专利名称：一种含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂，其能够制备为经口服给药的固体制剂，用于治疗前列相关疾病及癌症。
背景技术：
前列腺是男性特有的不成对的实质性器宫，小儿的前列腺很小，性成熟期腺部迅速生长；老年时，前列腺退化萎缩。由于前列腺特殊的结构以及多方面的原因，前列腺增生是男性老年病人的常见疾病之一。随着年龄的增加，男性或多或少都有前列腺增生。有研究表明前列腺增生始于40岁以后，但60岁以上的老年人更为多见。前列腺增生的主要症状有排尿困难，严重影响生育质量。目前，对于前列腺增生可以采用手术治疗或者药物治疗。手术治疗效果良好，但是非常可能产生不同程度的损伤，而且费用较高，具有一定局限性。另外，有约15%的患者在手术治疗后症状没有明显改善。近年来，药物治疗前列腺增生的方法主要表现在以下几个方面(1)降低雄性激素对前列腺的作用；(2)抑制雌性激素的合成；(3)减轻膀胱出口梗阻。异硫氰酸酯类化合物是一种大量存在于十字花科植物中的天然产物，具有多种生物活性，如对多种肿瘤具有抑制作用，可见“异硫氰酸苯乙酯对K562/A02细胞耐药逆转”、“异硫氰酸苯乙酯与紫杉醇协同抗乳腺癌细胞的作用”和“对前列腺增生以及前列腺炎症的治疗和预防作用”等研究。但异硫氰酸苯乙酯为一种油状液体，有较强的挥发性，在水溶液中溶解度较低，并且具有较强的黏膜刺激性，很难制成常规制剂。本发明将液体药物异硫氰酸苯乙酯制备为固体制剂，从而提高药物的稳定性，提高病人的顺应性，以及便于工业化生产，所述肠溶固体制剂可以减轻对胃黏膜的刺激性，克服其挥发性，可以制成稳定的药物制剂，提高临床顺应性。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是现有异硫氰酸苯乙酯具有较强的黏膜刺激性，很难制成常规制剂。为了解决上述技术问题，本发明提供了一种含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制齐U，所述肠溶固体制剂包括肠溶聚合物材料和异硫氰酸苯乙酯，所述异硫氰酸苯乙酯CAS号为2257-09-2，其以重量计占所述肠溶固体制剂总重量的5% -65%。在本发明一优选实施例中，所述异硫氰酸苯乙酯以重量计占所述肠溶固体制剂总重量的5% -50%。在本发明一优选实施例中，所述异硫氰酸苯乙酯以重量计占所述肠溶固体制剂总重量的5% -30%。其中，肠溶聚合物材料占整个制剂重量的O. 5 % -15 %，选自虫胶，聚乙烯醇酞酸酯，丙烯酸树脂类(包括丙烯酸树脂I、丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III)、三元丙烯酸共聚物，纤维素及其衍生物如醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种，或选自商品欧巴代。肠溶聚合物材料包括文献公开的所有材料，包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂类如Eudragit S100、丙烯酸乙酯等。包括肠溶包衣制剂、肠溶胶囊和肠溶骨架制剂，肠溶包衣片剂、肠溶骨架片剂、肠溶包衣微丸、肠溶包衣颗粒剂、肠溶胶囊剂等药剂学上的各种固体剂型。所述的含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂，还包括药学上适用的崩解剂、黏合齐U、助流剂、润滑剂、乳化剂、助乳化剂、包合材料、填充剂或稀释剂用于制备固体分散体的载体材料和用于制备微囊的载体材料。其中，所述崩解剂选自干淀粉、微晶纤维素、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠、交 联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种合用，但不局限于上述几种。所述黏合剂选自淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚维酮、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素钠、聚乙二醇的一种或几种合用，但不局限于上述几种。所述助流剂及润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类、氢化植物油、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠中一种或几种合用，但不局限于上述几种。