专利名称：一种布洛芬缓释固体组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种布洛芬缓释固体组合物及其制备方法，具体涉及利用药用级多孔二氧化硅将布洛芬载入其孔道，并辅以丙烯酯树脂进行包覆，属于药物制剂领域。
背景技术：
布洛芬是临床上使用多年的非留体抗炎药，同时也具有抗风湿和解热镇痛的作用，其疗效和副作用等方面优于阿司匹林和对乙酰氨基酚。临床上用于风湿性、尖风湿性关节炎的长期治疗，还可广泛用于治疗各种中度疼痛及炎症、发热等疾病。布洛芬的生物半衰期短(I. 8 — 2h)，目前国内上市的其普通制剂等，需要频繁给药。然而，长期用药可导致消化不良、恶心等副作用，因此，目前临床上多用于其缓释制剂如布洛芬缓释胶囊，其与普通片相比，不仅能够持久发挥疗效，而且副作用低，同时使用方便，病人顺应性高。目前，达到缓释的主要方法是通过骨架扩散、包衣膜扩散或二者的联合应用控制 药物的扩散速率，从而达到缓效效果。临床上应用广泛的布洛芬缓释胶囊，其主要是布洛芬缓释微丸填充于胶囊壳内，其缓释释放机制主要还是传统的骨架型释药或膜控型释药。另夕卜，微丸的制备技术主要挤出滚圆成丸法、离心制粒层积上药法和流化床喷雾上药法，这些方法的制备工艺相对复杂，同时存在重现性差、收率低和微丸圆整度等问题，直接影响到产品的质量和用药安全性。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有稳定性好且具有良好缓释效果的布洛芬缓释固体药物组合物。布洛芬缓释固体药物组合物具有明显的体内外缓释性能，而且工艺简单、重现性好，稳定性好，克服现有技术中制备工艺复杂、重现性差等问题，本发明的缓释固体组合物适合工业化生产和临床使用。本发明通过以下技术方案实现上述目的本发明提供的布洛芬缓释固体药物组合物，含有布洛芬、药用级多孔二氧化硅和丙烯酸树脂。本发明提供的布洛芬缓释固体组合物，其中布洛芬、与药用级多孔二氧化硅重量百分比为I :1 I :30，丙烯酸树脂占固体组合物重量百分比为2-50%。优选的，本发明提供的布洛芬缓释固体组合物，其中布洛芬、与药用级多孔二氧化硅重量百分比为I :2 I :15，丙烯酸树脂占固体组合物重量百分比为5-40%。布洛芬与药用级多孔二氧化硅重量百分比可以为I :3，丙烯酸树脂占固体药物组合物重量百分比为33%。本发明提供的布洛芬缓释固体组合物，其中药用级多孔二氧化硅选自Sylysia 系列多孔二氧化硅和Syloid 系列多孔二氧化娃，丙烯酸树脂材料为Eudragit 系列。本发明的另一个目的在于提供该缓释固体组合物的制备方法。
本发明提供的布洛芬缓释固体组合物通过以下方法制备将药物布洛芬溶于溶剂后，加入多孔二氧化硅，持续搅拌，待药物进入二氧化硅孔道达到平衡后，除去溶剂；然后加入丙烯酸树脂的溶液，搅拌后除去溶剂，制成一种药物装载于二氧化硅孔道，辅以丙烯酸树酯材料包覆的缓释固体组合物。本发明提供的布洛芬缓释固体组合物，其制备方法中所用的溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、正己烷、二氯甲烷或他们的混合物。优选的，本发明的制备方法包括以下步骤将布洛芬溶于无水乙醇中，超声使之充分溶解，在磁力搅拌下 加入药用级多孔二氧化硅SyjysiaK 350，搅拌8_16h，除去溶剂；加入适量含有丙烯酸树酯的无水乙醇溶液，搅拌20-40min，蒸发挥干溶剂，收集固体部分，减压干燥后过60目筛，即得布洛芬缓释固体组合物。本发明提供的布洛芬缓释固体组合物，根据需要可加入医药学上可接受的常用药用辅料，利用制剂学的常规技术，进一步加工制备成口服固体药物制剂。本发明的缓释固体组合物可加入的常用药用辅料包括填充剂、黏合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和调味剂。本发明的缓释固体组合物可加入的常用药用辅料具体包括乳糖、淀粉、微晶纤维素和甘露醇等作为填充剂，聚维酮、淀粉浆等作为黏合剂，蒸馏水和乙醇作为湿润剂，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠等作为崩解剂，微粉硅胶和滑石粉作为润滑剂。本发明的布洛芬缓释固体组合物进一步加工制备成的口服固体药物制剂包括片齐IJ、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、硬胶囊剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂。优选的口服剂型为硬胶囊剂和片剂。本发明的布洛芬缓释固体组合物的优点和积极效果在于采用不同于传统膜控型或骨架型等缓释技术的新技术来实现缓释效果，而且，所用组份均为国内外已经广泛使用的药用级辅料，在降低成本的同时有效的保证了产品的疗效。另外，本发明的布洛芬缓释固体组合物制备方法操作简单，产品收率高，重现性良好，稳定性好，易于工业化生产，具有良好的开发应用价值。
