专利名称：外用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及被用作化妆品或准药品的外用组合物。
背景技术：
吡咯并喹啉醌(以下有时简称为“PQQ”)存在于植物、动物和微生物等广泛的生物界中，作为获得能量所必需的氧化还原的辅酶发挥作用。已知PQQ具有很多生理活性，因此期待用作药物、准药品、化妆品或补品的有效成分。作为这种生理活性，已知活性氧及自由基的除去作用、细胞增殖促进作用、紫外线吸收作用、神经生长因子产生促进作用、脑机能改善作用、生发作用、颜色改善作用、抑制黑色素产生及美白作用、线粒体活化作用以及抗疲劳作用等。
此外，进行了用于提高PQQ在制剂中的稳定性的尝试。例如，专利文献I指出与PQQ类似的化合物 唑吡咯并喹啉(才々寸'/口口々V 1J > )、其盐或者其酯具有活性氧消去作用、黑色尜合成抑制作用以及过氧化脂质生成抑制作用等生理活性，并且在制剂中的稳定性也优异。此外，还已知来自豆科植物的成分具有各种生理活性。例如，专利文献2公开了豆科四棱豆(Psophocarpus)属植物的提取物具有胶原产生促进作用以及透明质酸产生促进作用。此外，专利文献3公开了大豆粉水解物具有皮肤弹力改善作用。专利文献I :日本特开2002-138011号专利文献2 :日本特开2010-24222号专利文献3 日本特开2004-75572号
发明内容
本发明的目的在于，提供含有PQQ或其可药用的盐(以下有时简称为“盐”)的有用的外用组合物。本发明人为了解决上述课题进行研究，发现并用肽与PQQ或其盐而成的组合物适用于皮肤时，(i)减小毛孔部的孔径(面积)的同时减小其周围凹陷的深度与面积，从而使毛孔变得不明显(毛孔的收缩)，( )改善皮肤粗糙，(iii)减少皱纹或细纹，(iv)将皮肤纹理调整为健康状态并改善屏蔽机能，(v)提高皮肤的水分量以及(vi)改善皮肤的灰暗并赋予光泽。本发明是基于上述发现而完成的，提供以下的外用组合物。第I项.一种外用组合物，含有吡咯并喹啉醌或其可药用的盐以及肽作为有效成分。第2项.如第I项所述的外用组合物，肽为豆科植物蛋白水解物。第3项.如第2项所述的外用组合物，豆科植物蛋白水解物为大豆属植物蛋白水解物。第4项.如第3项所述的外用组合物，大豆属植物蛋白水解物为利用大豆属植物蛋白质的蛋白酶得到的水解物。第5项.如第4项所述的外用组合物，蛋白酶为嗜热菌蛋白酶。第6项.如第f 5中的任意一项所述的外用组合物，进一步含有水溶性高分子增稠剂。第7项.如第f 6项中的任意一项所述的外用组合物，相对于组合物的总量，含有O. 00001 I重量％的吡咯并喹啉醌或其可药用的盐。第8项.如第f 7项中的任意一项所述的外用组合物，相对于组合物的总量，含有O. 0001 5重量％的肽。第9项.如第f 8项中的任意一项所述的外用组合物，相对于I重量份的吡咯并 喹啉醌或其可药用的盐，含有O. 001 1000重量份的肽。第10项.如第I、项中的任意一项所述的外用组合物，肽的分子量为300 10000。第11项.如第f 10项中的任意一项所述的外用组合物，为包括含有吡咯并喹啉醌或其可药用的盐的组合物与含有肽的组合物的、在使用时进行混合的组合物。第12项.如第6 11项中的任意一项所述的外用组合物，相对于组合物的总量，含有O. 001 5重量％的水溶性高分子增稠剂。第13项.如第6 12项中的任意一项所述的外用组合物，水溶性高分子增稠剂为选自由纤维素类增稠剂、增粘多糖类，葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、糊精脂肪酸酯、果胶、(丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸Na)共聚物、二甲基二硬脂基铵锂蒙脱石和(丙烯酰基二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮)共聚物构成的组中的至少一种。第14项.一种第f 13项中的任意一项所述的外用组合物在制备毛孔收缩剂的制剂中的应用。第15项.一种第f 13项中的任意一项所述的外用组合物在制备皮肤粗糙改善剂的制剂中的应用。第16项.一种第f 13项中的任意一项所述的外用组合物在制备皮肤纹理改善剂中的应用。含有PQQ或其盐以及肽的本发明的外用组合物，减小毛孔部的孔径(面积)的同时减小其周围凹陷的深度与面积，从而使毛孔变得不明显。即，本发明的外用组合物具有毛孔收缩作用。结果可以减少可见毛孔的数目，结果显著提高皮肤的美观。此外，本发明的外用组合物可以改善皮肤粗糙。具体地说，皮肤粗糙由于表皮的角质层肥厚而产生，然而本发明的外用组合物通过抑制表皮的肥厚，角质剥离减少。角质剥离的减少表示皮肤粗糙得到改善。此外，本发明的外用组合物改善皱纹。此外，本发明的外用组合物可以调整皮肤纹理(存在角质细胞以及在细胞间存在细胞间脂质及天然保湿物质的状态)为健康状态，改善屏蔽机能。敏感皮肤由于角质间的细胞间脂质的量少于健康皮肤等原因，形成皮肤纹理紊乱、屏蔽机能降低、刺激的阈值下降而容易感觉到刺激。因此，本发明的外用组合物可以适用于敏感皮肤的肤质改善。此外，本发明的外用组合物具有增加皮肤的水分量、即保湿效果。
此外，本发明的外用组合物改善皮肤的灰暗而赋予光泽。这些效果通过含有增稠剂而变得更显著。
图I表示通过使用实施例I的组合物4周带来的毛孔的改善评分(大小及凹陷)的评价值的变化。图2表示通过使用实施例I的组合物4周带来的毛孔的数目变化。图3表示通过使用实施例I的组合物4周带来的皱纹的评价值的变化。图4表示通过使用实施例I的组合物4周带来的纹理的评价值的变化。图5表示通过使用实施例I的组合物4周带来的角质水分量的变化的评价值。 图6表示使用实施例I的制剂之前以及使用8周后的毛孔的数目的测定图像。图7表示使用实施例I的制剂之前以及使用8周后的纹理(毛孔凹凸的数目)的测定图像。图8表示通过使用实施例I以及比较例I 3的制剂带来的毛孔数目的变化率。图9表示通过使用实施例I以及比较例I 3的制剂带来的毛孔面积的变化率。图10表示通过使用实施例I以及比较例I 3的制剂带来的用显微镜评价的成为毛孔的明显性(毛孔的孔径、大小)的改善效果的指标的评分值的变化。图11表示通过使用实施例I以及比较例I 3的制剂带来的用显微镜评价的毛孔的明显性(毛孔的孔径、大小)的改善率。图12表示通过使用实施例I以及比较例I 3的制剂带来的用显微镜评价的成为皮肤粗糙的改善效果的指标的评分值的变化。图13表示通过使用实施例I以及比较例I 3的制剂带来的用显微镜评价的皮肤粗糙的改善率。图14表示通过使用实施例I以及比较例I 3的制剂带来的通过胶带剥离法测定的成为皮肤粗糙改善效果的指标的多层剥离的评分值的变化。图15表示通过使用实施例I以及比较例I 3的制剂带来的通过胶带剥离法测定的皮肤粗糙的改善率。
