专利名称：香豆素类衍生物及其药物组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种香豆素类衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物以及含有它们的药物组合物及用途，更特别地，本发明涉及一种具有抗肿瘤活性及抗炎活性的香豆素类衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物以及含有它们的药物组合物及用途。
背景技术：
香豆素及其衍生物是一类广泛存在于自然界中的内酯化合物，通常依据其苯并α吡喃酮环上取代基的不同分为简单，呋喃，吡喃和其他香豆素类化合物4种。香豆素类化合物具有抗肿瘤，抗HIV，抗氧化，抗菌，抗心律失常，抗骨质疏松，镇痛，平喘，抗凝血等多种生物活性(非专利文献1，2)。香豆素的抗肿瘤作用一直是研究的热点。近几年，不同来源香豆素的抗肿瘤作用已经通过多种细胞模型研究逐步深入到分子机制上，主要是通过作用于细胞周期，诱导细胞凋亡，多种信号途径等抑制肿瘤细胞的增殖(非专利文献2)。 简单香豆素类是只在香豆素苯环一侧C-6，C-7或C-8位有取代基，且C_7位总为含氧基。已报道的蛇床子素(非专利文献3，4)对肺腺癌细胞MK-1，A549，人宫颈癌传代细胞B16F10，肝癌细胞Bel-7402均有明显的抑制活性。秦皮乙素(非专利文献5，6)被报道通过诱导Gl期细胞周期阻滞从而抑制白血病细胞HL-60的增殖。呋喃香豆素类是香豆素类成分7位羟基与6位或8位取代基-异戊烯基环合形成呋喃环，同时降解失去了 3个碳原子。已报道的补骨脂素(非专利文献7)对乳腺癌细胞MCF-7有很好的剂量依赖性抑制作用，前胡素，哥伦比亚内酯等(非专利文献8-10)对人胃癌细胞株BGC细胞，人白血病细胞株HL-60细胞，人表皮癌细胞系A-432细胞株等有不同程度的抑制作用。与呋喃香豆素相似，苯环一测7位羟基与6位或8位取代基-异戊烯基环合形成吡喃环，即属吡喃香豆素类。此类中的白花前胡丙素(Pra-C)被报道可促使白血病HL-60肿瘤细胞凋亡(非专利文献11，12)。在α吡喃酮环上有取代基的香豆素类，香豆素二聚体，三聚体类等其他香豆素类化合物亦表现出很好的抗肿瘤活性，如茵陈素被报道通过抑制DNA合成从而抑制肺癌细胞的增殖(非专利文献13)。除去以上介绍的天然香豆素类化合物群，由化学合成得到的新型化合物群亦有广泛的报道。例如，报告了仅在香豆素骨架的7位上具有烷氧基的化合物(非专利文献14)；在香豆素的7位和8位具有取代基并在4位上有甲基取代的化合物(非专利文献15);在香豆素骨架的4位上具有芳基烷基，在3位和7位上均具有取代基的化合物(专利文献I);在香豆素骨架的4位上具有苯基，并且在3位上具有苯氧基的化合物(专利文献2);在香豆素骨架的5，6，7位上具有烷氧基的化合物(非专利文献16);在香豆素骨架的4，5，6，7，8位上均具有取代基的化合物(非专利文献17)。以上介绍了很多具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物，但是具有临床应用价值的实用性香豆素类抗肿瘤化合物还没有出现，所以研究与开发高活性的实用型香豆素类抗肿瘤化合物具有重要意义。专利文献I:国际公开2000/039120.专利文献2:国际公开2004/069820.非专利文献I :Hao Guang, Wang Zhenguo, Fu Wenyan, Yang Ying. China Journalof Chinese Materia Medica, 2008, 33(18):2016.非专利文献2 :Wu longhuo, Xu ruian. Herald of Medicine, 2010, 29(4) :498.非专利文献3:Fijioka T, Furumi K, Fujii H, et al. Chem PharmBull, 1999，47(1) :96.非专利文献4 :周俊，沈秀，吴小霞，等.癌变.畸变.突变，2002，14(4) :231.