所述乳化剂及助乳化剂选自包括公开的所有乳化剂，具体包括(I)天然乳化剂如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。这些天然乳化剂降低界面张力的能力不强，但它们易形成高分子膜而使乳滴稳定。明胶及其他蛋白质类乳化剂的带电状况受溶液PH值的影响，在其等电点时稳定性最差。天然乳化剂的优点是无毒、价廉，缺点是一般都存在批间差异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生产的当时不显著，但几个月之后就明显了。牛源制品可能有疯牛病的威胁，另外有许多都可能受微生物的污染(包括致病菌和非致病菌)。(2)合成乳化剂合成的乳化剂品种较多，分为离子型和非离子型两大类。纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦(亲油性)、聚山梨酯(亲水性)、医I学聚氧乙烯脂肪酸酯类(商品名Myr j，亲水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(商品名Bri j，为亲水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(聚醚型)、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。如聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯、80、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚氧乙烯蓖麻油35(40)、聚氧乙烯月桂醇醚、泊洛沙姆F127、泊洛沙姆F68。硬脂酸单甘油酯为乳白色的片状或粉末状蜡状固体，HLB值3. 8，熔点58°C，几乎不溶于水，可作为0/W型或W/0型的乳化剂或稳定剂。硬脂酸双甘油酯O. 05 % 5 %与大豆油、甘油和水搅拌混合(11000r/min),用高压乳勻机乳化,可制备亚纳米乳。(3)助乳化剂助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。优选聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚山梨酯类、磷脂、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、吐温、聚山梨酯、聚乙二醇及聚乙烯吡咯烷酮类一种或几种合用。
更优选聚山梨酯80、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚氧乙烯蓖麻油35(40)、聚氧乙烯月桂醇醚、大豆磷脂、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮K30等一种或几种合用。所述包合材料选自α -环糊精、β -环糊精、Y-环糊精、及其衍生物一种或多种合用，但不局限于上述几种。所述用于制备固体分散体的材料选自聚乙二醇、聚维酮、表面活性剂如泊洛沙姆、有机酸如脱氧胆酸、醇类物质如甘露醇、纤维素如羟丙基纤维素、树脂类如聚丙烯酸树脂一种或多种合用，但不局限于上述几种。所述用于制备微囊/微球的材料选自天然高分子材料如明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质，或者合成高分子材料如聚酯类材料中和一种或多种合用，但不局限于上述几种。 所述填充剂中稀释剂选自微晶纤维素、羧丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、无机盐如磷酸氢钙、甘露醇、木糖醇等中的一种或几种合用，但不局限于上述几种。
图I是本发明微丸包肠溶衣后的累计释放度与时间的曲线关系 图2是本发明实施例15的血药浓度与时间的曲线关系 图3是本发明实施例16的血药浓度与时间的曲线关系图。
具体实施例方式下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。所述含有异硫氰酸苯乙酯的固体制剂，包括以下重量百分含量的成分(1)5% -65%含量的活性成分，即异硫氰酸苯乙酯；(2) 10% -95%含量的用于制备固体制剂的填充剂或稀释剂；(3) O % -50 %含量的其他辅料，包括崩解剂、黏合剂、助流剂、润滑剂、乳化剂、助乳化剂、包合材料、用于制备固体分散体的载体材料、用于制备微囊的载体材料以及包衣材料。优化各成分用量如下
异§1氰酸苯乙酉旨 5% -50%
_肠溶材料O. 5%-10%
I充剂10 -30
黏合剂—0% -10%
崩解剂_ 1%-15% 一
助流剂及润滑剂 O. 5-10 进一步优选处方如下