具体实施例方式以下对本发明进行具体说明。本发明的外用组合物为含有PQQ或其盐以及肽作为有效成分的组合物。PQQ或其盐PQQ存在于动物、植物和细菌等多种生物体内，因此可以从各种生物中提取。此外，PQQ可以购入市售品。作为PQQ的可药用的盐，可以举出例如钠盐、钾盐和锂盐等碱金属盐，以及钙盐和镁盐等碱土类金属盐等。盐中，优选为钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。相对于组合物的总量，PQQ或其盐的含量优选为O. 00001重量％以上，更优选为O. 0001重量％以上，进一步更优选为O. 001重量％以上。若在上述范围内，则以化妆品或准药品的通常用量就能充分得到上述本发明的效果。
此外,相对于组合物的总量,PQQ或其盐的含量优选为I重量％以下，更优选为O. 3重量％以下，进一步更优选为O. I重量％以下。若在上述范围内，则在制剂中的溶解性良好。|i对于肽不进行限制，可以使用能配合到化妆品或准药品中的天然或合成的目前公知的肽。作为这种肽，可以举出例如豆科植物蛋白水解物，蚕丝蛋白分解物，珍珠蛋白分解物，胶原水解物(水溶性胶原)、低分子胶原、胶原肽、水解胶原、缺端胶原和琥珀酰缺端胶原等胶原衍生物，(精氨酸/蓖麻蛋白)多肽等多肽类，寡肽_6、十肽-2、四肽-21、三肽-3、二氨基羟基丁酸、棕榈酰二肽-5 二氨基丁酰羟基苏氨酸、棕榈酰三肽_5、六肽-2、六肽-3、六肽_9、七肽-8和乙酸己酰基二肽-3正亮氨酸等低聚肽类，以及二肽_4、二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸、棕榈酰二肽-5等二肽类等。其中，优选为豆科植物蛋白水解物。肽可以单独使用一种或组合两种以上使用。肽的峰位分子量优选为300以上，更优选为400以上，进一步更优选为500以上。 此外，豆科植物水解物的重均分子量优选为10000以下，更优选为5000以下，进一步更优选为3000以下。若在上述范围内，则皮肤的浸渗性或吸收性良好。在本发明中，肽的峰位分子量为通过凝胶渗透色谱(GPC)法测定得到的值，具体地说为通过实施例记载的方法测定得到的值。相对于组合物的总量，肽的含量优选为O. 0001重量％以上，更优选为O. 005重量％以上，进一步更优选为O. 001重量％以上。若在上述范围内，则能充分得到本发明的效果。此外，相对于组合物的总量，肽的含量优选为5重量％以下，更优选为I重量％以下，进一步更优选为O. 5重量％以下。若在上述范围内，则可以抑制制剂产生肽的臭味以及制剂中的肽的沉淀。豆科棺物蛋白水解物以下对豆科植物蛋白水解物进行说明。豆科植物蛋白水解物例如除了豆科植物(Leguminosase)整体的蛋白质水解物之夕卜，还包括根、根茎、叶、种子和茎以及它们的破损物或粉碎物等的蛋白水解物。其中，优选为种子蛋白质的水解物。此外，蛋白质可以为全部蛋白质或一部分蛋白质。分解利用酸、碱或酶等进行即可。其中，从上述本发明的效果显著、且可以安全地进行处理的观点考虑，优选为酶水解物，更优选为蛋白酶水解物。作为蛋白酶，可以举出例如丝氨酸蛋白酶、嗜热菌蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰酶和枯草杆菌蛋白酶等。蛋白酶可以仅使用一种或组合使用两种以上。其中，从显著地表现出上述本发明的效果的观点考虑，优选为嗜热菌蛋白酶。嗜热菌蛋白酶(EC3.4. 24.4)为耐热性菌(嗜热溶蛋白芽孢杆菌、Bacillusthermoproteolytics)生产的耐热性蛋白酶，由大和化成社等市售。已知嗜热菌蛋白酶通常切断具有大的侧链的疏水性的氨基酸残基(例如异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和丙氨酸等)的氨基侧的肽键。作为豆科植物，可以举出例如费菜(L. japonicus)和宽叶山黧豆(L. odoratus、香豌豆)等山黧豆属植物(Lathyrus),豌豆(P. sativum)等豌豆属植物(Pisum),窄叶野豌豆(箭舌豌豆、V. angustifoli)、蚕豆(Vicia faba)、小巢菜(V. hirsuta)、四籽野豌豆(V. tetrasperma)、广布野豌豆(Vicia cracca)、毛荚野豌豆(Vicia dasycarpa)和歪头菜(Vicia unijuga)等蚕豆属植物(Vicia)，大豆(Glycine max subsp. max)和野生大豆(Glycine max subsp. soja)等大豆属植物，以及木蓝等木蓝属植物。其中，优选为山黧豆属植物(Lathyrus)、豌豆属植物(Pisum)、大豆属植物和木蓝属植物，其中，更优选为费菜(L. japonicus)、豌豆(P. sativum)、大豆(Glycine max subsp.max)、野生大豆(Glycine max subsp. soja)和木蓝(Indigofera pseudotinctoria))，进一步优选为费菜、豌豆、大豆和野生大豆。以下对大豆肽进行具体说明。本发明中，大豆肽为大豆属植物的肽。其中，优选为大豆肽。对于部位，优选使用大豆属植物的种子。种子包括种子整体、脱皮大豆种子、脱脂大豆种子以及由种子整体得到的雪花菜(豆腐渣)等。用蛋白酶分解大豆蛋白质时的反应条件,可以设为该蛋白酶的最佳条件。对于蛋白酶的最佳条件，本领域技术人员可以基于技术常识适当选择。例如，使用市售的蛋白酶 时，采用其使用说明书中记载的条件即可。作为具体例，可以举出如下方式。即在水等溶剂中，以大豆蛋白质浓度通常成为0. I 30%(w/v)、优选成为I 10%(w/v)的方式使大豆蛋白质或含有大豆蛋白质的原料悬浮，向该悬浮液中以通常成为0. 001 3%(w/v)、优选成为0. 01 0. 125%(w/v)的方式加入蛋白酶进行水解反应的方式。反应温度通常为30 80°C、优选为40 70°C、更优选为50 60°C。此外，反应时间通常为2 30小时、优选为3 24小时、更优选为10 20小时、进一步优选为12 18小时。反应液的pH优选为所使用的蛋白酶的最佳PH附近。例如使用嗜热菌蛋白酶时的pH优选为7 8. 5。大豆肽例如由日清才4 1J才社、ADM 7 7 — 4 一;^卜社、昭和产业社和不二制油社等市售。大S·肽的分子量同对肽所述的分子量。肽相对于PQQ或其盐的含量此外，相对于PQQ或其盐I重量份，肽相对于PQQ或其盐的含量优选为0. 001重量份以上，更优选为0.01重量份以上，进一步更优选为0. I重量份以上。此外，相对于PQQ或其盐I重量份，肽相对于PQQ或其盐的含量优选为1000重量份以下，更优选为300重量份以下，进一步更优选为100重量份以下。