非专利文献5 Chu C Y, Tsai Y Y, Wang C J, et al. Euro JPharmacol, 2001, 416 (I) : 25.非专利文献6 ffang C J, Chu C Y, et al. Cancer Lett, 2002，183(2) : 163.非专利文献7:Zhao Y Y，Cai Y.中华中医药杂志，2006，21 (6) :370.非专利文献8:杨秀伟，徐波，吴军，等.中国现代中药，2006，8 (10) :8.非专利文献9:杨秀伟，徐波，冉福香，等.中国现代中药，2006，8(11) :7.非专利文献10 :杨秀伟，徐波，冉福香，等.中国现代中药，2006，8(12) :9.非专利文献11 Fong W F，Zhang J X, Wu J Y, et al. Plant Med, 2004，70(6) :489.非专利文献12 ffu J Y, Fong W F，Zhang J X, et al. Eur JPharmacol, 2003, 473(I):9.非专利文献13:蒋幼凡，白冰，沈庆果.中国药业，2002，11(8) :30.非专利文献14:Baba M, Jin Y,Mizuno A, Suzuki H, Okada Y, Takasuka N, TokudaH, Nishino H, Okuyama Τ. Biol Pharm Bull. 2002, 25, 244.非专利文献15 :Mazzei M, Miele Μ, Nieddu Ε, Barbieri F, Bruzzo C，Alama A. EurJ Med Chem. 2001，36，915.非专利文献16 :Riveiro M Ε, Shaya C，Monczor F, Fernandez N, Baldi A, DeKimpe N, Rossi J, Debenedetti S, Davio C. Cancer Letters. 2004, 210, 179.非专利文献17 Kimura S, Ito C, Jyoko N, Segawa H, Kuroda J, Okada M, AdachiS, Nakahata T, Yuasa T, Filho V C, Furukawa H, Maekawa T. Int J Cancer 2005,113,158。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤及抗炎活性的新型香豆素衍生物或其药学可接受的盐或溶剂化物、包含该衍生物的药物组合物，及其应用。根据本发明的一个方面，本发明提供了一种如下列通式(I )表示的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物RfYf SR4
I
Ft2O
(I )其中，X选自任选地被Cu烷基或卤素取代的杂芳基和R5R6NCO-,Y1, Y2和Y3分别独立地选自-N=和-CR7=；R1选自H、卤素、CV6烷基；R2选自任选地被羟基取代的CV6烷基；
R3和R4、R5> R6分别独立地选自H、OH、NH2, C1^6烷基、C^6烷氧基、C3_8环烷基、C6_1(l芳基、杂环基、-cor8、-nhcor8、-conr9r1(i，其中所述杂环基任选地被OH或Cp6烷基取代，所述CV6烷基任选地被选自以下基团的取代基取代卤素、OH、C00H、NH2、CV6烷氧基、杂环基、杂芳基、-COOR8, -NR9R10 和-CONR9RiciR11R12NCO-;或者R3和R4的组合，R5和R6的组合，R9和Rltl的组合，R11和R12的组合可以与相连的氮原子一起形成任选地被Cu烷基取代的至少含有至少I个氮原子的4-6元杂环基；或者-NR3R4共同形成被二(Cp6烷基)氨基取代的亚烷基氨基；R5和R6分别独立地选自H、C1^6烷基、C3_8环烷基、C6_1(l芳基；或者R5和R6的组合与相连的氮原子一起形成至少含有I个氮原子的4-6元杂环基；R7 选自 H、0H、卤素、C1^6 烷基；各R8独立地选自C1^烷基和杂环基；各R9和Rltl独立地选自H和Cu烷基，或者R9和Rltl的组合与相连的氮原子一起形成任选地被Cu烷基取代的至少含有I个氮原子的4-6元杂环基。根据本发明的一个实施方式，本发明涉及通式(I )化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于X为任选地被CV6烷基或齒素取代的嘧啶-2-基；Y1, Y2和Y3分别独立地为-CR7=；R1选自H、卤素、CV6烷基；R2选自Cu烧基；R3和R4分别独立地选自H、C1^6烷基、-CONR9Rltl ；R7选自H、卤素；R9和Rltl独立地选自H和Cu烷基，或者R9和Rltl的组合与相连的氮原子一起形成任选地被Cu烷基取代的至少含有I个氮原子的4-6元杂环基。根据本发明的一个实施方式，本发明涉及通式(I )化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于 X选自R5R6NCO-,其中R5和R6均为C1^烷基；Y1, Y2和Y3分别独立地为-CR7=；R1选自H、卤素、CV6烷基；
R2选自任选地被羟基取代的CV6烷基；R3和R4分另Ij独立地选自H、OH、NH2, C1^6烷基、C3_8环烷基、杂环基、-COR8, -NHCOR8, -CONR9Rltl，其中所述杂环基任选地被OH或C^6烷基取代，所述C^6烷基任选地被选自以下基团的取代基取代卤素、OH、C00H、NH2, CV6烷氧基、杂环基、杂芳基、-COOR8、-NR9R10 和-CONR9Rltl ;或者R3和R4的组合与相连的氮原子一起形成任选地被Cu烷基取代的至少含有至少I个氮原子的4-6元杂环基；R7 选自 H、0H、卤素；各R8独立地选自C1^烷基和杂环基；各R9和Rltl独立地选自H和Cu烷基，或者R9和Rltl的组合与相连的氮原子一起形成任选地被Cu烷基取代的至少含有I个氮原子的4-6元杂环基。
根据本发明的另一实施方式，通式(I )化合物选自如下之一的化合物二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(3-甲基氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氯_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(N，N-二甲基氨基羰基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3_异丙基氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氯_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟-3-(异丙基氨基磺酰基)苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(3-甲基氨基磺酰基苄基)_4_甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(3-甲基氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_甲基-I-苯并吡喃-7基酯，嘧啶-2-基2-氧代-2H-3_(3-甲基氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氯_1_苯并吡喃-7-基醚，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(3-甲基氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氟_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(羧甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(羟丙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(甲基氨基羰基甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(乙氧基羰基乙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(羟乙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_( 二甲基氨基羰基甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(氨基羰基甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(羧基乙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4_甲基_6_氯_1_苯并吡 喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(3，3，3-三氟丙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3- (2，2，2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)~4~甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(6-氟_3_环丙基氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(3，3，3-三氟丙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (6_氟_3_氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氯_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3_环丙基氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氯_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4_甲基_6_甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4_甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(3，3，3-三氟丙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4_甲基_6_甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2_氧代-2H-3-(6_氟-3-(2, 2，2_ 二氟乙基)氨基磺酰基节基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(6-氟_3_( 二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_( 二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)_4_甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(N，N-双(二甲基氨基乙基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3_环丙基氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氟_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4_甲基_6_氟_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3_氨基磺酰基苄基)_4_甲基_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(3，3，3-三氟丙基氨基磺酰基)苄基)_4_甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_( 二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)_4_甲 基-6氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2，6_ 二氟_3_环丙基氨基磺酰基苄基)~4~甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N，N-双(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_( 二甲基氨基羰基甲基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(N，N-双(氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(2，6_ 二氟_3_氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3- (二甲基氨基亚烷基氨基磺酰基)苄基)~4~甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_( 二甲基氨基丙基氨基磺酰基)苄基)_4_甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(氨基羰基甲基氨基磺酰基)苄基)_4_甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_( 二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)_4_甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(N，N-双(氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟_3_ 二甲基氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟_3_环丙基氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟_3_氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氯_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(N，N-双(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(N，N-双(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (2-氟_3_氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氯_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(氨基羰基甲基氨基磺酰基)苄基)_4_甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3_(N，N-双(氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (2，6_ 二氟_3_ 二甲基氨基磺酰基苄基)~4~甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟-3-甲基哌啶基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_苯氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_吗啉基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_甲基氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(2-氟_3_甲基氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(2-氟-3-甲基哌啶基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_环丙基氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氟_3_叔丁基羰基肼基磺酰基苄基)~4~甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_丙酰基肼基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氯_3_氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氯_1_苯并吡喃-7-基酯，N-甲基-N-乙基-氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，吗啉甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_氨基磺酰基苄基)~4~甲基_6_氯_1_苯并吡喃-7-基酯，哌啶甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_氨基磺酰基苄基)~4~甲基_6_氯_1_苯并吡喃-7-基酯，N-甲基-N-苯基-氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，
