烷酰基氨基或杂环基-R2、其中Rn为直接键。R5、R6、117和118独立选自氢、氟、氨基、甲基、甲氧基、曱基氨基、乙酰基氨基或吗啉代。R5为氢。R6为氢。R7为氢。R8为氢。因此本发明另一方面提供了式(I)化合物(如上所述)或其药物可接受盐，其中-.环A为碳环基或杂环基；R'为碳上的取代基，选自卤素、Cw烷基或杂环基-R"-;其中R1可任选被一个或多个R12在碳上取代；n选自l或2;其中R'的值可相同或不同；R2为氢；^为曱基；V为碳上的取代基，选自卣素、CV6烷基或碳环基-R1、其中R4可任选被一个或多个R2°在碳上取代；m选自0-2;其中W的值可相同或不同；X1为-C(R8)^X2为-N二或-C(R7)，R5、R6、R7和R8独立选自氢、卣素、氨基、Cw烷基、&.6烷氧基、,(&.6烷基)氨基、&-6烷酰基氨基或杂环基-1123-;R'2选自卤素、氰基、C^烷基、^,(<31.6烷基)2氨基或杂环基-R27-;其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R"的基团任选取代；RU和R27独立选自直接键；R"为-N(R34)画；112°选自卣素；R"为直接键；R29选自C^烷基；RM为氢。因此本发明另一方面提供了式(I)化合物(如上所述)或其药物可接受盐，其中环A为碳环基；R1为碳上的取代基，选自卣素或Cw烷基；其中R1可任选被一个或多个R"在碳上取代；n选自l或2;其中R'的值可相同或不同；R2为氢；R3为曱基；R"为碳上的取代基，选自碳环基-R18-;m选自0或1;R5为氢；R6为氬；R7为氢；R8为氢；1112选自卤素或氰基；1118为-顺34)-;R34为氢。因此本发明另一方面提供了式(I)化合物(如上所述)或其药物可接受盐，其中环A为苯基或吡啶-4-基；R'为碳上的取代基，选自氟、三氟甲基、l-曱基-l-氰基乙基、二甲基氨基甲基、l-甲基哌嗪-4-基甲基和4-甲基咪唑-l-基；n选自l或2;其中W的值可相同或不同；R2为氢；W为曱基；W为碳上的取代基，选自氟、氯、甲基、异丙基、环丙基氨基和三氟曱基；m选自0-2;其中R"的值可相同或不同；^为-C(R8)-,X2为-N-或-C(R7)，R5、R6、R和R8独立选自氢、氟、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、乙酰基氨基或吗啉代。因此本发明另一方面提供了式(I)化合物(如上所述)及或其药物可接受盐，其中环A为苯基；W为碳上的取代基，选自氟、三氟甲基和l-曱基-l-氰基乙基；n选自l或2;其中W的值可相同或不同；R2为氢；W为甲基；W为碳上的取代基，为环丙基胺；m选自0或1;X为-C(R7)、X2为-C(R8)-;R5为氢；R6为氢；R7为氢；R8为氢。在本发明的另一方面，本发明优选化合物是任何实施例之一或其药物可接受盐。在本发明的另一方面，本发明的优选化合物是实施例5、11、15、16、17、19、20、21、22或23任何之一或其药物可接受盐。本发明另一方面提供制备式(I)化合物或其药物可接受盐的方法，该方法(除非另有所指，其中可变基团如式(I)所定义)包括使式(II)的胺(II)和式(in)的酸或其活必的酸衍生物反应:才法^)使式(IV)的胺:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(IV)和式(V)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(V)其中L为可置换基团；使式(VI)化合物(其中L为可置换基团):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(VI)和式(VII)的胺反应，N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(VII)才法c0使式(VIII)化合物(其中L为可置换基团):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>和式(IX)化合物(其中M为有机金属试剂)反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>、R。其后，如果需要i)转化式(I)化合物为另一式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成药物可接受盐。L为可置换基团，合适的L包括氯、溴、曱苯磺酰基和三氟曱基磺酰氧基。M为有机金属试剂，合适的M包含有机硼和有才儿锡试剂，具体地为B(ORz)2(其中Rz为氢或CV6烷基，例如B(OH)2)和Sn(Ry)3(其中W为Cw烷基，例如Sn(Bu)3)。以上反应的具体反应条件如下。才法^胺和酸在合适的偶联试剂存在下可一起偶联。任选在催化剂例如二曱基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任选在碱例如三乙胺、吡啶或2,6-二-處差-吡啶(例如2,6-二曱基吡啶或2,6-二-炎-丁基吡啶)存在下，本领域技术人员已知的标准肽偶联试剂或例如羰基二咪唑和二环己烷基-碳二亚胺可用作合适的偶联试剂。合适的溶剂包括二曱基乙酰胺、二氯曱烷、苯、四氢呋喃和二曱基曱酰胺。偶联反应可在-4040。C范围的温度下方便地进行。合适的活化酸衍生物包括酰卣(例如酰氯)和活性酯(例如五氟苯改进的制备具有杀虫作用的(二取代丙烯基)苯基烷基取代的二氢笨本申请要求2005年3月23日提交的美国临时申请60/664，427的优先权。
技术领域：
本发明属于化学方法领域；更确切地说，为一种改进的制备(二取代丙烯基)苯基烷基取代的二氢苯并呋喃的方法。技术背景(二取代丙烯基)苯基烷基取代的二氢苯并呋喃，例如其中R1、R2、R3、R4、115和116独立地选自卣素或烷基，并且x是2、3、4、5或6;该化合物是有用的杀虫剂，并在专利号为6，987，194的美国专利中有描述，该专利的公开内容以引用的方式纳入本文。这些化合物的制备方法的缺陷包括达不到最佳产量、达不到最优生产周期和高的催化剂装填量。已知为取代的酚基烷基取代的二氢苯并呋喃的化合物用式I表示式I其中R3、R4、R5、W和x如上定义；该化合物是专利号为6，987，194的美国专利中描述的(二取代丙烯基)苯基烷基取代的二氢苯并呋喃并吹喃的方法R2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>根据谅在/可制备式(V)化合物。这示例说明了式(IId)化合物的制备，所迷化合物为其中L是氯的式(V)化合物。熟练技术人员应理解的是通过修改流程1,可制备其中L不同的其它式(V)化合物。根据^/S3可制备式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式(VII)化合物的制备见^在7。式(IVa)和(VIa)化合物是可市售获得的化合物，或它们是文献中已知的，或可由本领域标准方法制备。才法式(VIII)和(IX)化合物可通过使用合适催化剂的偶联化学一起反应。这种反应是本领域技术人员已知的。例如，其中M是有机硼基团，可使用Pd(PPh3)4和合适的碱例如碳酸钠。在M是有机锡试剂的情况下，Pd(PPh3)4可用作催化剂。反应在合适的溶剂中进行，可能要求温度条件。可根据^/f^可制备式(VIII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>流程4式(VIIIa)和(IX)化合物是可市售获得的化合物，或它们是文献中已知的，或可由本领域标准方法制备。应认识到，本发明化合物中的各种环取代基有一些可在上述步骤进行之前或刚完成后，通过标准的芳族取代反应来引入或通过常规的官能团修饰来产生，这包括在本发明的方法步骤方面。这种反应和修饰包括例如取代基通过芳族取代反应的引入、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于这些方法的试剂和反应条件是化学领域公知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，用例如酰卣和路易斯酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入酰基，用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入烷基，和引入卣素基团。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂进行催化氢化或者用铁在盐酸存在下进行加热处理，将硝基还原成氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。还应认识到，在本文提到的一些反应中，可能需要/最好对化合物中的任何敏感基团加以保护。需要或最好进行保护的情形以及合适的保护方法是本领域技术人员公知的。常规的保护基可按标准规程(有关说明参见T.W.Green,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)进行使用。