若在上述范围内，则能充分得到本发明的效果。增稠剂本发明的组合物优选含有增稠剂。由此，使用感变得良好，并且能更显著地得到上述本发明的效果。作为增稠剂，不特别限制，可以使用被用作化妆品或准药品的增稠剂的公知的增稠剂。作为这种公知的增稠剂，可以举出例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧乙基纤维素等纤维素类增稠剂，瓜尔胶、槐豆胶、角叉菜胶、黄原胶等增粘多糖类，葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、糊精脂肪酸酯、果胶、(丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠)共聚物、二甲基二硬脂基铵锂蒙脱石、(丙烯酰二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮)共聚物、聚乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇三异硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)甲基葡萄糖苷三异硬脂酸酯、聚乙二醇、膨润土、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、聚乙烯醇、软骨素硫酸钠、透明质酸及其盐、以及透明质酸衍生物及其盐等水溶性高分子。其中，特别是从使用感变得良好方面考虑，优选为甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧乙基纤维素等纤维素类增稠剂，瓜尔胶、槐豆胶、角叉菜胶、黄原胶等增粘多糖类，葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、糊精脂肪酸酯、果胶、(丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠)共聚物、二甲基二硬脂基铵锂蒙脱石以及(丙烯酰二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮)共聚物，更优选为甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、黄原胶、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、(丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠)共聚物以及(丙烯酰二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮)共聚物。增稠剂可以单独使用一种或组合使用两种以上。相对于组合物的总量，增稠剂的含量优选为O. 001重量％以上，更优选为O. 01重 量％以上，进一步更优选为O. 05重量％以上。若在上述范围内，则能得到良好的使用感，可以充分地增强本发明的效果。此外，相对于组合物的总量，增稠剂的含量优选为5重量％以下，更优选为3重量％以下，进一步更优选为2重量％以下。若在上述范围内，则可以使增稠剂溶解在制剂中。基剂或载体作为基剂或载体，可以举出例如石蜡、液体石蜡、角鲨烷、白蜡、胶态烃(液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质午 η等)、地蜡、精制地蜡、凡士林、硬脂、微晶蜡、α -烯经低聚物和轻质液体石蜡等烃，月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二烷酸和异硬脂酸等脂肪酸，三(2-乙基己酸)甘油酯(三辛酸甘油酯)和三(辛酸/癸酸)甘油酯等三脂肪酸甘油酯，鲸蜡醇、硬脂醇和二十二烷醇等高级醇，甲基聚硅氧烷、高聚甲基聚硅氧烷、二甲基硅氧烷·甲基(聚氧乙烯)硅氧烷·甲基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷·甲基(聚氧乙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷·甲基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物、聚(氧乙烯·氧丙烯)·甲基聚硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷·甲基鲸蜡氧基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷·甲基硬脂氧基硅氧烷共聚物、丙烯酸烷基酯共聚物甲基聚硅氧烷酯、交联型甲基聚硅氧烷、交联型甲基苯基聚硅氧烷、交联型聚醚改性硅氧烷、交联型烷基聚醚改性硅氧烷、交联型烷基改性硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、乙基三硅氧烷、甲基聚三甲基硅氧烷、甲基硅氧烷网状聚合物、聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物、甲基氢化聚硅氧烷、三乙氧基甲硅烷基乙基聚二甲基硅氧基乙基己基聚二甲基硅氧烷和二甲基聚硅氧烷等硅油，乙二醇单乙酸酯、乙二醇二乙酸酯、三甘醇二乙酸酯、己二醇二乙酸酯和2-甲基-2-丙烯-1，I- 二醇二乙酸酯等二醇乙酸酯，三甘醇二戊酸酯、2，2，4-三甲基-1，3-戊二醇单异丁酸酯和2，2，4_三甲基-1，3-戊二醇二异丁酸酯等二醇酯，乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二丙烯酸酯、丙二醇单丙烯酸酯、2，2_ 二甲基-1，3-丙二醇二丙烯酸酯和1，3-丁二醇二丙烯酸酯等二醇丙烯酸酯，乙二醇二硝酸酯、二甘醇二硝酸酯、三甘醇二硝酸酯和丙二醇二硝酸酯等二醇二硝酸酯，2，2’ -[I, 4-苯二氧基]二乙醇，乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，聚乙烯基吡咯烷酮，角叉菜胶，聚丁酸乙烯酯，聚乙二醇，二噂烷，丁二醇己二酸聚酯，肉豆蘧酸异丙酯、肉豆蘧酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸鲸蜡基酯、异壬酸异壬酯和四(2-乙基己酸)季戊四醇酯等酯类，糊精和麦芽糊精等多糖类，乙醇和异丙醇等低级醇，乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚、二甘醇单丙醚、二甘醇单丁醚、丙二醇单乙醚、丙二醇单丙醚、一缩二丙二醇单乙醚和一缩二丙二醇单丙醚等二醇醚，以及水等水性基剂等。