异§1氰酸苯乙酉旨 5% -30%
~^}容聚合物5%-10°/~
I充剂10% -30
I合剂一 0% -10%
崩解剂—1%-10% 一
I流剂及润滑剂O. 5-5% 本发明还提供了含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂的制备方法，其包括如下步骤(a)将异硫氰酸苯乙酯制备为适宜的中间体，如固体分散体、包合物、微囊等；(b)将步骤(a)获得的混合物与适当稀释剂、崩解剂、黏合剂、助流剂及润滑剂混合均匀；(C)将步骤(b)所得混合物制备为颗粒剂、片剂、微丸剂或胶囊剂；(d)将步骤(C)所得固体剂型进行肠溶包衣或灌装入肠溶胶囊。其中步骤(a)、(d)为可选步骤。实施例I
异硫氰酸苯乙酯30 mg微晶纤维素 150 mg一水乳糖150 mg
硬脂酸镁3 mg制备将异硫氰酸苯乙酯与微晶纤维素混合均匀，静置2h以充分吸收；将上述混合物与乳糖混合均匀，以干法制颗粒；所得颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压制成片。由于异硫氰酸苯乙酯为易挥发液体，故先将其与吸收剂，在本实施例中选用微晶纤维素，混合均匀。待吸收完全后，将所得物料与其他辅料混合制备片剂。由于异硫氰酸苯乙酯具有易挥发的特征，故采用干法制粒，从而避免因高温干燥过程导致的药量减少。本方法也可用于制备颗粒剂与微丸剂。实施例2
异硫氰酸苯乙酯30 mg微晶纤维素 150 mg一水乳糖150 mg
硬脂酸镁5 mg
羧曱基淀粉钠 IOmg制备将异硫氰酸苯乙酯与微晶纤维素混合均匀，静置2h以充分吸收；将上述混合物与乳糖混合均匀，以干法制颗粒；所得颗粒与硬脂酸镁以及羧甲基淀粉钠混合均匀，压制成片。
本实施例为实施例I的改进，主要能够改善所制备产品的崩解性能。实施例3
异硫氰酸苯乙酯30 mg
β-环糊精270 mg
微:晶纤维素50 mg
硬脂酸镁5 mg
羧曱基淀粉钠 IOmg
制备将环糊精于60°C水中加热溶解，冷却至30°C备用。在磁力搅拌条件下，缓缓滴加入50% (w/w)异硫氰酸苯乙酯的乙醇溶液。滴加结束后，继续搅拌2h，将所得溶液置于4°C下冷藏过夜，抽滤。取滤饼于40°C下真空干燥24h。所得干燥粉末与微晶纤维素混合均匀，湿法制粒，所得颗粒经干燥后与硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠混合均匀后，压制成片。本实施例采用包合技术，将液体药物异硫氰酸苯乙酯固体化后，再制备成片剂。本实施例还可以制备为颗粒剂以及微丸剂。经过包合后，所得制剂的稳定性明显提高，药物的挥发性降低。实施例4
异硫氰酸苯乙酯30 mgPEG 600030 mg
微晶纤维素 230 mg
羧曱基淀粉纳 IO mg制备取处方量PEG6000于烧杯中，60°C熔融；在磁力搅拌的条件下迅速加入异硫氰酸苯乙酯，搅拌5min，迅速冷却。所得固体与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合并研磨均匀，加入适量水为润湿剂制备软材，于挤出滚圆机上制成微丸，干燥即得。本实施例通过制备固体分散体的方法将液体药物异硫氰酸苯乙酯固体化，再将所得固体分散体为原料制备固体制剂。本处方也可以制备为颗粒剂和片剂。通过这种方法，所制备的制剂具有较高的载药量，稳定性也较好，其崩解时限也能够满足要求。实施例5:异硫氰酸苯乙酯30mg明胶IOOmgPEG600030mg制备取处方量各物料置于烧杯中，加入50%乙醇搅拌分散，喷雾干燥得异硫氰酸酯微球。所得微球可进一步制备为颗粒剂、片剂或微丸剂。本实施例通过微囊化/微球化的方法将液体药物固体后。所得的固体粉末可以作为含药原料制备其他固体制剂。药物微球化后呈粉末状，挥发性大大降低，非常便于后续操作。实施例6
异硫氰酸苯乙酯30 mgPEG 20030 mg聚氧乙烯蓖麻油30 mg微晶纤维素 400 mg羧曱基淀粉納 IO mg制备将异硫氰酸苯乙酯、PEG 200、聚氧乙烯蓖麻油于磁力搅拌下混合均匀；所得油状液体先与半数处方量微晶纤维素混合均匀，静置2h以充分吸收；再与剩余微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量水制软材，挤出滚圆制备微丸，干燥即得。 异硫氰酸酯为油状液体，在水中溶解度较低。聚氧乙烯蓖麻油为自乳化制剂常用表面活性剂，PEG作为助乳化剂使用。制成自乳化制剂后，本实施例所得微丸的溶出度大大提高。其稳定性也较好。本实施例还可以制备为颗粒剂以及片剂。实施例7:
异硫氰酸苯乙酯30 mgPEG 600030 mg微晶纤维素 230 mg聚丙締酸树脂 3Omg制备取处方量PEG 6000加热熔融，加入异硫氰酸苯乙酯搅拌5min，迅速冷却。所得物料与微晶纤维素混合均匀，备用；聚丙烯酸树脂溶于50%乙醇中，作为润湿剂加入所得固体物料中制颗粒，干燥，压片即得。本实施例通过在制颗粒时加入含有肠溶材料的润湿剂来制备肠溶骨架片剂，可以在不进行包衣的情况下实现肠溶特征。本实施例还可以制备为颗粒剂、微丸剂以及胶囊剂。实施例8 异硫氰酸苯乙酯60 mg
硬脂酸甘油醋60 mg聚氧乙烯蓖麻油240 mg明胶50 mg甘油50 mg水6 mg制备取处方量明胶、水与甘油于80°C下搅拌融化完全， 60°C保温备用；取处方量异硫氰酸苯こ酯、硬脂酸甘油酷、聚氧こ烯蓖麻油搅拌均匀；取内容物与胶液于软胶囊机上压制为软胶囊，常温下风干，除去胶囊表面残留溶剤，即得。实施例9 微丸或颗粒的包衣实施例ト6所制备微丸200gHPMC 291015g欧巴代肠溶包衣25g制备将HPMC 2910溶于50%こ醇中，制备为5g/mL的溶液，备用；将欧巴代肠溶包衣分散于50%こ醇中，使固含量为O. lg/mL，备用。将微丸置于流化床中预热后开始包衣，使HPMC隔离衣增重5%，肠溶包衣增重10%，继续用热空气干燥30min，即得包衣微丸。异硫氰酸苯こ酯极易挥发，对光不稳定，同时其对黏膜有较强的刺激性。对所制备微丸进行肠溶包衣，不仅能够有效的隔离外界环境，提高制剂的稳定性，同时能够在肠道中释放药物，防止药物在胃中释放后刺激胃黏膜。本实施例方法还可用于颗粒剂的包衣。实施例10 片剂的包衣实施例1-6所制备片剂200g欧巴代肠溶包衣15g制备将欧巴代肠溶包衣材料分散于50%こ醇中，使固含量为O. lg/mL，备用。将待包衣片剂置于高效包衣机中，预热片剂至40°C后开始包衣，使包衣增重达5%，继续以热空气处理30min，即得包衣片剂。本实施例为实施例7的补充，为片剂、胶囊剂的包衣方法。实施例11 异硫氰酸苯乙酯IOOmg
PEG 20020 mg 聚氧こ烯蓖麻油120 mg
微晶纤维素210 mg
敌曱基淀粉枘 7O mg制备将异硫氰酸苯こ酷、PEG 200、聚氧こ烯蓖麻油于磁力搅拌下混合均匀；所得油状液体先与半数处方量微晶纤维素混合均匀，静置2h以充分吸收；再与剩余微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量水制软材，挤出滚圆制备微丸，干燥灌装至肠溶胶囊即得。实施例12
异硫氰酸苯乙酯IOOmgPEG 6000IOOmg
微晶纤维素 220 mg
敌曱基淀粉納 100 mg制备取处方量PEG6000于烧杯中，60°C熔融；在磁力搅拌的条件下迅速加入异硫氰酸苯こ酷，搅拌5min，迅速冷却。所得固体与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合并研磨均匀，加入适量水为润湿剂制备软材，于挤出滚圆机上制成微丸，干燥灌装至肠溶胶囊即得。实施例13 异硫氰酸苯こ酯 IOOmgPEG 6000200mg硬脂酸聚烃氧(40)酯200mg制备取处方量PEG 6000、硬脂酸聚烃氧(40)酯于烧杯中，加热熔融，磁力搅拌条件下迅速加入异硫氰酸苯こ酯，搅拌5min，迅速滴入冷却剂中，即得滴丸。实施例14 按《中国药典》2010版，量取O. Imol じ1盐酸溶液750mL，注入每个溶出杯，加热使溶液温度保持在37°C ±0. 5°C，调整浆叶转速为100转每分钟，取3制剂单位分别投入溶出杯中，开动仪器运转2小时，立即在规定取样点吸取溶液适量，立即经O. 22 μ m微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒内完成，吸取滤液20 μ L注入高效液相色谱中分析，计算释放量。2小时后，上述酸液中加入O. 2mol ·じ1磷酸钠溶液250mL，并用2mol ·じ1氢氧化钠溶液调节溶液PH值至6. 8，继续运转，在规定的时间点取样适量，立即经0.22 μ m微孔滤膜滤过，測定异硫氰酸苯こ酯浓度并计算释放量，绘制释放曲线。分组(A)实施例4所制备微丸；(B)实施例4所制备微丸，包肠溶衣；(C)实施例6所制备微丸；⑶实施例6所制备微丸，包肠溶衣。
请參阅图1，可以看出，所制备微丸包肠溶衣后，其在人工胃液中2小时释放量小于10%，而加入人工肠液后，其迅速释放，具有明显的肠溶特征。实施例15 药动学研究实验对象SD大鼠给药剂量lmg/kg分组(A)异硫氰酸苯こ酯こ醇溶液；⑶实施例4所制备微丸；(C)实施例4所制备微丸，包肠溶衣；(D)实施例6所制备微丸；(E)实施例6所制备微丸，包肠溶衣。 血浆药物測定以异硫氰酸苯酯为内标。血浆加入内标物后涡旋混合均匀，加入3倍量こ腈沉淀蛋白，高速离心后取上清液进行气相分析，測定血药浓度。实验结果如图2所示。从药动学结果可以看出，所制备微丸在经过包衣后具有显著肠溶特征，经过肠溶包衣后，所得制剂的达峰时间明显延后至约I小时，表明制剂在主要肠道中进行释放，有效的避免了对胃黏膜的刺激。实施例16 :药动学研究实验对象SD大鼠给药剂量10mg/kg分组(A)实施例11所制备胶囊；⑶实施例12所制备胶囊；(C)实施例13所制