因此，如果反应物包括诸如氨基、羧基或轻基的基团，最好在本文提到的一些反应中对所述基团力口以^f呆护。氨基或烷基氨基的合适保护基是例如，酰基例如烷酰基如乙酰基，烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基曱氧羰基例如千氧羰基，或者芳酰基例如苯曱酰基。上述保护基的脱保护条件必定要随保护基的选择而变。因此，例如，酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氬氧化锂或氢氧化钠)水解来除去。或者，酰基如叔丁氧羰基可例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去，芳基曱氧羰基如千氧羰基可例如通过用催化剂如披钯碳氢化或者用刘易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。伯氨基的合适的替代取代基是例如邻苯二曱酰基，其可通过用烷基胺例如二曱基氨基丙胺或者用肼处理来除去。羟基的合适保护基是例如，酰基例如烷酰基如乙酰基，芳酰基例如苯曱酰基，或者芳基曱基例如千基。上述保护基的脱保护条件必定要随保护基的选择而变。因此，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氬氧化锂或氬氧化钠)水解来除去。或者，芳基曱基如千基可例如通过用催化剂如披钯碳氢化来除去。羧基的合适保护基是例如，酯化基团例如曱基或乙基，其可例如通过用碱如氢氧化钠水解来除去，或者叔丁基，其可例如用酸例如有机酸如三氟乙酸处理来除去，或者千基，其可例如通过用催化剂如披钯碳氬化来除去。来除去。如前所述，本发明定义的化合物具有抗癌活性，这种抗癌活性据认为由化合物的B-Raf抑制活性产生。这些特性可例如用下述方法进行评估。B-Raf体外ELISA测定人重组纯化野生型His-B-Raf蛋白激酶的活性用酶联免疫吸附测定(ELISA)测定方案体外测定，该测定方案测量B-Raf底物人重组纯化His衍生(去标记)MEK1的磷酸化情况。反应在384孔板中，采用40mMAK2-羟基乙基)哌。秦-N，-(2-乙磺酸半钠盐(HEPES)、5mM1,4-二硫-DL-苏糖醇(DTT)、10mMMgCl2、lmM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.2MNaCl(lxHEPES緩沖液)中的2.5nMB-Raf、0.15pMMEK1和10pM三磷酸腺苷(ATP)，有或没有各种浓度的化合物，总反应体积为25pl。将B-Raf和化合物在lxHEPES緩冲液中25°C下预温育1小时。反应通过加入MEK1和ATP(于lxHEPES緩沖液中)引发，在25°C下温育50分钟，接着通过加入lOpl175mMEDTA(终浓度50mM)(于1xHEPES中)终止反应。然后将5^1的测定混合物1:20稀释到50mMEDTA(于1xHEPES中)中，转移到384孔黑色高蛋白质结合板，在4。C下温育过夜。将各板在含有0.1%Tween20的Tris緩沖盐水(TBST)中洗涤，用50^1Superblock(Pierce)在25°C下封闭1小时，在TBST中洗涤，然后与50^1兔多克隆抗磷酸MEK抗体(CellSignaling)(l:1000x稀释于TBS中)在25。C下温育2小时，用TBST洗涤，再与50pl山羊抗兔辣根过氧化物酶连接抗体(CdlSignaling)(l:2000x稀释于TBS中)在25°C下温育1小时，用TBST洗涤。加入50^1的焚光过氧化物酶底物(Quantablu-Pierce),温育45-60分钟后，加入50|ilQuantabluSTOP(Pierce)。蓝色焚光产物用TECANUltra读板器在325nm激发波长和420nm发射波长下进行检测。用ExcelFit(Microsoft)将数据用图表示，并计算出IC,按上述体外测定法进行试验时，本发明化合物显示出小于30的活性。例如获得以下结果实施例号IC50阔20.15341.35本发明的又一个方面提供了药物组合物，所迷药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐，以及药物可接受稀释剂或载体。所述组合物可以是适合于口服给药的形式，例如为片剂或胶嚢剂，适合于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内注射或输注)的形式，例如为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂，适合于局部给药的形式，如为软膏剂或乳膏剂，或者适合于直肠给药的形式，如为栓剂。一般来说，上述组合物可用常规赋形剂按常规方式来制备。式(I)化合物通常以1-1000mg/kg范围的单位剂量给予温血动物，这通常能提供药物有效剂量。优选采用10-100mg/kg范围的曰剂量。但是，日剂量有必要根据所治疗的宿主、具体的给药途径和所治疗疾病的严重程度而改变。因此，最佳剂量可由治疗任何具体病人的执业医生来决定。本发明的又一个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐，用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。我们发现，本发明定义的化合物或其药物可接受盐是有效的抗癌剂，其抗癌特性据认为由其B-Raf抑制特性产生。因此，预期本发明化合物可用于治疗只由或部分由B-Raf介导的疾病或医学病况，即所述化合物可用以在需要这种治疗的温血动物中产生B-Raf抑制作用。因此，本发明化合物提供了以B-Raf的抑制为特征的癌症治疗方法，即所述化合物可用以产生只由或部分上由B-Raf的抑制介导的抗癌作用。预期这种本发明化合物可具有多种抗癌特性，因为在许多人类癌症中都观察到了B-Raf的活化突变，包括但不限于黑素瘤、乳头状曱状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌和肺癌。因此，预期本发明化合物将具有对抗这些癌症的抗癌活性。另外预期，本发明化合物将具有对抗多种白血病、淋巴类肿瘤和实体瘤(如肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺等组织中的癌症和肉瘤)的活性。具体的说，预期这种本发明化合物可有利地减慢例如皮肤、结肠、曱状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的生长。更具体的说，预期这种本发明化合物或其药物可接受盐可抑制与B-Raf有关的原发性和复发性实体瘤，尤其是其生长和传播显著依赖于B-Raf的肿瘤(包括例如皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的某些肺瘤)的生长。具体的说，本发明化合物可用于治疗黑素瘤。因此，本发明的这个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐作为药物的用途。本发明的又一个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐在制造药物中的用途，该药物用于在温血动物如人中产生B-Raf抑制作用。本发明的这个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐在制造药物中的用途，该药物用于在温血动物如人中产生抗癌作用。本发明的又一个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐在制造药物中的用途，该药物用于治疗黑素瘤、乳头状曱状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴类肺瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮肤、直肠、曱状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。根据本发明这个方面的又一个特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人中产生B-Raf抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐。根据本发明这个方面的又一个特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，所迷方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐。根据本发明这个方面的另外一个特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人中治疗黑素瘤、乳头状曱状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卯巢癌、肺癌、白血病、淋巴类肿瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮^^、直肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐。本发明的又一个方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐以及药物可接受稀释剂或载体，用于在温血动物如人中产生B-Raf抑制作用。本发明的又一个方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐以及药物可接受稀释剂或载体，用于在温血动物如人中产生抗癌作用。本发明的又一个方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐以及药物可接受稀释剂或载体，用于在温血动物如人中治疗黑素瘤、乳头状曱状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴类肿瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮肤、直肠、曱状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。前文定义的B-Raf抑制治疗可作为单独疗法应用，或者除本发明化合物外还可涉及常规的外科手术或放射疗法或化学疗法。这种化学疗法可包括一个或多个以下类别的抗肿瘤药物(i)医学肿瘤学中所用的抗增殖/抗肿瘤药物和它们的组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂如氟嘧。定(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、曱氨喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨及紫杉类化合物(taxoid)如紫杉醇和泰索帝)；和拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苦和替尼泊香、安吖咬、托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene),雌激素受体降调节物(例如氟维司群)，抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如乙酸曱地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5a-还原酶抑制剂如非那雄胺；(Hi)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能的抑制剂，例如这种抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib,AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib,OSI-774)和6-丙烯酰胺基_^-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))、例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂。(v)抗血管形成药，如抑制血管内皮生长因子的作用的抗血管形成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、如公开于国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO胺、整联蛋白av[33功能的抑制剂和血管生长抑素)；(vi)血管破坏药如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213的化合物；(vii)反义疗法，例如针对以上所列靶标的反义疗法，如ISIS2503抗ms反义。(viii)基因疗法程序，包括例如置换异常基因如异常p53或者异常BRCA1或BRCA2的程序、GDEPT(基因导向酶前药疗法(gene-directedenzymepro-drugtherapy)),呈序如^f吏用胞嘧"定脱氨酶、胸普激酶或细菌硝基还原酶的程序以及增加病人对化学疗法和放射疗法的耐受性的程序如多药物抗性基因疗法；(ix)免疫疗法程序，包括例如增加病人肿瘤细胞的免疫原性的先体外后体内(ex-vivo)和体内(in-vivo)程序，如用细胞因子如白细胞介素2、白血病介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子进行的转染，减少T细胞无能的程序，使用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的程序，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的程序和使用抗独特型抗体的程序；(x)细胞周期抑制剂，包括例如CDK抑制剂(如flavopiridol)和细胞周期关卡(如关卡激酶)的其它抑制剂；Aurora激酶和参与有丝分离和胞质分裂调节的其它激酶(如有丝分离驱动蛋白)的抑制剂；和组蛋白脱乙酰酶抑制剂；(xi)内皮素拮抗剂，包括内皮素A拮抗剂，内皮素B拮抗剂及内皮素A和B拮抗剂；例如ZD4054和ZD1611(WO9640681)、阿曲生坦和YM598。这种联合治疗可通过将治疗的各个成分同时、依次或单独给药来实现。这种组合产品采用了前述剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的其它药物活性剂。式(I)化合物或其药物可接受盐除在治疗医学中的用途外，还可在用以评估B-Raf抑制剂在实验动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的作用的体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，作为对新治疗药物的搜索的一部分。在上述其它的药物组合物、过程、方法、用途和药物制造的特征中，本文描述的本发明化合物的替代和优选实施方案也适用。实施例现通过以下非限制性实施例对本发明进^f亍说明，在这些实施例中，除非另有规定(i)温度以摄氏度(。C)表示；操作在室温或环境温度下，即18-25°C范围内的温度下进行；(ii)有机溶液用无水硫酸钠干燥，溶剂的蒸发用旋转蒸发仪在减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)和最多60°C的浴温下进行。(iii)一般来说，反应进程之后接着是TLC，给出的反应时间只为说明目的；(iv)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)镨和/或质语数据；(v)给出的得率只为说明目的，未必是认真进行的过程开发所能获得的得率；如果需要更多的材料，可重复进行制备；(vii)如果给出NMR数据，则是主要鉴定质子的S值的形式，以相对于作为内标的四曱基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出，是用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在400MHz下测定的，除非另有指明；(vii)化学符号具有它们通常的含义；使用了SI单位和符号；(viii)溶剂比以体积:体积(v/v)方式给出；(ix)质谱用直暴探针(directexposureprobe)在化学电离(CI)才莫式下以70电子伏特的电子能量运行；所述电离通过电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)来实现；给出了m/z值；通常只报告指示母体质量的离子；且除非另有规定，所举出的质量离子是(MH)+;(x)在将某个合成描述成类似于前面的某个实施例之所述的情况下，所用的量是与所述前面实施例所用的量的毫摩尔比当量；(xi)使用了以下缩写THF四氬呋喃；DMFN,N-二曱基甲酰胺；EtOAc乙酸乙酯；Pd2(dba)3三(二亚千基丙酮)合二钯(0);Pd(dppf)Cl2二氯化[i，r-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(n)'二氯甲烷加合物；Pd(PPh)4四(三苯基膦)合钇(O);MeOH甲醇；MeCN乙腈'，D正AA^^-二异丙基乙胺；HATU六氟磷酸(9-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲镜；NMPl-曱基-2"比咯烷酮；BINAP(+/-)-2,2，-双(二苯基膦)-1,1'-联萘；EDCI盐酸l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HOBt羟基苯并三唑；DCM二氯甲烷；DMSO二甲亚石风；(xii)"ISCO"指使用12g和40g预填充硅胶柱体的正相快速柱色谱，获自ISCO,Inc，4700superiorstreetLincoln,NE,USA,按厂商说明书进行使用；(xiii)Biotage指使用预填充硅胶柱体的正相快速色i普，获自BiotageABandBiosystems,Kungsgatan76,SE-75318Uppsala,Sweden，按厂商说明书进行使用。