其中，优选烃(特别是α -烯烃低聚物、角鲨烷、轻质液体石蜡和液体石蜡)、三脂肪酸甘油酯(特别是三(2-乙基己酸)甘油酯和三(辛酸/癸酸)甘油酯)、高级醇(特别是鲸蜡醇、硬脂醇和二十二烷醇)、硅油(特别是甲基聚硅氧烷、丙烯酸烷基酯共聚物甲基聚硅氧烷酯、交联型甲基聚硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、乙基三硅氧烷、甲基聚三甲基硅氧烷、甲基硅氧烷网状聚合物、聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物、甲基氢化聚硅氧烷、三乙氧基甲娃烧基乙基聚_■甲基娃氧基乙基己基聚_■甲基娃氧烧和_■甲基聚娃氧烧)、酷类(特别是异壬酸异壬酯和四(2-乙基己酸)季戊四醇酯)、多糖类(特别是糊精和麦芽糊精)、二醇醚(特别是二甘醇单乙醚)以及水。基剂或载体可以单独使用一种或者组合使用两种以上。
添加剂此外，本发明的组合物中，在不损害本发明效果的范围内，可以添加化妆品或准药品中可添加的公知的添加剂，例如表面活性剂、保存剂、PH调节剂、螯合剂、稳定剂、抗刺激齐U、防腐剂、着色剂、分散剂、香料和珠光剂等。添加剂可以单独使用一种或组合使用两种以上。作为表面活性剂，可以举出例如脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇五(2-乙基己酸)双甘油酯和脱水山梨糖醇四(2-乙基己酸)双甘油酯等脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸苹果酸甘油酯等脂肪酸甘油酯类，聚甘油单硬脂酸酯、聚甘油单异硬脂酸酯和聚甘油二异硬脂酸酯等聚甘油脂肪酸酯类，丙二醇单硬脂酸酯等丙二醇脂肪酸酯类，聚氧乙烯氢化蓖麻油40(HC0-40)、聚氧乙烯氢化蓖麻油50(HC0-50)、聚氧乙烯氢化蓖麻油60 (HC0-60)和聚氧乙烯氢化蓖麻油80等氢化蓖麻油衍生物，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇异硬脂酸酯等聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，聚氧乙烯单椰油脂肪酸甘油酯，甘油烷基醚，烷基葡萄糖苷，聚氧乙烯鲸蜡基醚等聚氧化烯烷基醚，硬脂胺、油胺等胺类，以及聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物、月桂基PEG-9聚二甲基硅氧基乙基聚二甲基硅氧烷和PEG-9聚二甲基硅氧基乙基聚二甲基硅氧烷等硅氧烷类表面活性剂等。其中，优选脂肪酸甘油酯类(特别是单硬脂酸甘油酯)、聚甘油脂肪酸酯类(特别是聚甘油单硬脂酸酯)、氢化蓖麻油衍生物(特别是聚氧乙烯氢化蓖麻油50 (HC0-50)、聚氧乙烯氢化蓖麻油60 (HC0-60))、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(特别是聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇异硬脂酸酯和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60))、聚氧化烯烷基醚(特别是聚氧乙烯鲸蜡基醚)以及硅氧烷类表面活性剂(特别是聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷共聚物、月桂基PEG-9聚二甲基硅氧基乙基聚二甲基硅氧烷和PEG-9聚~■甲基娃氧基乙基聚_■甲基娃氧烧)。作为保存剂或防腐剂，可以举出例如苯甲酸、苯甲酸钠、脱氢乙酸、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸甲酯和苯氧基乙醇等。其中，优选对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯氧基乙醇。作为pH调节剂，可以举出例如无机酸(盐酸、硫酸、磷酸、多磷酸和硼酸等)、有机酸(乳酸、乙酸、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、琥珀酸钠、草酸、葡萄糖酸、富马酸、丙酸、乙酸、天冬氨酸、ε -氨基己酸、谷氨酸和氨基乙磺酸等)、葡萄糖酸内酯、乙酸铵、无机碱(碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙和氢氧化镁等)以及有机碱(单乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺和赖氨酸等)等。其中，优选琥珀酸、琥珀酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、三乙醇胺、氢氧化钾和氢氧化钠。作为螯合剂，可以举出例如乙二胺四乙酸(依地酸)、乙二胺四乙酸盐(钠盐(依地酸钠日本药典、EDTA-2Na等)和钾盐等)、植酸、葡萄糖酸、多磷酸以及偏磷酸等。其中，优选依地酸钠。
作为稳定剂，可以举出例如聚丙烯酸钠、二丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚等。作为抗刺激剂，可以举出例如甘草提取物、海藻酸钠和2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱等。作为着色剂，可以举出例如无机颜料和天然色素等。作为珠光剂，可以举出例如乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯和三甘醇二硬脂酸酯等。其中，优选乙二醇二硬脂酸酯。其它的活性成分本发明的组合物中，在不妨碍本发明效果的范围内，例如可以配合抗氧化成分、抗老化成分、抗炎成分、美白成分、角质软化成分、细胞赋活成分、维生素类、促进血液循环成分、保湿成分、对DNA损伤具有预防和/或修复作用的成分、紫外线吸收成分、紫外线散射成分、洗涤成分、抗菌成分以及收敛成分等化妆品中可以添加的其它活性成分。其它活性成分可以单独使用一种或组合使用两种以上。作为抗氧化成分，可以举出例如来源于植物(例如葡萄、人参、聚合草等)的成分，原花青素、生育酚及其衍生物、抗坏血酸及其衍生物、橙皮苷、葡糖基橙皮苷、麦角硫因、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸及其盐、类黄酮、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽-S-转移酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、硫氧还蛋白、牛磺酸、硫代牛磺酸和亚牛磺酸等。