图I布洛芬缓释固体组合物的体外释放曲线图2自制布洛芬缓释片的制备(T)与市售芬必得缓释胶囊(R)的体外释放曲线图3自制布洛芬缓释片(Test)与市售芬必得缓释胶囊(Reference)在Beagle犬体内的药时曲线
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明和解释本发明，但不作为本发明进行的限制。实施例I、布洛芬缓释固体组合物的制备称取600mg布洛芬加入到30ml无水乙醇中，超声使之充分溶解,在磁力搅拌下加A 1800mg药用级多孔二氧化硅Sylysia 350，搅拌12h，除去溶剂；加入到20ml溶有1200mg的丙烯酸树酯Eudragit L100-55的无水乙醇溶液中，搅拌30min,随后旋转蒸发挥干溶剂，收集固体部分；减压干燥后过60目筛，即得布洛芬缓释固体组合物。实施例2、布洛芬缓释固体组合物的制备称取150mg布洛芬加入到30ml无水乙醇中，超声使之充分溶解,在磁力搅拌下加A 1800mg药用级多孔二氧化娃SylysiaK 350,搅拌12h,除去溶剂；加入溶有200mg的丙烯酸树酯Eudragit^ L100-55的无水乙醇溶液20ml,搅拌30min,随后旋转蒸发挥干溶剂,收集固体部分；减压干燥后过60目筛，即得布洛芬缓释固体组合物。实施例3、布洛芬缓释固体组合物的制备称取600mg布洛芬加入到30ml无水乙醇中，超声使之充分溶解,在磁力搅拌下加A 1800mg药用级多孔二氧化娃Sylysias 550,搅拌12h,除去溶剂；加入溶有1800mg的丙烯酸树酯Eudragit LlOO的无水乙醇溶液20ml,搅拌30min,随后旋转蒸发挥干溶剂,收集固体部分；减压干燥后过60目筛，即得布洛芬缓释固体组合物。 实施例4、布洛芬缓释固体组合物的体外释放研究称取实施例I中制备的缓释固体组合物200mg于250ml溶出杯中，分别加入200mlpH 6. 0PBS，在37°C条件下，30rpm小桨搅拌，于加入固体组合物后l、2、4、7h取样3ml，并补充3ml空白溶出介质，样品过0. 2 y m滤膜，进行HPLC分析，计算累积释放量。释放结果见图I :由图可知，固体组合物在1、2、4与7h时的累积释放量分别约为标示量的23%、35%、64%和95%，具有一定的缓释效果。实施例5、自制布洛芬缓释片的制备与市售芬必得缓释胶囊的体外释放研究称取实施例I中制备的缓释固体组合物适量，加入5%的羧甲纤维素钠，混合均匀后，直接压片，得到自制布洛芬缓释片，并分别与市售布洛芬缓释胶囊(芬必得，中美天津史克制药有限公司，批号11080907)进行释放度比较研究，其释放曲线见图2。经计算两种制剂释放度曲线相似性因子f2=66，大于50，表明利用固体组合物制备的布洛芬缓释片与市售芬必得缓释胶囊具有相似的缓释效果。实施例6自制布洛芬缓释片与市售芬必得缓释胶囊的体内药代动力学研究本实验采用双周期双交叉试验设计，两周期间隔7d。6只比格犬(雄性，体重9. 5kg左右，)随机分为2组，禁食12h后分别通过口服给予自制布洛芬缓释片和市售芬必得缓释胶囊。分别于给药前(Oh)和给药后 0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,3. 0,4. 0,5. 0,6. 0,8. 0,10. O、12. O、16.0及24. Oh由前腿小隐静脉采血1.5ml。血样取出后立即置于肝素化的EP管，4000r min-1离心IOmin,分离血衆,冷冻保存于一 20°C冰箱待测。取待测血楽,依次加入50 ii I甲醇或者标准溶液，内标溶液(60 ii g ml-1格列喹酮甲醇溶液)50 ii I,混勻，加入乙腈200 u I,润旋Imin,使混合均勻，12000r min-1离心lOmin，取上清液20iil进行HPLC测定，药时曲线见图3。结果表明，自制布洛芬缓释片与市售芬必得缓释胶囊体内药时曲线相似，其相对生物利用度研究为102. 08，说明利用本发明的布洛芬固体组合物制备成布洛芬缓释片在Beagle犬体内也具有缓释效果，与市售制剂芬必得缓释胶囊具有生物等效性。实施例7、布洛芬缓释片剂的制备称取600mg布洛芬加入到30ml无水乙醇中，超声使之充分溶解,在磁力搅拌下加A 1800mg药用级多孔二氧化娃Sylysiaw 350,搅拌12h,除去溶剂；加入溶有1200mg的丙烯酸树酯Eudragit'1'' L100-55的无水乙醇溶液20ml,搅拌30min,随后旋转蒸发挥干溶剂，收集固体部分；减压干燥后过60目筛，即得布洛芬缓释固体组合物。加入重量为5%固体组合物的羧甲纤维素钠，混合均匀后，直接压片，得到自制布洛芬缓释片。实施例8、布洛芬缓释固体组合物的制备