实施例1,{4-曱基-3-f(2-吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基1苯基}-3-(三氟甲基)苯曱酰整以Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)处理搅拌的,(3-溴-4-甲基苯基)-3-(三氟曱基)苯甲酰胺(方法8;0.104g,0.29mmol)、2-吡啶-3-基嘧啶誦4國胺(0.050g,0.29mmol)、碳酸铯(0.284g，876mmol)和BINAP(18mg，0.029mmol)的1,4-二氧杂环己烷(4ml)混合物。反应混合物加热至100。C持续12小时。反应混合物经硅藻土过滤，浓缩，经反相半制备HPLC纯化。NMR(300MHz)10.54(s,1H),9.69(s,1H),9.44(s,1H),8.76-8.92(m,2H)，8.44(d,1H),8.24-8.34(m，2H),8.17(s，1H)7.98(d,1H),7.727.84(m,2H),7.53(dd,1H),7.33(d,1H),6.79(d,1H),2.25(s，3H);m/z450。实施例2-3使用合适的起始原料以实施例1的方法制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>实施例43-(氰基-二甲基-曱基)-琴〖3-(6-环丙基氨基-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基氨基)-4-曱基-苯基l苯曱酰胺AK3-氨基-4-曱基苯基)-3-(1-氰基-1-曱基乙基)苯曱酰胺(方法12;100mg，0.34mmol)和(6-氯-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-环丙基-胺(方法15;88mg,0.34mmol的NMP(2.0ml)溶液)装入微波试管中，于140°C加热2小时。在EtOAc和水之间分配获得的黑色混合物。有机层以水洗涤几次，以MgS04干燥。经旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色固体，经反相半制备HPLC(CH3CN/水)纯化得到所需产物。NMR(300MHz):10.29(s,1H),8.75画8.84(m,2H),8.66-8.71(m,1H),8.29-8.43(m，2H),8.01-8.12(m,2H),7.89-7.97(m,1H),7.72-7.79(m,1H),7.42-7.49(m,1H),7.34-7.40(m,1H),7.28(d,1H),5.78-6.00(m,1H),2.25-2.30(m,1H)，2.24(s,3H),1.72-1.79(s,6H),0.66-0.74(m,2H),0.46-0.53(m,2H);m々504。实施例53-(l-氰基-l-曱基乙基)-K3-n2-(5-甲氣基吡啶-3-基)嘧啶-4-基l氨基V4-曱基苯基)苯曱酰胺琴{3-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(1-氰基-1-曱基乙基)苯曱酰胺(方法17;0.100g,0,25mmol)、3-曱氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)p比啶(0.585g,0.37mmol)、碳酸钾(0.102g,0.75mmol)和Pd(PPh)4(0.014g,0.025mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3ml)和水(lml)中的混合物于80。C搅拌15小时。反应混合物经硅藻土过滤，减压下浓缩，经反相半制备色语纯化得到标题化合物。NMR(300MHz):10.31(s,1H),9.61(s,1H),8.94(d，1H)8.41(d,1H)8.35(d,1H)8.06漏8.15(m,2H)7.94-8.00(m,1H)7.87(d,1H)7.65-7.73(m,1H)7.42-7.59(m,2H)7.20-7.29(m,1H)6.70(d,1H)3.78(s,3H)2.18(s,3H)1.68(s,6H);m/z479。实施例6-16使用AH3-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]-4-曱基苯基H-(l-氰基-l-曱基乙基)苯曱酰胺(方法17)和合适的SM以实施例5的方法制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>实施例17^\43-(2,5'-联。密咬-4-基氨基)-4-甲基苯基1-3-(4-甲基-1//-咪唑-1-基)-5-(三氟曱基)苯曱酰胺3-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)-5-(三氟甲基)苯曱酸(方法27;100mg，0.36mmol)、A^2,5'-联嘧啶-4-基-4-曱基苯-l,3-二胺(方法20;97mg,0.36mmol)和D正A(0.25ml，1.08mmol)的DMF(5ml)溶液以HATU(205mg,0.40mmol)处理。反应混合物于25°C搅拌15小时。反应以10%NaOH猝灭，以EtOAc萃取。有机层以NaCl(饱和)干燥，然后Na2SO铜干燥，减压除去有机溶剂。残余物经反相半制备色谱纯化得到标题化合物。NMR(300MHz):10.75(s,1H),9.75(s,1H),9.45(s,2H),9.41(s,1H),9.21(s,1H),8.66(s，1H),8.33-8.45(m,3H),8.17-8.22(m,2H),7.52(d,1H),7.27(d,1H),6.73(d,1H),2.31(s,3H),2.19(s,3H);m/z531。实施例18-21使用合适的起始原料以实施例17的方法制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>Ex.化合物丽RSM223-(l-氰基-l-甲基乙基)-5-氟-1(4-曱基-3-{[2'-(曱基氨基)-2,5'-联嘧啶-4-基]氨基}苯基)苯曱酰胺10.40-10.54(m,2H),8.99(s,1H),8.91(s,1H),8.23(d,1H),7.95-8.04(m,2H),7.86(s,1H),7.71-7.77(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.51(dd,1H),7.29(d,1H),2.81(d,3H),2.170,3H),1.69(s,6H)497方法21和方法44232-(l画氰基-l-曱基乙基)_,(4-曱基-3-{[2'-(曱基氨基)-2,5'-联嘧啶-4-基]氨基}苯基)异烟酰胺10.62-10.79(m,2H),9.00(s,1H),8.92(s,1H),8.75(d,1H),8.24(d，1H),7.98-8.11(m,2H),7.96(s，1H),7.81(dd，1H),7.54(d,1H),7.32(d,1H),2.82(d,3H),2.17(s,3H),1.70(s,6H)480方法21和方法29实施例24盐酸3-(1-氰基-1-曱基乙基)-/^4-曱基-3-[(6-甲基-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基l苯基l苯曱酰胺4-氯-6-曱基-2-吡啶-3-基嘧啶(方法36;0.130g,0.63mmol)、W-(3-氨基-4-曱基苯基)-3-(l-氰基-l-曱基乙基)苯曱酰胺(方法12;0.130g,0.44mmol)和DIEA(0.383ml，2.20mmol)在1-丁醇(8ml)中的混合物于125。C加热24小时。反应混合物在减压下浓缩，所得残余物经反相半制备HPLC纯化，得到22mg标题化合物的黄色固体。NMR(400固z):10.50(s,1H),9.45(s,1H),8.95(m,2H),7.60-8.15(m，9H),7.40(d,1H),6.77(s,br,1H),2.55(s,3H),2.30(s,3H),1.85(s,6H);m/z463。实施例25-29使用AK3-氨基-4-甲基苯基)-3-(l-氰基-l-甲基乙基)苯甲酰胺(方法12)和合适的SM以实施例24的方法制备下列化合物。Ex.