其中，优选葡萄籽提取物、葡萄叶提取物、人参提取物、聚合草叶提取物、原花青素、生育酚及其衍生物(特别是S-生育酚和a-生育酚)、抗坏血酸及其衍生物(特别是抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁和抗坏血酸四异棕榈酸酯(抗坏血酸四(2-己基癸酸)酯))、橙皮苷、葡糖基橙皮苷和麦角硫因。作为抗老化成分，可以举出例如水解大豆蛋白、类视黄醇(视黄醇及其衍生物、视黄酸和视黄醛等)、潘氨酸、激动素、熊果酸、姜黄提取物、鞘氨醇衍生物、硅、硅酸、N-甲基-L-丝氨酸和甲羟戊酸内酯等。其中，优选卤虫提取物、水解大豆蛋白、视黄醇、视黄醇乙酸酯和视黄醇棕榈酸酯。作为抗炎成分，可以举出例如来源于植物(例如聚合草)的成分，尿囊素、炉甘石、甘草酸或其衍生物、甘草次酸或其衍生物、氧化锌、愈创木奥(”<70 > )、盐酸吡哆醇、薄荷醇、樟脑、松节油、吲哚美辛和水杨酸或其衍生物等。其中，优选聚合草叶提取物、尿囊素、甘草酸二钾和甘草次酸硬脂酯。作为美白成分，可以举出例如熊果苷、氢醌、曲酸、鞣花酸、植酸、白黎芦醇(> '>^ 一> )、洋甘菊ET、抗坏血酸或其衍生物、维生素E或其衍生物、泛酸或其衍生物、凝血酸以及具有美白作用的植物成分(例如植物提取物或精油)等。其中，优选熊果苷、氢醌、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸四异棕榈酸酯(抗坏血酸四(2-己基癸酸)酯)和凝血酸。作为角质软化成分，可以举出例如羊毛脂、尿素、植酸、乳酸、乳酸盐、乙醇酸、水杨酸、苹果酸和柠檬酸等。其中，优选乳酸、乳酸钠、乙醇酸、水杨酸和植酸。作为细胞赋活成分，可以举出例如来源于植物(例如越橘)的成分，Y-氨基丁酸和ε -氨基己酸等氨基酸类，视黄醇及其衍生物、硫胺、核黄素、盐酸吡哆醇和泛酸类等维生素类，乙醇酸和乳酸等α -羟基酸类，单宁，类黄酮，皂角苷，尿囊素和感光素301号等。其中，优选越橘叶提取物、视黄醇、视黄醇乙酸酯和视黄醇棕榈酸酯。
作为维生素类，可以举出例如视黄醇、视黄醇乙酸酯和视黄醇棕榈酸酯等视黄醇衍生物、视黄醛、视黄酸、视黄酸甲酯、视黄酸乙酯、视黄醇视黄酸酯、d- δ -生育酚视黄酸酯、α-生育酚视黄酸酯和生育酚视黄酸酯等维生素A类，β_胡萝卜素、α-胡萝卜素、Y-胡萝卜素、I胡萝卜素、番茄红素、玉米黄质、隐黄质和海胆酮等维生素A原类，δ-生育酚、α -生育酚、β -生育酚、dl-α -生育酚琥珀酸酯、dl-α -生育酚琥珀酸钙、δ -生育酚和生育酚烟酸酯等维生素E类，核黄素、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、核黄素丁酸酯、核黄素四丁酸酯、核黄素5’ -磷酸酯钠和核黄素四烟酸酯等维生素Β2类，烟酸甲酯、烟酸和烟酰胺等烟酸类，抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸四异棕榈酸酯(抗坏血酸四(2-己基癸酸)酯)、抗坏血酸、抗坏血酸钠、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁和抗坏血酸葡萄糖苷等维生素C类，甲基橙皮苷、麦角骨化醇和胆钙骨化醇等维生素D类，叶绿醌和法呢醌等维生素K类，二苯甲酰硫胺素、二苯甲酰硫胺素盐酸盐、硫胺素盐酸盐、硫胺素鲸蜡基盐酸盐、硫胺素硫氰酸盐、硫胺素月桂基盐酸盐、硫胺素硝酸盐、硫胺素单磷酸盐、硫胺素赖氨酸盐、硫胺素三磷酸盐、硫胺素单磷酸酯磷酸盐、硫胺素单磷酸酯、硫胺素二磷酸酯、硫胺素二磷酸酯盐酸盐、硫胺素三磷酸酯和硫胺素三磷酸酯单磷酸盐等维生素BI类，盐酸吡哆醇、乙酸吡哆醇、盐酸吡哆醛、5’ -磷酸吡哆醛和盐酸吡哆胺等维生素Β6类、氰钴胺、羟钴胺和脱氧腺苷钴胺等维生素Β12类，叶酸、蝶酰谷氨酸等叶酸类，泛酸、泛酸钙、泛醇(panthenol)、D-泛酰巯基乙胺、D-泛硫乙胺、辅酶A和泛醇乙醚等泛酸类，生物素和生物胞素等生物素类，以及肉碱、阿魏酸、α -硫辛酸、乳清酸和Y-谷维醇等维生素样作用因子等。其中，优选视黄醇、视黄醇乙酸酯和视黄醇棕榈酸酯等维生素A类，抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁和抗坏血酸四异棕榈酸酯(抗坏血酸四(2-己基癸酸)酯)等维生素C类，δ -生育酚和生育酚烟酸酯等维生素E类，以及烟酰胺等烟酸类。作为促进血液循环作用成分，可以举出例如来源于植物(例如人参、明日叶、山金车、银杏、茴香、蓝萼香茶菜(二 > ^ 4 ^、才9 >夕''力 '>、洋甘菊、罗马洋甘菊、胡萝卜、龙胆、牛蒡、稻、山楂、香燕、锐刺山楂、欧洲刺柏、川；、日本猜牙菜、百里香、丁香、陈皮、当归、桃仁、橘皮、胡萝卜、大蒜、假叶树、葡萄、牡丹、七叶树、香蜂草、柚子、薏苡仁、迷迭香、玫瑰果、陈皮、当归、橘皮、桃、杏、核桃或玉米)的成分，生育酚烟酸酯，葡糖基橙皮苷以及橙皮苷。其中，优选人参提取物、生育酚烟酸酯、葡糖基橙皮苷以及橙皮苷。作为保湿成分，可以举出例如来源于植物(例如白茅)的成分，丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、葡糖胺和茶氨酸等氨基酸及其衍生物，胶原蛋白、明胶、以及弹性蛋白等蛋白质、肽或它们的水解物，甘油、I，3- 丁二醇、丙二醇、聚乙二醇、一缩二丙二醇和双甘油等多元醇，山梨糖醇等糖醇，卵磷脂和氢化卵磷脂等磷脂，透明质酸、透明质酸钠、乙酰透明质酸、乙酰透明质酸钠、肝素和软骨素等粘多糖，乳酸、批咯烷酮羧酸钠和尿素等来源于NMF的成分，聚谷氨酸，MPC聚合物(例如LIPIDURE(注册商标)等)等具有磷脂极性基团的高分子，甲基葡萄糖苷聚氧丙烯醚，三甲基甘氨酸(甜菜碱)，羟乙基脲，丙烯酸·丙烯酰胺· 二甲基二烯丙基氯化铵共聚物，以及山梨糖醇等。其中，优选白茅根提取物、水解胶原蛋白、水解弹性蛋白、MPC聚合物甘油、1，3- 丁二醇、聚乙二醇、一缩二丙二醇、双甘油、甲基葡萄糖苷聚氧丙烯醚、三甲基甘氨酸(甜菜碱)、羟乙基脲、丙烯酸·丙烯酰胺· 二甲基二烯丙基氯化铵共聚物、氢化卵磷脂、透明质酸、透明质酸钠、乙酰透明质酸、乙酰透明质酸钠和山梨糖醇。作为对DNA损伤具有预防和/或修复作用的成分，可以举出例如来源于动物(例 如卤虫)的成分，来源于植物(例如绒毛钩藤)的成分，以及DNA、DNA盐、RNA和RNA盐等核酸成分。其中，优选卤虫提取物和DNA-Na。