二异丙基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氯_6_氟_3_氨基磺酰基苄基)~4~甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，3- (4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(对甲基嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃，3- (4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基_7_ (嘧啶_2_基氧基)_2_氧代_2Η_1_苯并吡喃，3- (4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基_6_氯_7_ (对乙基嘧啶_2_基氧基)_2_氧代-2Η-1-苯并吡喃，3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4_甲基_7_(对甲基嘧啶_2_基氧基)_2_氧 代-2H-1-苯并吡喃，3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4_甲基_7_(对乙基嘧啶_2_基氧基)_2_氧代-2H-1-苯并吡喃，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(2，4-二氟-3-甲氨基磺酰基苄基)-4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟_3_氨基磺酰基苄基)_4_甲基_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氟_3_肼基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氯_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氟_3_氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氟_1_苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-羟基_3_氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氟_3_羟乙基氨基磺酰基苄基)~4~甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟-3-二甲基氨基乙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氟_3_叔丁基氨基磺酰基苄基)~4~甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_羟基氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_ 二甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (2-氟_3_哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)~4~甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (2-氟_3_吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)~4~甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，3- (4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基_6_氯_7_ (对氯嘧啶_2_基氧基)_2_氧代-2H-1-苯并吡喃，3- (4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基_6_氯_7_ (嘧啶_2_基氧基)_2_氧代-2H-1-苯并吡喃，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_乙酰氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(2-氟_3_乙酰氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，3-(4-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4_甲基_6_氯_7_(嘧啶_2_基氧基)-2_氧代-2H-1-苯并吡喃，
二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氟_3_哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)~4~甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，3-(4-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4_甲基_6_氯_7_(嘧啶_2_基氧基)-2_氧代-2H-1-苯并吡喃，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(2-氟-3-甲基哌嗪基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 3- (4-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶_2_基氧基)_2_氧代-2H-1-苯并吡喃，3-(4-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4_甲基_7_ (嘧啶_2_基氧基)_2_氧代-2H-1-苯并吡喃，3- (4-氟-3-N-甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)_4_甲基_6_氯_7_ (嘧啶_2_基氧基)-2_氧代-2H-1-苯并吡喃，3-(4-氟-3-N-甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)_4_甲基_7_(嘧啶_2_基氧基)-2_氧代-2H-1-苯并吡喃，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(2-氟_3_N_甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_氨基磺酰基苄基)_4_羟乙基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_羟丙基氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲氧基乙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氟_3_ (甲氧基丙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(吗啉基乙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟-3-(甲基哌嗪基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，
ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(哌啶基こ基)氨基磺酰基苄基)-4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_羧甲基氨基磺酰基苄基)-4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_羧こ基氨基磺酰基苄基)-4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟-3-(氨基羰基甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟-3-(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氟_3_ (N, N- ニ甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰 基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代_2!1-3-(4-氟-3-^-甲基哌啶_4_基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氟_3_ (吡啶_4_基こ基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氨基丙基)氨基磺酰基苄基)-4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-(氨基こ基)氨基磺酰基苄基)~4~甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_(氮杂环丁烷_3_基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3_(吡咯烷_3_基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氟_3_ (哌啶_4_基こ基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-(羟こ基氨基)磺酰基苄基)-4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟-3-(甲基)(吡咯烷_3_基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(4-羟基环己烷基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟-3-(甲基)(羟こ基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4_氟_3_ (2，3_ ニ羟丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟-3-(羟甲基)(羟こ基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷，ニ甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3_(4-氟_3-(1_氨基羰基_2_羟こ基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酷。根据本发明的另一方面，药物组合物包含通式(I )化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学可接受的载体。根据本发明的再一方面，本发明提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗细胞増殖性疾病或炎症类疾病。根据本发明的另一方面，本发明提供了通式(I )化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造治疗细胞増殖性疾病和炎症类疾病的药物中的应用。本发明中的细胞増殖性疾病为本领域通常所指的疾病，其可选自肿瘤，尤其选自癌症。所述的癌症包括但不限于肝癌、胃癌、食道癌、血癌(白血病)、肺癌、喉癌、子宫癌、肠癌、乳腺癌、胰腺癌、脑癌、神经癌、肾癌、淋巴癌(包括淋巴细胞瘤)、阴茎癌、卵巣癌、肛管癌、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌和黑色素瘤。
在本发明的几个实施方式中，所述癌症为黑色素瘤，乳腺癌，结肠癌，胰腺癌或者肺癌。术语定义“烷基”作为基团或是其他基团的一部分，例如卤素取代的烷基，羟基取代的烷基或烷氧基，可以是直链的或是支链的。C^6烷基表示I到6个碳的烷基，包括但不限于甲基，こ基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基；烷氧基包括但不限于甲氧基，こ氧基，异丙氧基，环丙氧基等。“芳基”是指包含六到十个碳原子的单环或稠合的芳环。芳基的实例包括苯基和萘基，其中优选苯基。“杂芳基”是指任何稠合或非稠合的芳环系统，其中至少ー个环是含有1-4个选自氮，氧和硫的杂原子的五到八元环，优选至少ー个杂原子选自氮。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，吲哚基等。“环烷基”是指包含指定数目的碳原子的饱和的或部分不饱和的单环，稠环或桥环。例如C3_8环烷基是指三到八个碳的环烷基，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。“杂环基”是指本发明中所定义的环烷基，其中ー个或多个环上的碳原子被氧，氮，-NR-，硫，羰基，-S(O)-或-S(O)2等基团取代。例如，杂环基可以为包含I至3个选自氮、氧、硫的3至8元环体系。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，哌淀基，硫代吗琳基等。“亚烷基氨基”是指具有-N=C-R结构的基团，其中R为上文所定义的烷基。“药学上可接受的载体”是本领域通常所指的用于制药领域的惰性的载体、辅料、赋形剂或稀释剂。其包括但不限于淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖，硬脂酸镁，甘露醇，纤维素、水、醇/水混合物、磷酸盐缓冲液(O. 01-0. 1M,或更优选O. 05M)和O. 9%盐水，丙ニ醇、聚こニ醇、植物油，白蛋白，明胶、去垢剂(例如吐温20，吐温80等)、增溶剂(例如，甘油，聚こニ醇等)、抗氧化剂、防腐剤，脂肪酸、蜡、填充剂或者张カ修饰剂、用于共价连接或与金属离子络合的聚合物、聚乳酸、聚こ醇酸、水凝胶剂、脂质体、微乳剂、多层囊泡、或者球形体剂。“溶剂化物”为药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的晶格发生改变，得到的结晶称为溶剂化物，其包括但不限于水化物、醇化物和醚化物。本发明的上述通式(I )化合物的溶剂化物优选为药学上可接受的溶剂化物，其包括但不限于こ醇和水所成的溶剂化物。“药学上可接受的盐”，是指本发明的通式(I)化合物的可药用盐。这些盐的例子包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐，与有机酸例如甲酸、こ酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、丁酸、草酸、丙ニ酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等的酸加成盐，与无机碱成的盐如纳盐、钾盐等，以及与有机碱例如2-氨基こ醇，精氨酸，赖氨酸，三羟甲基氨基甲烷等形成的盐。施用和药物组合物通常，本发明化合物可以与ー种或多种药学上可接受的载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于ロ服给药，直肠给药，局部给药，以及其他非胃肠道施用(例如，皮下，肌肉，静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括，胶囊，片剂，颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液； 油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，纤维素，葡萄糖，蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水，生理盐水，葡萄糖水溶液，こニ醇和聚こニ醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及所应用疾病的严重程
昨坐反寸。本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症，治疗的个体，病症的起因，药物的靶点以及给药方式等因素决定。通常，一般经胃肠道外给药的剂量是l-200mg/kg。ロ服给药的剂型可以含有I-IOOOmg/kg本发明的化合物。由上述通式(I )所代表的本发明化合物可以根据如下操作，其类似操作，或文献中描述的其他操作或其类似操作来制备。本发明化合物的制备合成程序通式(I )化合物合成方法按照下列方案及实施例所示制备方案一
权利要求
1.一种由下列通式(I)表示的化合物及其药学可接受的盐或溶剂化物
2.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于 X为任选地被Cu烷基或卤素取代的嘧啶-2-基； Y1' Y2和Y3分别独立地为-CR7=； R1选自H、卤素、C1^烷基； R2选自CV6烷基； R3和R4分别独立地选自H、CV6烷基、-CONR9Rltl ； R7选自H、卤素； R9和Rltl独立地选自H和Cu烷基，或者R9和Rltl的组合与相连的氮原子一起形成任选地被Cu烷基取代的至少含有I个氮原子的4-6元杂环基。
3.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于 X选自R5R6NCO-,其中R5和R6均为Cu烷基； Y1' Y2和Y3分别独立地为-CR7=； R1选自H、卤素、C1^烷基；R2选自任选地被羟基取代的CV6烷基； R3和R4分另U独立地选自H、OH、NH2, CV6烷基、C3_8环烷基、杂环基、-COR8, -NHCOR8, -CONR9Rltl，其中所述杂环基任选地被OH或C^6烷基取代，所述C^6烷基任选地被选自以下基团的取代基取代卤素、OH、C00H、NH2, CV6烷氧基、杂环基、杂芳基、-COOR8、-NR9R10 和-CONR9Rltl ;或者 R3和R4的组合与相连的氮原子一起形成任选地被C^6烷基取代的至少含有至少I个氮原子的4-6元杂环基； R7选自H、0H、卤素； 各R8独立地选自C^6烷基和杂环基； 各R9和Rltl独立地选自H和Cu烷基，或者R9和Rltl的组合与相连的氮原子一起形成任选地被Cu烷基取代的至少含有I个氮原子的4-6元杂环基。