化合物醒RSM25盐酸3-(l-氰基-l-甲基乙基)-1(4-曱基-3-{[2-吡啶-3-基-6-(三氟曱基)嘧啶-4-基]氨基}苯基)苯曱酰胺1046(s，1H),10.02(s,br,1H),9.47(s,1H)，9.06(d,1H),8.90(m,1H),7.30-8.30(m,10H),1.77(s,6H)517方法37263曙(l-氰基-l-甲基乙基)#{3-[(6-异丙基-2-吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基苯基}苯曱酰胺10.45(s,1H)，9.54(s,1H),9.12(m,1H),8.95(d,1H)，8.30(m,2H),8.15(s,1H),8.00(m,2H),7,81(d,1H),7.68(t,1H),7.52(d,1H),7.35(d,1H),6.80(s,1H),3.05(m，1H)，2.31(s,3H),1.82(s,6H),1.37(d,6H).491方法38273-(l-氰基-l-曱基乙基)#{3-[(5,6-二曱基-2-吡口定-3誦基嘧，定-4-基)氨基]-4-曱基苯基}苯曱酰胺10.51(s,1H),9.65(s,br,1H),9.27(s,1H),8.90(m，1H),8.75(s,br,1H),7.65-8.12(m,7H),7.40(d,1H),2.69(s，3H),2.40(s,3H),2.25(s,3H)，1.82(s,6H)477方法41281{3-[(5-氯-6-甲基-2画吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]-4-曱基苯基}國3-(l-氰基-l-曱基乙基)苯曱酰胺10.05(s,1H),9.35(s，1H),9,20(s,1H),8.95(m,2H),8.00-8.15(m,4H),7.80(d,1H),7.70(m,2H),7.40(d，1H),2.65(s,3H),2.25(s,3H),1.80(s,6H)497方法39<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>起始原料的制备方法13-氰基甲基-苯曱酸甲酯3-(溴曱基)苯甲酸甲酯(13.5g,58.9mmol)和氰化钠(4.33g,88.4mmol)在DMF(25ml)和水(lml)中的悬浮液于75。C搅拌5小时。反应混合物以水(50ml)猝灭，以EtOAc(100mlx3)萃取。合并的有机层以(Na2S04)干燥，在减压下浓缩。所得残余物经使用ISCO系统(己烷-EtOAc)的柱色谱纯化，得到7.2g(70。/。)的无色油。NMR:7.90(s,1H)，7.86(d,1H),7.60(d,1H),7.50(m,1H),4.10(s,2H),3.80(s,3H);w々175。方法2使用氰化钠和合适的起始原料以方法1的方法制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>方法33-(l-氰基-l-甲基乙基〗苯甲酸曱酯3-氰基甲基-苯甲酸曱酉旨(方法1;7.2g,41.1mmol)的无水DMSO(80ml)溶液以NaH(60。/。于矿物油中，4.9g，123,3mmol)处理。于0°C滴加碘甲烷(7.68ml，123.3mmol)。反应混合物于25。C搅拌12小时。反应以水(200ml)猝灭，以EtOAc萃取。干燥合并的有机层，在减压下浓缩。粗产物经使用ISCO系统(己烷-EtOAc)的柱色谙纯化，得到5.5g(66%)无色油。NMR:8.05(s,1H),7.90(d,1H),7.75(d,1H),7.55(m，1H),3.80(s,3H)，1.62(s,6H);w々203。方法4使用碘曱烷和合适的起始原料以方法3的方法制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>方法53-(l-氰基-l-曱基乙基)苯曱酸3-(l-氰基-l-曱基乙基)苯曱酸曱西旨(方法3;5.5g,27.1mmol)的100mlTHF艇eOH/水(3:1:1)溶液以氬氧化锂(1.95g,81.4mmo1)(20ml水中)处理。混合物于25°C搅拌12h。减压下除去溶剂，所得溶液以水稀释，然后以10%HC1酸化至pH=1-3。过滤所得白色固体(4.83g，94%)，以水洗涤，然后干燥。NMR:13.00(s,1H),7.95(s,1H),7.80(d,1H),7.65(d,1H),7.45(m,1H),1.60(s,6H);m/z189。方法6-7使用合适的起始原料以方法5的方法制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>方法8,(3-溴-4-曱基苯基)-3-(三氟曱基)苯曱酰胺3-(三氟曱基)苯甲酰氯(0.78ml,5.2mmol)加入到搅拌的3-溴-4-甲基苯胺(0.74g,4.0mmol)和三乙胺(1.65ml,12mmol)的15mlDCM溶液。混合物于25°C搅拌4h。反应混合物以1NHC1、10%NaOH、水和盐水洗涤。干燥合并的有机层，在减压下浓缩。不经纯化使用所得残余物；w/z359。方法9使用合适的起始原料以方法8的方法制备下列化合物。方法化合物SM9AL(3-溴-4-曱基苯基)-3-氟-5-(三氟曱基)苯曱酰胺3773-氟-5-(三氟曱基)苯曱酰氯方法103-(1-氰基-l-曱基乙基)-K4-曱基-3-硝基-苯基)苯曱酰胺4-曱基-3-硝基苯胺(2.74g，18mmol)、3-(l-氰基-l-曱基乙基)苯甲酸(方法5;3.4g，18mmo1)、EDCI(6.9g,36mmol)、HOBt(2.43g，18mmol)和二异丙基乙胺(3.48g,27mmol)在DMF(30ml)中的混合物于25°C搅拌12小时。反应混合物以DCM稀释，然后以水和盐水洗涤。有机相以Na2S04w干燥。减压下除去溶剂，所得残余物经使用ISCO系统(己烷-EtOAc)的柱色谱纯化得到4.4g(53%)。NMR(400固z):10.50(s,1H)，8.40(s,1H),7.40-7.95(m,6H),3.20(s,3H),1.65(s,6H);柳/z324。方法11使用3-(l-氰基-l-曱基乙基)苯曱酸(方法5)和合适的起始原料以方法10的方法制备下列化合物。方法化合物SM111(3-淡-4-曱基苯基)-3-(1-氰基-1-曱基乙基)苯曱酰胺3583-溴-4-曱基苯胺方法12,(3-氨基-4-甲基苯基V3-0-氰基-l-甲基乙基)苯曱酰胺3-(1-氰基-1-曱基乙基)-琴(4-曱基-3-硝基-苯基)苯曱酰胺(方法10;4g，13.9mmol)和5%碳载钯在水合肼(100ml)和乙醇(100ml)中的悬浮液于80。C搅拌12小时。过滤除去4巴/碳，减压下浓缩滤液。残余物经使用ISCO系统(己烷-EtOAc)的柱色谱纯化得到3.7g(91%)橙色胶。NMR(400MHz):9.95(s,1H),8.00(s,1H),7.90(d,1H),7.70(d,1H),7.55(m,1H),7.05(s,1H),6.80-6.87(m,2H),4.85(s,2H),2.05(s,3H)，1.85(s,6H);w/z294。方法132-吡p定-3-基-嘧，定-4,6-二醇向盐酸3-吡啶基脒(2.0g,12.7mmol)的MeOH(50ml)溶液于0°C加入丙二酸二乙酯(1.92ml,12.7mmol),随后是曱醇钠的MeOH(0.5M,76.2ml,38.1mmol)溶液。所得混合物于25°C搅拌24小时。减压下除去溶剂。所得残余物不经純化使用。m/zl91。方法144,6-二氯-2-p比啶-3-基-嘧啶向2-吡啶-3-基-嘧啶-4,6-二醇(1.0g,6.15mmol)的P0C13(10ml)溶液加入二曱基氨基苯胺(0.9ml，7.1mmol)，所得黑色溶液于120。C加热2小时。蒸发溶剂得到期望的褐色固体产物，不经纯化用于下一步；w/z227。方法15(6-氯-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基V环丙基-胺向4,6-二氯-2-吡啶-3-基-嘧啶(方法14;1.0g,4.42mmol)的EtOH(20ml)溶液加入三乙胺(1.2ml，8.84讓ol)和环丙基胺(l.Oml)。所得溶液于25。C搅拌8小时，旋转蒸发除去溶剂。残余物溶于EtOAc，以盐水、水洗涤有机层，干燥(MgS04)。蒸发得到褐色固体。经色i普(Biotage,25M柱，Si02,以EtOAc-己烷的25%-40%线性梯度洗脱)纯化获得期望的类白色固体产物(320mg);w/z247。方法162-氯-AL(2-甲基-5-硝基苯基)嘧啶-4-胺2画曱基-5-硝基苯胺(16.34g,0.107mol)加入到2,4-二氯嗜啶(46.00g,0.107mol)和DIEA(56.0ml，0.321mol)的l-丁醇(250ml)溶液，反应混合物于120°C加热7天。在减压下浓缩反应混合物，粗残余物经柱色谱(己烷/EtOAc)纯化。w/z265。方法17使用二氯嘧啶和合适的起始原料以方法16的方法制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>方法18,(2-曱基-5-贿基苯基V2,5'-联嗜咬-4-胺2-氯-AH2-曱基-5-硝基苯基)嘧啶-4-胺(方法16;1.25g，4.72mmol)、嘧咬-5-基硼酸(0.88g，7.10mmol)、碳酸钾(1.96g，14.16mmol)和Pd(PPh)4(0.273g,0.24mmol)在1,4-二氧杂环己烷(45ml)和水(15ml)中的混合物于80°C下搅拌15h。