作为紫外线吸收成分，可以举出例如对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、2-[4_( 二乙氨基)-2-轻基苯甲酰基]苯甲酸己酯、2，4，6-三[4-(2-乙基己氧羰基)苯胺基]-1，3，5-三嗪、二甲氧基亚苄基氧代咪唑烷丙酸2-乙基己酯和2，4-双[{4-(2-乙基己氧基)-2-羟基}-苯基]-6- (4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪等。其中，优选对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、2-[4-( 二乙氨基)-2-羟基苯甲酰基]苯甲酸己酯和2，4，6-三[4-(2-乙基己氧羰基)苯胺基]_1，3，5-三嗪。作为紫外线散射成分，可以举出例如氧化锌、氧化钛、氧化铁、氧化铈、氧化锆、硅酸钛、硅酸锌、无水硅酸、硅酸铈和含水硅酸等无机化合物，将这些无机化合物用含水硅酸、氢氧化铝、云母或滑石等无机粉末包覆而得到的物质，或者与聚酰胺、聚乙烯、聚酯、聚苯乙烯或尼龙等树脂粉末复合而得到的物质，以及用硅油或脂肪酸铝盐等进行处理或包覆而得到的物质等。其中，优选氧化锌、氧化钛和氧化铁等无机化合物，将这些无机化合物用氢氧化铝、含水硅酸、云母或滑石等无机粉末或硅油包覆而得到的物质。作为洗涤成分，可以举出例如聚氧亚烷基烷基(或烯基)醚硫酸盐、烷基(或烯基)硫酸盐、高级脂肪酸盐、醚羧酸盐、酰胺醚羧酸盐、烷基磷酸酯盐、N-酰基氨基酸盐、聚氧亚烷基脂肪酸酰胺醚硫酸盐、酰基化羟乙基磺酸盐和酰基化牛磺酸酯等阴离子表面活性齐U，氧化胺、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、烷基糖苷(> 寸:V力^ 4 F )、聚氧亚烷基烷基醚、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧亚烷基氢化蓖麻油等非离子表面活性剂，可加成有环氧烷的、具有直链或支链的长链烷基的单或二长链烷基季铵盐等阳离子表面活性齐 ，以及羧化甜菜碱、磺化甜菜碱、咪唑偷·甜菜碱和酰胺甜菜碱等两性表面活性剂。其中，优选阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂。阴离子表面活性剂中，优选高级脂肪酸盐(特别是棕榈酸、月桂酸、肉豆蘧酸和硬脂酸等高级脂肪酸的盐)以及N-酰基氨基酸盐(特别是N-月桂酰天冬氨酸钠、氢氧化钾/N-椰油脂肪酸酰基谷氨酸钾、椰油脂肪酸酰基甘氨酸钠和肉豆蘧酰基谷氨酸)。非离子表面活性剂中，优选脂肪酸烷醇酰胺(特别是椰油脂肪酸二乙醇酰胺和椰油脂肪酸单乙醇酰胺)以及氧化胺(特别是椰油烷基二甲基氧化胺和月桂基二甲基氧化胺)。两性表面活性剂中，优选咪唑镥-甜菜碱(特别是2-烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑镲.甜菜碱和N-椰油脂肪酸酰基-N-羧基甲氧基乙基-N-羧甲基乙二胺二钠)。作为抗菌成分，可以举出例如氯己啶、水杨酸、苯扎氯铵、利凡诺、乙醇、苄索氯铵、甲酚、葡萄糖酸及其衍生物、聚维酮碘、碘化钾、碘、异丙基甲基苯酚、三氯卡班、三氯生、感光素101号、感光素201号、对羟基苯甲酸酯、苯氧基乙醇、1，2-戊二醇和盐酸烷基二氨基甘氨酸等。其中，优选苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸及其衍生物、异丙基甲基苯酚、三氯卡班、三氯生、感光素101号、感光素201号、对羟基苯甲酸酯、苯氧基乙醇、1，2-戊二醇和盐酸烷基二氨基甘氨酸，更优选苯扎氯铵、葡萄糖酸及其衍生物、苄索氯铵和异丙基甲基苯酚。作为收敛成分，可以举出例如明矾、羟基氯化铝、氯化铝、尿囊素铝盐、硫酸锌和硫酸铝钾等金属盐，以及单宁酸、柠檬酸、乳酸和琥珀酸等有机酸。其中，优选明矾、羟基氯化铝、氯化铝、尿囊素铝盐、硫酸铝钾和单宁酸。
本发明的组合物，可以通过将各成分依照常规方法进行混合搅拌来制备。本发明的组合物的pH优选为Γ8，更优选为5 7。若在上述范围内，则形成组合物的分离、成分的分解得到抑制的稳定的制剂。制剂形杰对本发明组合物的形态不特别限定，可以采用作为化妆品或准药品的形态公知的形态。作为这种公知的形态，可以举出例如液体剂、悬浮剂、乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、搽齐U、洗剂、气雾剂、粉剂、泥敷剂、使药液浸渗到无纺布等片材中而成的片状制剂以及唇膏等棒剂等。其中，从使用感良好方面考虑，优选为液体剂、悬浮剂、乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂和洗剂，更优选为液体剂、乳剂、霜剂、凝胶剂和洗剂。此外，对化妆品组合物的具体用途不特别限定，可以举出例如化妆水、乳液、乳霜、美容液、防晒用化妆品、面膜、护手霜、润肤露和润肤霜等基础化妆品，洗面奶、卸妆品、沐浴液、洗发水和护发素等洗涤用化妆品，粉底、隔离霜、润唇膏、口红和腮红等彩妆化妆品以及沐浴剂等。在使用时讲行混合的组合物此外，本发明的组合物可以为组合含有PQQ或其盐的第一组合物与含有肽的第二组合物的、在使用进行混合的外用组合物或在用时进行制备的外用组合物。本发明人发现，PQQ或其盐在肽的存在下易分解或改性，然而通过将含有PQQ或其盐的第一组合物与含有肽的第二组合物在使用时混合，能避免在保存或流通中PQQ或其盐的生理活性减少或者丧失。容器本发明的组合物根据使用目的及用途，可以容纳在适当选择的形状以及材质的容器中来使用。作为容器形状，可以举出瓶型、管型、罐型、滴管型、分配器(Π 7 > 寸一)型、棒型、小袋及铝箔便利包等。此外，作为材质，可以举出例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯(HDPE、LDPE和LLDPE等)、ABS树脂、乙烯乙烯醇树脂、聚苯乙烯、玻璃以及金属(铝等)等。此外，这些材料从强度、柔软性、耐气候性或成分的稳定性等方面考虑，可以进行各种涂布处理，或者将这些材料通过例如混合等进行组合，或者进行层压，作为容器材料来使用。此外，若为本领域技术人员，则为了限制来自容器的吐出量、降低对容器的附着性，可以选择容器的喷嘴及制剂的溶出部的口径以及材质。此外，为使用时进行混合的组合物时，容纳第一剂的容器与容纳第二剂的容器可以与喷嘴等吐出部共通。此外，还可以为各容器的吐出部在中途合为一体，于是第一剂与第二剂被混合，最终从一个容器口吐出混合物。此外，还可以为容纳第一剂的容器的吐出部以 及容器口与容纳第二剂的容器的吐出部以及容器口不同，取出到手上或皮肤后使用者将两剂混合。使用方法本发明的组合物的使用方法根据使用对象的皮肤的状态、年龄、性别等不同而不同，然而例如可以为以下的方法。即，对皮肤I天数次(例如I 5次、优选I 3次)每次涂布适量(例如O. 05 5g)即可。此外，PQQ或其盐的I天用量例如为O. 0005 O. 05g、优选O. 001 O. 02g、更优选O. 002 O. Olg，或者肽的I天用量例如为O. 01 lg、优选