4.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物选自如下之一 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N，N-二甲基氨基羰基)(甲基)氨基磺酰基)苄基-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3-异丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(异丙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7基酯， 嘧啶-2-基2-氧代-2H-3-(3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基醚， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(羧甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(羟丙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(甲基氨基羰基甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(乙氧基羰基乙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(羟乙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-( 二甲基氨基羰基甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(氨基羰基甲基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(羧基乙基)(甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(3，3，3-三氟丙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-346-氟-3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(3，3，3-三氟丙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (6-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(3，3，3-三氟丙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (6-氟-3- (2，2，2-三氟乙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (6-氟-3- ( 二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N- 二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N，N-双(二甲基氨基乙基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(3，3，3-三氟丙基氨基磺酰基)苄基)_4_甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-( 二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2，6-二氟-3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N，N-双(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-( 二甲基氨基羰基甲基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N，N-双(氨基羰基甲基)氨基磺酰基)甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (2，6- 二氟-3-氨基磺酰基苄基)~4~甲基_6_氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-( 二甲基氨基亚烷基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-( 二甲基氨基丙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (3-(氨基羰基甲基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-( 二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N，N-双(氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3- 二甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N，N-双(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N，N-双(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (2-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(氨基羰基甲基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(3-(N，N-双(氨基羰基甲基)氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2，6- 二氟-3- 二甲基氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-甲基哌啶基磺酰基苄基)-4-甲 基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-苯氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-吗啉基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基_6_氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (2-氟-3-甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基_6_氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-甲基哌啶基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-环丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-叔丁基羰基肼基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-丙酰基肼基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氯-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， N-甲基-N-乙基-氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 吗啉甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 哌啶甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， N-甲基-N-苯基-氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二异丙基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氯-6-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(对甲基嘧啶-2-基氧基)_2_氧代-2H-1-苯并吡喃， 3- (4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃， 3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(对乙基嘧啶-2-基氧基)_2_氧代-2H-1-苯并吡喃， 3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(对甲基嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃， 