反应混合物经硅藻土过滤，减压下浓缩，经柱色谱(MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。m/z402。方法19使用2-氯-,(2-曱基-5-硝基苯基)嘧啶-4-胺(方法16)合适的起始原料以方法18的方法制备下列化合物。方法化合物m/zSM19]^2'-曱基-:^4-(2-曱基-5-硝基苯基)-2,5'-联嗜啶-2',4-二胺338方法35方法207^3-2,5'-联嘧啶-4-基-4-曱基苯-1,3-二胺,(2-曱基-5-硝基苯基)-2,5'-联嘧啶-4-胺(方法18;0.90g,2.92mmol)、水合肼(0.99ml，20.44mmol)和10%Pd/C(0.09g)合并于乙醇(IOOml)，反应于85。C加热15小时。经硅藻土过滤反应混合物，在减压下浓缩，残余物不经纯化使用。m/z279。方法21使用水合肼和合适的起始原料以方法20的方法制备下列化合物。方法化合物m/zSM21^-(5-氨基-2-曱基苯基)"^2'-曱基-2,5'-联嘧啶-2'，4-二胺308方法19方法224-甲基-3-三氟甲基-苯曱酸甲酯KOH(84mg,1.5mmol)的DMSO(5ml)溶液于25。C搅拌30分钟。上述浆液以DMSO(5ml)中的4-甲基-3-三氟曱基-苯曱酸(306mg,1.5mmol)处理，搅拌所得混合物15分钟，加入碘曱烷(426mg，3mmol)到混合物。反应于25°C搅拌2小时，以水猝灭。所得溶液以EtOAc萃取。有机层以NaCl(饱和)洗涤，以Na^S04(s)干燥。减压下除去有机溶剂得到油状标题化合物327mg(100%)。NMR:8.10(m,2H)，7.60(s，1H),3.86(s,3H),2.45(s,3H);m/z218。方法234-溴曱基-3-三氟甲基-苯甲酸曱酯4-曱基-3-三氟甲基-苯曱酸曱酯(方法22;0.327g,1.5mmol)、A^溴代琥珀酰亚胺(267mg,1.5mmol)和过氧苯曱酰(0.15mmol)的CC14(10ml)悬浮液加热至回流3小时。反应混合物冷却至25°C，经硅胶板过滤，以DCM洗涤。减压下除去有机溶剂，粗产物经使用ISCO系统(己烷/EtOAc)的柱色谱纯化得到252mg(56.5%)。NMR:7.70-8.25(m,3H),4.85(s，2H),3.91(s,3H);m/z297。方法2444(4-曱基旅噢-1-基)甲基l-3-(三氟曱基)苯甲酸曱酯4-溴曱基-3-三氟曱基-苯曱酸曱酉旨(方法23;0.252g,0.85mmol)、W-曱基p底,(193mg,1.70mmol)和碳酸钾(235mg,1.70mmol)在MeCN(10ml)中混合物于80。C搅拌4小时。反应混合物载于硅胶上，经使用ISCO系统(己烷-EtOAc)的柱色谱纯化得到172mg(61.5%)。m々317。方法25使用4-溴曱基-3-三氟曱基-苯曱酸甲酯(方法23)和合适的起始原料以方法24的方法制备下列化合物。方法化合物m/zSM254-[(二甲基氨基)曱基]-3-(三氟曱基)苯曱酸曱酯262二曱基胺方法263-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)-5-(三氟曱基〗苄腈向3-氟-5_(三氟曱基)千腈(5.0g,26.4纖ol)的25mlDMA溶液加入2-曱基咪唑(6.5g，79.3mmol)。反应混合物于145°C搅拌15小时。反应允许冷却至室温，以50ml盐水猝灭，以EtOAc萃取3次。合并的有机提取物经Na2S04干燥，过滤，在减压下浓缩，得到粗产物。粗残留物经柱色谱(己烷/EtOAc)纯化得到4.0g(61%)标题化合物的白色固体。w/z251。方法273-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯曱酸向3-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)-5-(三氟曱基)千腈(方法26;180mg，0.717mmol)的5ml二氧杂环己烷溶液中加入7ml1MNaOH溶液。反应混合物允许于100°C搅拌过夜。反应冷却至室温，以小心加入浓盐酸至pH3猝灭。水相以EtOAc萃取，以Na2S04干燥，过滤，减压下浓缩得到816mg(74%)标题化合物的黄色固体，其不经进一步纯化而使用。w/z271。方法282-曱基-2-(4-曱基吡啶-2-基)丙腈双(三曱基曱硅烷基)氨基钾(13.5mmol)加入到2-氟-4-曱基吡啶(1.00g，9.00mmol)和2-曱基丙腈(2.48g,36mmol)的无水曱苯(30ml)溶液，于115。C搅拌1小时。反应混合物以丽4(31(饱和)猝灭，以EtOAc萃取。有机层以NaCl他利洗涤，以Na2SO,干燥。减压下除去有机溶剂，粗残留物经柱色谱(己烷/EtOAc)纯化得到标题化合物的无色油(60%)。m/zl61。方法292-(l-氰基-l-甲基乙基)异烟酸50ml配有回流冷凝器的三颈烧瓶装入磁力搅拌棒、2-甲基-2-(4曙曱基吡啶-2-基)丙腈(方法28;0.870g，5.43mmol)和水(15ml)。反应混合物加热至60。C，力口入KMn04(4.3g,27mmol)。反应加热至回流2小时，经硅藻土过滤。小心加入INHC1调节pH至4，水相以EtOAc(4x25ml)萃取。有机相以MgS04干燥，减压下浓缩得到粗反应产物，以40gSi02纯化，使用EtOAc/MeOH10:l作为洗脱剂，得到0.700g标题化合物的白色固体(68。/。)。w/zl91。方法305-溴-W-甲基嘧啶-2-胺1M曱胺的THF(10ml)溶液中的5曙溴-2-氯嘧咬(1.0g,5.17mmol)于60。C振摇4小时。减压下浓缩反应混合物，残留物经柱色谱(己烷/EtOAc)纯化得到标题化合物。w/zl89。方法31W-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺乙酸酐(2.1ml，22.2mmol)加入至5-溴吡"定-2-胺(2.6g，15.0mmol)和叔丁醇钾(4.22g,37.5mmol)在无水DMF(100ml)中的混合物。反应混合物加热至50。C，搅拌4小时。反应以水猝灭，所得溶液以EtOAc萃取。有机层以NaCl(她和)洗涤，以Na2SO,干燥。减压下除去有机溶剂，粗残留物经柱色谱(己烷/EtOAc)纯化得到标题化合物。m/z217。方法32Aq5-(4，4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基l乙酰胺iV-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(方法31;0.450g,2.09mmol)、双(频哪醇二基)二硼(0.585g，2.30mmol)、乙酸钾(0.616g，6.27mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.077g,0.105mmol)在DMF(10ml)中的混合物于80。C搅拌15小时。反应混合物经硅藻土过滤，减压下浓缩，残留物不经进一步纯化使用。m/z263。方法33-35使用合适的起始原料以方法32的方法制备下列化合物。方法化合物m/zSM332-曱基-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)叶匕啶2205-溴-2-甲基吡啶345-(4,4，5,5-四曱基-l,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺2225-溴嘧啶-2-胺35,曱基-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺235方法30方法364-氯-6-曱基-2-吡啶-3-基嘧啶盐酸烟脒(nicotinamidinehydrochloride)(0.437mg,3.00mmol)、甲醇钠(0.162g，3.00mmol)和乙酰乙酸甲酯(0.348g,3.00mmol)在乙醇(IOml)中的混合物于90。C加热4小时。反应在减压下浓缩，然后吸收于曱苯(15ml)中。加入三氯氧石粦(lml)，于120。C加热反应3小时。冰裕冷却至室温后，过量的三氯氧磷以1NNaOH中和。混合物以EtOAc稀释，然后以NaHC03(饱和)、水和NaCl(饱和)洗涤。减压下除去有机溶剂，粗残留物经柱色谱(己烷/EtOAc)纯化得到标题化合物的橙色油(40。/o)。NMR(400MHz):9.45(s，1H),8.75(s,1H),8.60(d,1H)7.60(m,2H),2.55(s,3H);w々206。方法37-41使用盐酸烟脒和合适的起始原料以方法36的方法制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>方法42(3-溴-5-氟苯基)曱醇3-溴-5-氟苯曱酸(1.14g，5.21mmol)的THF(10ml)溶液于0°C在Ar下滴加BHg(1.0M溶于THF,8.0ml,8.0mmol,1.5当量)处理。混合物于0。C搅拌30分钟，然后允许加热至25。C,搅拌12小时。反应以10。