O.02 O. 4g、更优选O. 04 O. 2g来涂布组合物即可。此外，涂布时间例如为2周 6个月、优选I个月 6个月即可。此外，当作为在使用时进行混合的组合物的情况下，可以从容器口吐出第一剂与第二剂的混合物、将混合物涂布扩展到皮肤上，或者分别从不同的容器口吐出第一剂与第二剂之后，在手或需要适用本发明的组合物的皮肤之上混合的同时进行涂布扩展。此外，还可以通过涂布一个制剂并溶入皮肤之后，涂布另一制剂并溶入皮肤的方法来使用。对于含有PQQ或其盐的第一剂与含有肽的第二剂的使用比率，相对于PQQ或其盐I重量份，肽的用量为O. 001重量份以上、特别为O. 01重量份以上，其中优选为O. I重量份以上。此外，对于含有PQQ或其盐的第一剂与含有肽的第二剂的使用比率，相对于PQQ或其盐I重量份，肽的用量为1000重量份以下、特别为300重量份以下，其中优选为100重量份以下。若在上述范围内，则能充分得到本发明的效果。本发明的外用组合物可以适用于期待PQQ或其盐、以及肽的生理活性，具有各种皮肤疾病或皮肤问题的人。特别是由于毛孔大或毛孔深而毛孔明显的人、具有皱纹的人、皮肤纹理紊乱的人以及敏感皮肤的人成为适合的对象。此外，为了预防皮肤问题，具有正常皮肤的人也成为适合的使用对象。[实施例]以下，举出实施例对本发明进行具体的说明，但是本发明不被这些实施例所限定。(I)组合物的制备参考例(大豆蛋白水解物的制备)将粉末状分离大豆蛋白质(制品名“PR-800”、大和化成株式会社制)50g分散在2L蒸馏水中，用O. IN的NaOH调节至pH 8. O0添加500mg的嗜热菌蛋白酶(来自嗜热蛋白溶解杆菌(Bacillus thermoproteolyticus)、制品名“寸^ ^ PClOF，，、大和化成株式会社制)，在60°C下进行15小时的分解。反应后，在100°C下煮沸10分钟，使嗜热菌蛋白酶失活。放冷后，添加25g的过滤助剂(9 7才9 4卜500、昭和化学工业株式会社)，搅拌后，进行过滤。将得到的滤液减压浓缩至500mL，然后进行冷冻干燥，最终得到26g的嗜热菌蛋白酶水解物。大豆蛋白水解物的峰位分子暈测定如此得到的水解物的峰位分子量通过GPC法进行测定。将大豆肽溶解在25mM的Tris-HCl缓冲液(含有150mM的NaCl、pH 7. 5)中，制备lmg/mL的试液。用相同缓冲液将HPLC凝胶过滤预装柱(IOmm I. D. X 30cm, AmershamBiosciences公司制)平衡化，向该色谱柱注入100 μ L试液。色谱柱的流速为O. 5mL/分钟，色谱柱温度为室温，肽的检测在214nm下进行，由洗脱时间推定分子量分布和峰位分子量。而且，作为分子量已知的肽标准品，使用细胞色素C(Cyt0Chix)me C)( '>々''7社制、分子量12327)、抑肽酶(Aprotinin)( '>^社制、分子量6518)、六甘氨酸(Hexaglycine)(夕'' 社制、分子量360)、三甘氨酸(Triglycine)( '>夕'' ^社制、分子量189)以及甘氨酸(Glycine) ( '> V ^ 社制、分子量 75)。 在214nm下检测肽，由洗脱时间推定分子量分布以及峰位分子量。结果，通过本实施例得到的大豆蛋白质的嗜热菌蛋白酶水解物的峰位分子量为711。在本说明书中，“峰位分子量”为通过上述条件的GPC法测定得到的平均分子量，指的是对应于色谱的峰顶(最强强度的峰)的洗脱时间的分子量。使用如上所述制备的大豆蛋白水解物，制备具有下述组成的外用组合物。实施例I (乳液)
第一M 大豆蛋白水解物0.2
单硬脂酸脱水山梨糖醇酯0.6
异硬脂酸聚氧亚乙基脱水山梨糖醇酯(20.EO.) 0.8
羧基乙稀基聚合物0.2 丁二醇3 一缩二丙二 if·3 依地酸钠O二十二燒醇0.3
硬脂醇0.4
三(辛酸·癸酸)甘油酯4
α烯烃低聚物8
三(辛酸·癸酸·肉豆蔻酸·硬脂酸)甘油酯0.5
pH调节剂适量
防腐剂适量 纯化水剩余量 第二
PQQlNa0.02
丙晞酸·曱基丙晞酸烷基酯共聚物0.4
单硬脂酸聚甘油酯0 2
液体石蜡5
依地酸钠0.05
pH调节剂适量
防腐剂适量
纯化水剩余量分别制备第一剂、第二剂，分别容纳在玻璃制容器中。实施例2 (凝胶化妆水)第一剂
大豆蛋白水解物O3 异硬脂酸聚氧亚乙基脱水山梨糖醇酯(20.EO.) 0.6
羧基乙烯基聚合物0.15
羟基乙基纤维素O I
一缩二丙二醇3
甘油5
依地酸钠0.05
三(辛酸·癸酸)甘油酯3
pH调节剂适量
防腐剂适量
纯化水剩余量 第二剂
PQQ2Na0.3
羧基乙烯基聚合物0.2
一缩二丙二醇5
依地酸钠O 05
pH调节剂适量
防腐剂适量
纯化水剩余量分别制备第一剂、第二剂，容纳在二液混合型泵容器(容器主体、泵头部、分配器部的材质聚丙烯、I次按压出O. 3mL)。实施例3 (凝胶美容液)第一剂
大豆蛋白水解物0.05
单异硬脂酸脱水山梨糖醇酯0.4 异硬脂酸聚氧亚乙基脱水山梨糖醇酯(20.EO.) 0.4
羧基乙烯基聚合物0.3
黄原胶0.05
一缩二丙二醇3
甘油5
依地酸钠0.05
透明质酸钠O I
二十二燒醇0.2
硬脂醇0 3
三(辛酸·癸酸)甘油醋3
pH调节剂适量
防腐剂适量
纯化水剩余量 第二剂
PQQ2Na0.1
丙烯酸·甲基丙烯酸烷基酯共聚物0.35
1,3-丁二醇5
依地酸钠0.05
pH调节剂适量
防腐剂适量
纯化水剩余量分别制备第一剂、第二剂，分别容纳分配器容器中，容器主体的材质为聚对苯二甲酸乙二醇酯、分配器的材质为聚丙烯、I次按压出O. 3mL。实施例4 (乳液X凝胶美容液)
第一剂
大豆蛋白水解物0.1
单硬脂酸脱水山梨糖醇酯0.6 异硬脂酸聚氧亚乙基脱水山梨糖醇酯(20.Ε .) 0.8
羧基乙烯基聚合物0 2
1，3-丁二醇3
一缩二丙二醇3 大豆水解物0.01
依地酸钠0.05
二十二统醇0.3
硬脂醇0.4
三(辛酸·癸酸)甘油酯4α烯炫低聚物8
三(辛酸.癸酸.肉豆蔻酸·硬脂酸)甘油酯O 5
pH调节剂适量
防腐剂适量
纯化水剩余量 第二剂
PQQ2Na0.01
丙浠酸·甲基丙浠酸垸基醋共聚物0.4
单硬脂酸聚甘油酯0.2
液体石蜡5
依地酸钠0.05
pH调节剂适量
防腐剂适量
纯化水剩余量分别制备第一剂、第二剂，容纳在二液混合型泵容器(容器主体、泵头部、分配器的材质聚丙烯、I次按压出O. 4mL)中。实施例5 (乳膏)
第一^1J
大豆蛋白水解物0.05
单硬脂酸脱水山梨糖醇酯1.2 异硬脂酸聚氧亚乙基脱水山梨糖醇酯(20.EO.) 1.2
羧基乙烯基聚合物0.2
支链淀粉O2
