专利名称：作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂，更具体而言，涉及作为蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂的苯并噁唑化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、及包含这些物质的组合物，并且涉及所述苯并噁唑化合物的制备方法，还涉及所述苯并噁唑衍生物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物作为蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂的用途。
背景技术：
通过生长因子和蛋白激酶控制的细胞信号转导在细胞的生长、增殖和分化起着重要的作用。在正常细胞的生长中，生长因子(如I3DGF或EGF等)通过受体活化(如ErbB2、EGFR、F1DGFR 等)激活 MAP (Mitogen—activating protein)激酶信号传导通道。Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制是细胞生长最重要的途径之一。在增殖性疾病中，由于生长因子受体或其下游的蛋白激酶发生基因突变或过度表达，从而导致细胞的生长失去控制，最终导致癌症。例如在某些癌症中，由于基因突变，使得该信号传导机制被持续的活化，从而导致了一些生长因子的持续产生，最后导致了细胞的生长失去了控制，从而癌变。统计数据表明，50%的结肠癌、90%以上的胰腺癌是由于Ras基因突变导致的；60%以上的恶性黑色素瘤是由于bRaf基因突变所导致的。研究表明，在多种癌症中均发现Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制被连续的活化或过度的活化，如胰腺癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、乳腺癌
坐坐寸寸ο由于该信号传导机制的过度活化在癌细胞的增殖和分化中起了重要作用，所以抑制该途径有助于对这类过度增殖性疾病的治疗 。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在该途径中起着关键的作用，Mek磷酸化的底物是MAP激酶Erk。如果Mek被抑制，则Ras/Raf/Mek/Erk信号传导途径就会被关闭，从而癌细胞的增殖就会被抑制。因此，Mek抑制剂可以抑制癌细胞的增长，尤其是对于Ras或Raf过度活化导致的癌症。与此同时Mek也涉及炎症类的疾病和症状，包括急性和慢性炎症。Mek抑制剂已经在裸鼠的药效学实验中显示了一定的药效。最近一些Mek抑制剂已经进入临床，并且也显示了一定的药效。因此Mek是潜在成药性的新靶标，正因如此，越来越多的Mek抑制剂正在被开发和报道出来。例如，WO 98/43960 ；W0 99/01421 ；WO 99/01426 ；W0 00/41505；W000/42002 ；W0 00/41003 ；W0 00/41994；W0 00/42022 ；W000/42029 ；W000/68201 ；W0 01/68619 ；W0 02/06213 ；W0 03/077914 ；W0 03/077855 ；W003/077914 ；W0 05/023251 ；W0 05/023759 ；W0 05/051300 ；W005/051301 ；W0 05/051302 ；WO 05/051906 ；W0 05/000818 ；W0 05/007616 ；W0 05/009975 ；W0 05/046665 ；W006/134469 ；W0 07/044084 ；W007/014011 ；W0 07/121269 ；W0 07/121481 ；W0 07/071951 ；W007/044515 ；W0 08/021389 ；W0 08/076415 ；W0 08/089459；W0 08/078086 ；W008/120004 ；WO 08/124085 ；W0 08/125820 ；W0 09/018238 ；W0 09/074827 ；W0 09/013426 ；W009/093008 ；WO 09/093009 ；WO 09/093013 ;W009/153554 等等。
发明内容
本发明的一个方面提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
权利要求
1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
2.权利要求1的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中 R1、R2、R4和R5各自独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基， R3选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代-C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基，R6 为-C (O) NR8OR7、-C (O) NR8R7 或-NHSO2R7, R7和R8各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基， 其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代:羟基、巯基， R11为氢或C1-C6烷基。
3.权利要求1的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中 R1和R2各自独立地选自氢、卤素或C1-C4烷基， R4选自氢或C1-C4烷基， R5选自氢、卤素或C1-C4烧基， R3为氣、氣、漠、鹏、C1-C4烧氧基X1-C4烧硫基、1 代-C1-C4烧氧基、1 代-C1-C4烧硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基，R6 为-C (O) NR8OR7、-C (O) NR8R7 或-NHSO2R7,R7为未取代的或被I至6个羟基取代的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基C1-C4烷基或C1-C4烷基C3-C4环烷基， R8为氢或C1-C4烷基， Rn为氢或C1-C4烷基。
4.权利要求1的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中 R1和R2各自独立地选自氢、氟、氯、溴或C1-C2烷基， R4选自氢或C1-C2烷基， R5选自氢、氟、氯、溴或C1-C2烷基，R3为溴、碘、C1-C2烷硫基、卤代-C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、卤代-C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、卤代C1-C2烷基，R6 为-C (O) NR8OR7 或-NHSO2R7, R7为未取代的或被I至3个羟基取代的C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基C1-C3烷基或C1-C3烷基C3-C4环烷基， R8为氢， Rn为氢或C1-C2烷基。
5.权利要求1的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中 R1和R2各自独立地代表氢、氟、氯或甲基， R4代表氢， R5代表氢、氟、氯或甲基， R3为溴、碘、甲硫基、三氟甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基，R6 为-C (O) NHOR7 或-NHSO2R7, R7为2-轻基乙基、2, 3- _■轻基丙基、1-轻甲基_2_轻基乙基、2_甲基-3-轻基丙基、环丙基、环丙基甲基或1-(2，3_羟基丙基)环丙基， R11为氢。
6.权利要求1的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中所述化合物选自:
7.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，包括: (A)式(1-1)化合物通过在偶联剂的存在下，使式(II)的中间体与结构式为R7OR8NH的羟胺反应而制备:
8.权利要求7的制备方法，其中R3为卤素的式(II)中间体通过以下步骤制备:
9.一种包括式(I)化合物、其药学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物的药用组合物。
10.式(I)化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物用于制造治疗哺乳动物的肿瘤、慢性炎症疾病、炎症性肠道疾病、皮肤病、糖尿病、眼部疾病、与哺乳动物的血管发生或血管再生相关的疾病、与慢性疼痛相关的疾病、和其它由Mek级联调制的疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如说明书中所定义。这类化合物是蛋白激酶抑制剂，尤其是蛋白激酶抑制剂Mek抑制剂，并且可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。本发明还公开了式(I)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。
文档编号A61P1/00GK103204822SQ20121018908
公开日2013年7月17日 申请日期2012年6月8日 优先权日2012年1月17日
发明者田红旗, 季聪慧, 黄功超, 孔丽 申请人:天津滨江药物研发有限公司