/。HC1猝灭，以EtOAc萃取。有机层以10。/。NaOH洗涤，然后以NaCl(饱和)和Na2SO，干燥。减压下除去溶剂，所得产物不经进一步纯化使用。w/z284。方法43甲磺酸3-澳-5-氟苄酯(3-溴-5-氟苯基)甲醇(方法42;1.07g,5.22mmol)的无水DCM(20ml)溶液冷却至0°C。向此溶液分别加入二异丙基乙胺(1.4ml，7.83mmol,1.5当量)和曱磺酰氯(0.5ml，6.26mmol,1.2当量)。混合物于25°C撹拌2小时。反应以10%HC1猝灭，以EtOAc萃取。有机层以NaHC03(饱和)洗涤，然后以NaCl(饱和)和Na^S04(s)干燥。减压下除去溶剂，所得产物不经纯化使用。w/z208。方法443-(l-氰基-l-曱基乙基V5-氟苯曱酸THF(10ml)中的2-(3-溴-5-氟苯基)-2-曱基丙腈(方法4;258mg，1.07譲ol)于—78。C在Ar下以氾uLi(1.7M溶于戊烷，2.13mmol,2.0当量)处理。反应搅拌15分钟，然后向反应混合物中以C02(g)鼓泡。10分钟后，反应以10。/。NaOH猝灭，以EtOAc萃取。水层以10%HC1酸化，以EtOAc萃取。有机层以NaCl(饱和)和貝3^04(3)干燥，然后减压下除去有机溶剂。w/z208。权利要求1.一种式(I)的化合物或其药物可接受盐:环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；W为碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Cw烷基、0:2-6烯基、C2-6炔基、CV6烷氧基、C^烷酰基、Cw烷酰基氧基、AKC^烷基)氨基、A^-(Cw烷基)2氨基、C^6烷酰基氨基、AKCw烷基)氨基甲酰基、iV，AKCw烷基)2氨基曱酰基、其中a为0-2的C^烷基S(0)a、Cm烷氧基羰基、AKCw烷基)氨磺酰基、A^-(CV6烷基)2氨磺酰基、C^烷基磺酰氨基、碳环基-R、或杂环基-R"-;其中W可任选被一个或多个R"在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R"的基团任选取代；n选自1-4;其中W的值可相同或不同；W选自氢、卣素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C^烷基、0:2-6烯基、C2—6炔基、C^烷氧基、Cw烷酰基、Cp6烷酰基氧基、AKC^烷基)氨基、WAKCl6烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、AKCV6烷基)氨基曱酰基、〃,(<^.6烷基)2氨基曱酰基、其中a为0-2的CV6烷基S(0)a、C^烷氧基羰基、AKC^6烷基)氨磺酰基、A^-(CL6烷基)2氨磺酰基、CV6烷基磺酰氨基、碳环基-R"-或杂环基-R"-;其中te可任选被一个或多个R"在碳上取代；其中如杲所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R"的基团任选取代；!^选自囟素、羟基、氰基、曱基、甲氧基或羟基甲基；R"为碳上的取代基，选自卣素、硝基、氰基、雍基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、C"烷基、(32.6烯基、C^炔基、C"烷氧基、&.6烷酰基、Cw烷酰基氧基、,(Cw烷基)M、WAKC^烷基)2氨基、Q-6烷酰基氨基、AKC"烷基)氨基曱酰基、A^-(Cw烷基)2氨基曱酰基、其中a为0-2的C!.e烷基S(0)a、C^烷氧基羰基、AKCV6烷基)氨磺酰基、iV，AKCL6烷基)2氨磺酰基、C^烷基磺酰氨基、碳环基-R人或杂环基-R1、其中W可任选被一个或多个112()在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R21的基团任选取代；m选自0-2;其中R"的值可相同或不同；X1和X2之一为-N-或-C(R7)-,另一个为-C(R8)-;R5、R6、R卩和R8独立选自氩、卣素、硝基、氰基、羟基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、C^6烷基、c^烯基、<:2-6炔基、c,v烷氧基、Cw烷酖基、Cw烷酰基氧基、w-(Cw烷基)氨基、WAHCw烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、W-(CV6烷基)氨基甲酰基、A^-(CV6烷基)2氨基曱酰基、其中a为0-2的CV6烷基S(0)a、C"烷氧基羰基、AHCw烷基)氨磺酰基、iV,JV-(Cw烷基)2氨磺酰基、C^烷基磺酰氨基、碳环基-R"-或杂环基-R2、其中R5、R6、R卩和R8各自独立可任选被一个或多个R"在^f友上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被逸自R"的基团任选取代；议12和R"独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C^烷基、02.6烯基、C2.6炔基、C,—6烷氧基、Cw烷酰基、C^烷酰基氧基、AKCV6烷基)氨基、W,AKCL6烷基)2氨基、&.6烷酰基氨基、AKCw烷基)氨基甲酰基、A^-(CL6烷基)2氨基曱酰基、其中a为0-2的Cw烷基S(0)a、C^烷氧基羰基、AKC^烷基)氨磺酰基、iV,(Q.6烷基)2氨磺酰基、C"烷基磺酰氨基、碳环基-R、或杂环基-R"-;其中R"和R"各自独立可任选被一个或多个R28在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R"的基团任选取代；R"和R24独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、C^烷基、C^烯基、C2—6炔基、C^烷氧基、6烷酰基、；6烷酰基氧基、AKCm烷基)氨基、A^-(C^烷基)2氨基、C^烷酰基氨基、AHCw烷基)氨基曱酰基、W，AKC^6烷基)2氨基曱酰基、其中a为0-2的(^.6烷基S(0)a、(^.6烷氧基羰基、AHC^烷基)氨磺酰基、MiV-(Cw烷基)2氨磺酰基、&.6烷基磺酰氨基、碳环基-R"-或杂环基-R3、其中R^和R"各自独立可任选被一个或多个R32在碳上取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自R"的基团任选取代；R10、R11、R"、R15、R18、R19、R22、R23、R26、R27、R邓和R31独立选自直接键、-O-、-N(R34)-、-C(O)-、-N(R35)C(0)-、-C(0)N(R36)-、-S(O)s-、-8021^(1137)-或-风1138)302-;其中R34、R35、R36、R37和R38独立选自氢或C,—6烷基，s为0-2;R9、R13、R17、R21、R25、议29和1133独立选自CV6烷基、烷酰基、C^烷基磺酰基、Cw烷氧基羰基、氨基甲酰基、,(cv6烷基)氨基甲酰基、A^AKCw烷基)氨基曱酰基、千基、苯曱氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；1128和R32独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟曱氧基、三氟曱基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、iV-甲基-,乙基氨基、乙酰基氨基、iV-甲基氨基甲酰基、W-乙基氨基甲酰基、WW-二甲基氨基甲酰基、W，W-二乙基氨基甲酰基、W-甲基-W-乙基氨基曱酰基、曱硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、曱磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基a^、iV-曱基氨磺酰基、W-乙基氨磺酰基、w-二甲基氨磺酰基、WW-二乙基氨磺酰基或W-甲基-W-乙基氨磺酰基。2.权利要求1的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中环A为苯基或吡啶基。3.权利要求1或2中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中R'为碳上的取代基，选自卤素、C^烷基或杂环基-R1、其中R1可任选被一个或多个R^在碳上取代；其中1112选自卤素、氰基、C^烷基、A^-(CL6烷基)2氨基或杂环基-R27-;其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被选自1129的基团任选取代；R"和R27独立选自直接键；1129选自C^烷基。4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中n选自l或2;其中W的值可相同或不同。