水解胶原蛋白0.05
羟基乙基纤维素0.05
1，3-丁二醇10
甘油10
依地酸钠0.05
二十二烷醇2
三(辛酸‘癸酸)甘油酯8
霍霍巴由5
三(辛酸.癸酸·肉豆蔻酸·硬脂酸)甘油酯3
pH调节剂适量
防腐剂适量 纯化水剩余量 第二剂
PQQ2Na0.3
丙稀酸.甲基丙晞酸燒基醋共聚物0.1
黄原胶0.05
单硬脂酸聚甘油酯1.5
单硬脂酸甘油酯21
1,3-丁二醇3
甘油5
一缩二丙二醇2
依地酸钠0.05
二十二烷醇1.5
鲸蜡醇1.5
角鲨烷5
三2-乙基己酸甘油醋5
牛油树脂2
pH调节剂适量
防腐剂适量
纯化水剩余量分别制备第一剂、第二剂，容纳在二液混合型泵容器(容器主体的材质聚对苯二甲酸乙二醇酯、泵头部·泵部的材质聚丙烯、I次按压出O. 5mL)。
实施例6 (乳膏)第一剂
大豆蛋白水解物O3
单硬脂酸甘油酯1.6
单硬脂酸聚甘油醋2.0
黄原胶O I
1，3-丁二醉5
甘由5
一缩二丙二醇2
依地酸钠O 05
二十二燒醇2
角鲨烷5
三2-乙基己酸甘油酯5
三(辛酸·癸酸·肉豆蔻酸-硬脂酸)甘油酿3
pH调节剂适量
防腐剂适量
纯化水剩余量第二剂
PQQ2K0.01
丙烯酸·曱基丙烯酸烷基酯共聚物0.2
昔原肢0.1
单硬脂酸脱水山梨糖醇酯1.2异硬脂酸聚氧亚乙基脱水山梨糖醇酯(20.EO.) 1.2
1,3-丁二醇3
甘油5
一缩二丙二醇2
依地酸钠0.05
二十二燒醇2 三(辛酸·癸酸)甘油酯8
霍霍巴油5
pH调节剂适量
防腐剂适量 纯化水剩余量分别制备第一剂、第二剂，容纳在二液混合型泵容器(容器主体的材质聚对苯二甲酸乙二醇酯、泵头部·泵部的材质聚丙烯、I次按压出O. 5mL)中。(2)试骀 I(2-1)试验方法30 44岁的男女受试者28名，在56天期间每天2次等容量地取适量的实施例I的两剂于手掌中，用手掌混合后涂布到整个脸上。涂布开始时(Ow)、涂布开始28天后(4w)以及涂布开始56天(8w)后，进行皮肤图像分析(VISIA)、角质层水分含量测定以及问卷调查。测定以及问卷调查在洗脸后稳定约10分钟状态后进行。具体的测定方法如下所述。(I)皮肤图像分析拍摄部位1)右侧2)左侧使用仪器VISIAEvolution/ ^ > r ^ 7 )V
分析通过VISIA内部的分析软件进行分析。I)毛孔改善的评价2)皱纹改善的评价3)纹理改善的评价通过本仪器内部软件处理的数值来评价了毛孔、皱纹和纹理，对于毛孔以毛孔的大小(面积)、色值(色值)(毛孔的深度)以及数目来进行评价，对于皱纹以对皱纹的长度、宽度以及色值来进行评价，对于纹理以对在皮肤表面上皮沟会合的点连结而成的面积来进行评价。比较涂布前后的数值，与涂布之前相比，涂布后的数值下降度越大则表示效果越强。(ii)角质水分量测定测定部位右侧的脸颊测定仪器C0RNE0METERAM825、SKIC0N-200EX/ ^ f 夕'' 7 卟(iii)问卷调杳对涂布了外用组合物的受试者28名，在试验开始时(涂布如)、4周后以及8周后实施问卷调查，确认肤质改善方面的意见。问卷调查项目为“灰暗”、“光泽”、“纹理(毛孔的凹凸)”、“鱼尾纹”、“皱纹线的深度”、“湿润”以及“综合性的皮肤状态”7个项目。各项目都以10个等级进行评价。评分O表示最差的状态，评分10表示最好的状态。各项目的皮肤状态不好不差的状态的情况下，评分为5。(2-2)结果通过使用4周实施例I的组合物带来的各评价值的变化如图I 5所示。图I表示毛孔的改善评分(大小及凹陷)的评价值的变化，图2表示每指定范围内面积的毛孔数目的变化。图3表示皱纹的评价值的变化，图4表示纹理(在皮肤表面上皮沟会合的点连结而成的面积的变化)的评价值的变化，图5表示角质水分量的评价值的
变化值。此外，图6表示使用实施例I的制剂之前以及使用8周后的毛孔的数目的测定图像。此外，图7表示使用实施例I的制剂之前以及使用8周后的纹理(毛孔的凹凸数目)的测定图像。
_7] (I)皮肤图像分析 对于毛孔、皱纹、纹理的改善状况，通过涂布本发明的外用组合物，与涂布之前的状况相比较，给予本发明的外用组合物后的毛孔、皱纹、纹理的状况得到优异改善。即，对于毛孔，表现出毛孔部的大小及凹陷变小，确认本发明的外用组合物的好效果。
_9] (ii)角质水分暈测定角质水分量通过涂布本发明的外用组合物而显著增大。(iii)问卷调杳结果如以下的表I及表2所示。问卷调查结果是按照各项目，对涂布之前的评分为评分5 “状态不好不差”以下的监控者的结果进行了收集和统计。此外，表中的“改善”表示与给予本发明的外用组合物之前(Ow)的评分相比较，给予后的评分(改善效果)高的监控者(通过涂布确实感觉到效果的监控者)的数目，“无改善”表示给予之前评分与给予后评分相同的监控者的数目。而且，本试验中，通过涂布实施例I的组合物，没有评分低于涂布之前评分(状态恶化)的监控者。[表 I]第4周的结果
权利要求
1.一种外用组合物，含有吡咯并喹啉醌或其可药用的盐以及肽作为有效成分。
2.根据权利要求I所述的外用组合物，肽为豆科植物蛋白水解物。
3.根据权利要求2所述的外用组合物，豆科植物蛋白水解物为大豆属植物蛋白水解物。
4.根据权利要求3所述的外用组合物，大豆属植物蛋白水解物为利用大豆属植物蛋白质的蛋白酶得到的水解物。
5.根据权利要求4所述的外用组合物，蛋白酶为嗜热菌蛋白酶。
6.根据权利要求1飞中的任意一项所述的外用组合物，进一步含有水溶性高分子增稠剂。
7.根据权利要求I飞中的任意一项所述的外用组合物，相对于组合物的总量，含有O. OOOOl I重量％的吡咯并喹啉醌或其可药用的盐。
8.根据权利要求f7中的任意一项所述的外用组合物，相对于组合物的总量，含有O. 0001 5重量％的肽。
9.根据权利要求广8中的任意一项所述的外用组合物，相对于I重量份的吡咯并喹啉醌或其可药用的盐，含有O. 001 1000重量份的肽。
10.根据权利要求I、中的任意一项所述的外用组合物，为包括含有吡咯并喹啉醌或其可药用的盐的组合物与含有肽的组合物的、在使用时进行混合的组合物。
11.一种权利要求广10中的任意一项所述的外用组合物在制备毛孔收缩剂中的应用。
12.—种权利要求f 10中的任意一项所述的外用组合物在制备皮肤粗糙改善剂中的应用。
13.一种权利要求f 10中的任意一项所述的外用组合物在制备皮肤纹理改善剂中的应用。
全文摘要
本发明提供含有吡咯并喹啉醌或其可药用的盐以及肽作为有效成分的外用组合物，本发明的外用组合物有效地改善皮肤粗糙，改善皱纹，调整皮肤的纹理，改善皮肤的灰暗而赋予光泽，使毛孔减小或不明显，且保湿性优异。
文档编号A61K8/49GK102793632SQ20121016677
公开日2012年11月28日 申请日期2012年5月25日 优先权日2011年5月25日
发明者大野琴, 水垂阳子 申请人:日本乐敦制药株式会社