3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(对乙基嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2，4- 二氟-3-甲氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-肼基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氟-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-羟基-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羟乙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3- 二甲基氨基乙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-叔丁基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-羟基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3- 二甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(对氯嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃， 3-(4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基)_2_氧代-2H-1-苯并吡喃， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-乙酰氨基磺酰基苄基)-4-甲基_6_氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (2-氟-3-乙酰氨基磺酰基苄基)-4-甲基_6_氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 3- (4-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲 基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 3- (4-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-甲基哌嗪基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 3-(4-氟-3-吗啉基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃， 3-(4-氟-3-哌啶基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃， 3-(4-氟-3-N-甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-7-(嘧啶-2-基氧基)-2_氧代-2H-1-苯并吡喃， 3- (4-氟-3-N-甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2-氧代-2H-1-苯并吡喃， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-N-甲基氨基羰基氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-氨基磺酰基苄基)-4-羟乙基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羟丙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲氧基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲氧基丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(吗啉基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-(甲基哌嗪基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯，二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(哌啶基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羧甲基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-羧乙基氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氨基羰基甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3- (N，N- 二甲基氨基羰基甲基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(N-甲基哌啶_4_基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-(吡啶-4-基乙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氨基丙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氨基乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(氮杂环丁烷-3-基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-(吡咯烷-3-基)氨基磺酰基苄基)~4~甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-(哌啶-4-基乙基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(2-氟-3-(羟乙基氨基)磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(甲基)(吡咯烷-3-基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(4-羟基环己烷基)氨基磺酰基苄基)_4_甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-(甲基)(羟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3- (2，3- 二羟丙基)氨基磺酰基苄基)~4~甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-(4-氟-3-(羟甲基)(羟乙基)氨基磺酰基苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯， 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- (4-氟-3-(1-氨基羰基-2-羟乙基氨基磺酰基)苄基)-4-甲基-6-氯-I-苯并吡喃-7-基酯。
5.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含权利要求书1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学可接受的载体。
6.权利要求书1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗细胞增殖性疾病或炎症疾病的药物组合物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述细胞增殖性疾病选自癌症。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述癌症选自黑色素瘤，乳腺癌，结肠癌，胰腺癌和肺癌。
全文摘要
本发明涉及如下通式(Ⅰ)所示的香豆素类衍生物或其药学可接受的盐或溶剂化物；其中，X、Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3、R4分别如说明书所定义。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物及所述化合物治疗肿瘤和/或炎症的应用。
文档编号A61K31/397GK102827124SQ201210201758
公开日2012年12月19日 申请日期2012年6月15日 优先权日2011年6月17日
发明者马龙, 张波, 李敏, 薛宝玉, 张碧, 张炜, 邱红娟, 文圣焕, 金孟燮 申请人:北京韩美药品有限公司