5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中W为氢。6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中W为曱基。7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中W为碳上的取代基，选自面素、C,.6烷基或碳环基-R18-;其中R4可任选被一个或多个R^在碳上取代；其中R^选自卤素；R18为-卿4>;R34为氢。8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药物可4矣受盐，其中X!为-C(R8)-，X2为-N二或-C(R7)、9.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中R5、R6、R7和R8独立选自氪、卤素、氨基、C^6烷基、Cw烷氧基、AKC^烷基)氨基、Cw烷酰基氨基或杂环基-R2、其中R"为直接键。10.—种式(I)的化合物或其药物可接受盐环A为苯基或吡啶-4-基；W为碳上的取代基，选自氟、三氟甲基、l-甲基-l-氰基乙基、二曱基氨基甲基、l-甲基哌嗪-4-基曱基和4-曱基咪唑-l-基；n选自l或2;其中R"的值可相同或不同；R2为氢；W为甲基；114为碳上的取代基，选自氟、氯、甲基、异丙基、环丙基氨基和三氟曱基；m选自0-2;其中W的值可相同或不同；Xi为-C(R8)-,X2为-N二或-C(R7—;R5、R6、R卩和RS独立选自氢、氟、氨基、甲基、甲氧基、曱基氨基、乙酰基氨基或吗啉代。11.一种式(I)的化合物或其药物可接受盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>所述化合物选自3-(1-氰基-l-曱基乙基)-AK3-U2-(5-曱氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-4-曱基苯基)苯曱酰胺；从[3-(2，5'-联嘧啶-4-基氨基)-4-甲基苯基]-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺；3-(l-氰基-l-曱基乙基)-AK4-甲基-3-([2'-(甲基氨基)-2,5'-联嘧啶-4-基]氨基}苯基)苯曱酰胺；1{3-[(2'-氨基-2，5'-联嘧啶-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺；//-[3-(2,5'-联嘧啶-4-基氨基)-4-曱基苯基]-3-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)-5-(三氟曱基)苯甲酰胺；A43-(2,5'-联嘧啶-4-基氨基)-4-曱基苯基]-4-[(4-曱基哌嗪-1-基)曱基]-3-(三氟曱基)苯曱酰胺；A43-(2,5'-联嗜啶-4-基氨基)-4-甲基苯基-3-(三氟曱基)苯甲酰胺；#-[3-(2,5'-联嘧啶-4-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(1-氰基-1-甲基乙基)异烟酰胺；3-(l-氰基小曱基乙基)-5-氟-AH4-曱基-3-{[2'-(甲基氨基)-2，5'-联嘧啶-4-基]氨基)苯J0苯甲酰胺；或2-(l-氰基-l-曱基乙基)-iV-(4-曱基-3-([2'-(甲基氨基)-2,5'-联嘧啶-4-基]氨基}苯基)异烟酰胺。12.—种制备权利要求1的式(I)化合物或其药物可4妄受盐的方法，所述方法包括方法^使式(n)的胺与式(HI)的酸或其活化的酸衍生物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>才法"使式(1V)的胺:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和式(V)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中L为可置换基团；才法"使其中L为可置换基团的式(VI)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VI)和式(VII)的胺反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>方法力使其中L为可置换基团式(VIII)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(IX)其后，如果需要i)转化式(I)化合物为另一式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成药物可接受13.—种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐和药物可接受的稀释剂或载体。14.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，所述化合物用作药物。15.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐用于制备药物的用途，所述药物用于在温血动物例如人中产生B-Raf抑制作用。16.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐用于制备药物的用途，所述药物用于在温血动物例如人中产生抗癌作用。17.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗黑素瘤、乳头状曱状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴类肿瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮肤、直肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。18.—种在需要这种治疗的温血动物例如人中产生B-Raf抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐。19.一种在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗癌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的;f又利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐。20.—种在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗黑素瘤、乳头状曱状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卯巢癌、肺癌、白血病、淋巴类肿瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮肤、直肠、曱状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐。21.—种药物组合物，所述組合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，以及药物可接受的稀释剂或载体，所述组合物用于在温血动物例如人中产生B-Raf抑制作用。22.—种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，以及药物可接受的稀释剂或栽体，所述组合物用于在温血动物例如人中产生抗癌作用。23.—种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，以及药物可接受稀释剂或载体，所述组合物用于在温血动物例如人中治疗黑素瘤、乳头状曱状腺肺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、'淋巴类肿瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮肤、直肠、曱状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。全文摘要本发明涉及式(I)的化学化合物或其药物可接受盐其具有B-Raf抑制活性，相应地有抗癌活性，因此用于人或动物机体的治疗方法。本发明也涉及所述化学化合物的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在制备在温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途。文档编号C07D401/04GK101146789SQ200680009360公开日2008年3月19日申请日期2006年1月24日优先权日2005年1月25日发明者B·阿奎拉,P·利恩,T·庞茨申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司