称取600mg布洛芬加入到30ml无水乙醇中，超声使之充分溶解,在磁力搅拌下加A 1200mg药用级多孔二氧化娃Sylysia"5 350,搅拌12h,除去溶剂；加入溶有1200mg的丙烯酸树酯Eudi_agitR L100-55的无水乙醇溶液20ml,搅拌30min,随后旋转蒸发挥干溶剂，收集固体部分；减压干燥后过60目筛，即得布洛芬缓释固体组合物。实施例9、布洛芬缓释固体组合物的制备称取600mg布洛芬加入到30ml无水乙醇中，超声使之充分溶解,在磁力搅拌下加A 9000mg药用级多孔二氧化硅Sylysiaw 350，搅拌12h，除去溶剂；加入溶有1200mg的丙烯酸树酯Eudragit'5: L100-55的无水乙醇溶液20ml,搅拌30min,随后旋转蒸发挥干溶剂，收集固体部分；减压干燥后过60目筛，即得布洛芬缓释固体组合物。
权利要求
1.一种布洛芬缓释固体药物组合物，其特征在于，含有布洛芬、药用级多孔二氧化硅和丙烯酸树脂，其中布洛芬与药用级多孔二氧化硅重量百分比为I :1 I :30，丙烯酸树脂占固体组合物重量百分比为2-50%。
2.权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，布洛芬与药用级多孔二氧化硅重量百分比为I :2 I :15，丙烯酸树脂占固体药物组合物重量百分比为5-40%。
3.权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，布洛芬与药用级多孔二氧化硅重量百分比为I :3，丙烯酸树脂占固体药物组合物重量百分比为33%。
4.权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，所述药用级多孔二氧化硅选自Sylysia 系列多孔二氧化硅或Syloid 系列多孔二氧化硅，所述丙烯酸树脂材料为Eudrag it 系列。
5.权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，可加入医药学上可接受的常用药用辅料，利用制剂学的常规技术，进一步加工制备成口服固体药物制剂。
6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，固体药物制剂包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、硬胶囊剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂和散剂。
7.权利要求I所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤 将药物布洛芬溶于溶剂后，加入多孔二氧化硅，持续搅拌，待药物进入二氧化硅孔道达到平衡后，除去溶剂；然后加入丙烯酸树脂的溶液，搅拌后除去溶剂，制成一种药物装载于二氧化硅孔道，辅以丙烯酸树酯材料包覆的缓释固体组合物。
8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、正己烷、二氯甲烷或他们的混合物。
9.权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 将布洛芬溶于无水乙醇中，超声使之充分溶解，在磁力搅拌下加入药用级多孔二氧化硅Sylysiali 350，搅拌8_16h，除去溶剂；加入适量含有丙烯酸树酯的无水乙醇溶液,搅拌20-40min，蒸发挥干溶剂，收集固体部分，减压干燥后过60目筛，即得布洛芬缓释固体组合物。
10.权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，由以下方法加工制成 称取600mg布洛芬加入到30ml无水乙醇中，超声使之充分溶解,在磁力搅拌下加入1800mg药用级多孔二氧化硅Sylysia 350，搅拌12h，除去溶剂；加入到20ml溶有1200mg的丙烯酸树酯Eudragir1〈 L100-55的无水乙醇溶液中，搅拌30min,随后旋转蒸发挥干溶剂，收集固体部分；减压干燥后过60目筛，即得布洛芬缓释固体组合物。
全文摘要
本发明涉及一种布洛芬缓释固体组合物及其制备方法，具体涉及利用药用级多孔二氧化硅将布洛芬载入其孔道，并辅以丙烯酯树脂进行包覆，本发明制备的布洛芬缓释固体组合物，具有明显的体内外缓释效果，其制备方法简单，产品收率高，重现性良好，易于工业化生产，具有良好的开发应用价值。
文档编号A61K47/32GK102697761SQ20121018044
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月1日 优先权日2012年6月1日
发明者代文兵, 张强, 李林青 申请人:北京大学