备胶囊。血浆药物測定以异硫氰酸苯酯为内标。血浆加入内标物后涡旋混合均匀，加入3倍量こ腈沉淀蛋白，高速离心后取上清液进行气相分析，測定血药浓度。实验结果如图3所示。从上述结果可以看出，实施例11所制备自乳化异硫氰酸苯こ酯微丸具有较高的生物利用度。经过计算，与实施例13相比，实施例11所制备制剂的相对生物利用度达到202%，表明异硫氰酸苯こ酯制备为自乳化制剂后能够显著的提高其ロ服的生物利用度，具有良好的应用前景。本发明为了将异硫氰酸苯こ酯制备为稳定、便于患者服用的制剂，采用了多种方法制备异硫氰酸苯こ酯的固体制剂，采用适当的方法将液体药物固体化，进ー步制备为肠溶片剂、颗粒剂、微丸剤、胶囊剂等，从而大大提高药物的稳定性以及避免了对病人胃黏膜的损害，研究结果表明通过不同制剂处方可以明显改善药物的ロ服生物利用度，減少常规服用量，降低成本，带来良好的经济效益。以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
权利要求
1.一种含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂，其特征在于，所述肠溶固体制剂包括肠溶聚合物材料和异硫氰酸苯乙酯，所述异硫氰酸苯乙酯CAS号为2257-09-2，其以重量计占所述肠溶固体制剂总重量的5% -65%。
2.根据权利要求I所述的含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂，其特征在于，所述异硫氰酸苯乙酯以重量计占所述肠溶固体制剂总重量的5% -50%。
3.根据权利要求2所述的含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂，其特征在于，所述异硫氰酸苯乙酯以重量计占所述肠溶固体制剂总重量的5% -30%。
4.根据权利要求I所述的含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂，其特征在于，所述肠溶聚合物材料以重量计占所述肠溶固体制剂总重量的0.5%-15%，其选自欧巴代、虫胶、聚乙烯醇酞酸酯、丙烯酸树脂类、三元丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种。
5.根据权利要求I所述的含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂，其特征在于，所述肠溶固体制剂包括肠溶包衣制剂、肠溶胶囊、肠溶骨架制剂、肠溶包衣片剂、肠溶骨架片剂、肠溶包衣微丸、肠溶包衣颗粒剂和肠溶胶囊剂固体剂型。
6.根据权利要求I所述的含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂，其特征在于，所述肠溶固体制剂包括药学上适用的崩解剂、黏合剂、助流剂、润滑剂、乳化剂、助乳化剂、包合材料、填充剂或稀释剂用于制备固体分散体的载体材料和用于制备微囊的载体材料。
7.根据权利要求6所述的含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂，其特征在于，所述乳化剂及助乳化剂选自聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚山梨酯类、磷脂、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、吐温、聚山梨酯、聚乙二醇等一种或几种。
全文摘要
本发明涉及一种活性成分为异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂，所述肠溶固体制剂包括肠溶聚合物材料和异硫氰酸苯乙酯，所述异硫氰酸苯乙酯CAS号为2257-09-2，其以重量计占所述肠溶固体制剂总重量的5％-65％。所述肠溶固体制剂可以减轻对胃黏膜的刺激性，克服其挥发性，可以制成稳定的药物制剂，提高临床顺应性。
文档编号A61P35/00GK102697764SQ201210133739
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月3日 优先权日2012年5月3日
发明者张文芳, 朱云峰, 李伟, 谢日青, 陆翔 申请人:苏州纳晶医药技术有限公司