专利名称：聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型h1n1流感病毒药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于海洋药物领域，尤其涉及聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型HlNl流感病毒药物中的应用。
背景技术：
甲型流感是由甲型流感病毒(Influenza A Virus, IAV)引起的急性呼吸道传染病，其传染性强，致病力高，严重危害人类的健康。甲型流感病毒(IAV)属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)且有包膜的负链RNA病毒,根据其表面的血凝素蛋白(HA)和神经氨酸酶蛋白(NA)的抗原性质的不同可分为若干亚型，如H1N1、H3N2等。IAV在上个世纪至少引 起三次大规模的流感爆发，其中最严重的是1918-1919年间爆发的西班牙流感，造成了超过4000万人死亡。据世界卫生组织统计，全球每年约有6亿人感染流感，约30万人死于流感，直接经济损失超过100亿美元。目前上市的治疗甲型流感的药物主要有两大类四种药物，分别是以离子通道蛋白为靶点的金刚烷胺和金刚乙胺以及以神经氨酸酶为靶点的扎那米韦(zanamivir)和奥司他韦(oseltamivir)。由于流感病毒易发生变异从而对现有药物产生耐药性，如全球范围内已出现了对金刚烷胺及奥司他韦产生耐药性的IAV毒株。此外，大多数抗甲型流感病毒药物还具有神经毒性等副作用。因此，研发低毒有效、无耐药性的新型抗IAV药物十分迫切。以糖为基础的药物研发是本世纪生化药物研究领域的热点之一。海洋多糖特别是来源于褐藻的酸性多糖具有良好的抗病毒作用。国内外学者已经报道了大量关于褐藻胶多糖及其衍生物的制备及应用方面的专利(ZL 88109698. 9，ZL93111311. 3，CN 1341664A)。国内已报道了一种多聚甘露糖醛酸硫酸盐的制备方法及其在防治乙型肝炎及其它免疫病中的应用(CN 1132209A)。而本专利申请所涉及的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐已被应用于防治缺血性的心脑血管等高凝性疾病(CN 1088937A)。但是目前还没有关于聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在抗甲型HlNl流感病毒方面的研究和应用报道。
发明内容
针对现有技术中治疗甲型流感病毒的药物容易产生耐药性且具有较强毒副作用的缺点，本发明提供了聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型HlNl流感病毒药物中的应用。本发明提供的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐(PMS)具有很好地抑制甲型流感病毒的神经氨酸酶的活性，并且其在体内外实验中都呈现出很好的抗甲型HlNl流感病毒的活性。为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现本发明提供了聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型HlNl流感病毒药物中的应用。所述聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的分子骨架中85%以上为P -I, 4-D-甘露糖醛酸，其余为a -I, 4-L-古罗糖醛酸，其中40 60%羧基被丙醇基酯化，糖残基中C2和C3位R’至少有一个SO3Na,有机硫的含量为9 13% ;聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的重均分子量为5kD-15kD，其主要化学结构式如下
权利要求
1.聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型HlNl流感病毒药物中的应用。
2.根据权利要求I所述的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型HlNl流感病毒药物中的应用，其特征在于所述聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的分子骨架中85%以上为β-I, 4-D-甘露糖醛酸，其余为a -I, 4-L-古罗糖醛酸，其中40 60%羧基被丙醇基酯化，糖残基中C2和C3位R’至少有一个SO3Na,有机硫的含量为9% 13% ;聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐的重均分子量为5kD-15kD，其化学结构式如下
3.根据权利要求I所述的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型HlNl流感病毒药物中的应用，其特征在于所述聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在浓度大于12. 5 y M时可显著抑制甲型HlNl病毒在狗肾上皮细胞中的感染和增殖。
4.根据权利要求I所述的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型HlNl流感病毒药物中的应用，其特征在于所述聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在20-40mg/kg/day的剂量下，可显著减轻甲型HlNl病毒感染引起的小鼠肺部炎症，其对于甲型流感病毒感染小鼠的肺指数抑制率达到33. 9%以上。
5.根据权利要求4所述的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型HlNl流感病毒药物中的应用，其特征在于所述聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在20-40mg/kg/day的剂量下，可有效抑制甲型HlNl病毒感染引起的小鼠死亡，其对于甲型流感病毒感染小鼠的死亡保护率达到40%以上。
全文摘要
本发明提供了聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用。本发明通过实验不仅证明了PMS对于甲型流感病毒的神经氨酸酶具有很好的抑制作用，而且对于甲型H1N1病毒感染的狗肾上皮细胞也具有较好的保护作用，并能有效地降低H1N1病毒的复制，其作用效果与阳性对照药利巴韦林相当。此外，PMS还可以有效降低甲型H1N1病毒感染引起的小鼠死亡率，延长其生存时间。本发明提供的聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐具有显著地抑制甲型流感病毒神经氨酸酶的活性，在体内外实验中都证明其具有良好的抗甲型H1N1流感病毒活性，表明了聚甘露糖醛酸丙酯硫酸盐在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中具有广阔的应用前景。
文档编号A61K31/715GK102743409SQ20121020187
公开日2012年10月24日 申请日期2012年6月18日 优先权日2012年6月18日
发明者于广利, 李春霞, 王世欣, 王伟, 管华诗 申请人:中国海洋大学