专利名称：含有二价阳离子的组合物和用于治疗和/或预防酶刺激作用的方法
技术领域：
本发明涉及使用ニ价阳离子来保护人的皮肤。更具体地讲，本发明涉及ニ价阳离子在护肤组合物中的应用，该护肤组合物可局部施用来保护皮肤不受刺激物(特别是蛋白酶，更特别是胰蛋白酶)的影响。本发明可用于尿布疹的预防、治疗及特应性皮炎的缓解。
背景技术：
皮肤是防止异物渗入的天然屏障。角质层是皮肤的表面角质化层，其可提供水蒸发的屏障以及减少来自外部环境的不期望分子的渗入。角质层由称为角质细胞的死细胞组成，角质细胞嵌入在脂肪酸、神经酰胺和胆固醇的富脂质基质中。角质细胞嵌入于脂质中的这种结构据信可提供皮肤的许多屏障特性。沉积在皮肤上的物质必须穿过该结构才能接触底下的皮肤的活力层。当对皮肤有刺激性的物质得以穿透该屏障并接触活的表皮和真皮层中的皮肤细胞而引起炎性介质分泌时，便发生皮肤炎症。当皮肤屏障失能时，皮肤由于经皮吸收透过角质层的刺激物而常遭受发炎事件。皮肤屏障功能可因多种引起炎症的侵害而失能。因暴露于体液和人体废物而引起的这样ー种侵害会导致通常称为尿布疹的病症。体液和人体废物可含有诸如蛋白酶、脲酶和脂酶之类的酶形式的皮肤刺激物。存在于粪便中的酶会裂解角质层蛋白质和脂质，从而引起皮肤天然屏障的破坏和诸如游离脂肪酸之类的刺激剂的释放。皮肤上的细菌脲酶将尿液中的尿素转化为氨，从而导致皮肤上PH值呈碱性。皮肤长时间暴露于这些酶据信是导致皮炎和随后的皮肤分解的皮肤损害的主要原因。已知有许多方法可用于保护皮肤以对抗蛋白酶的作用及随后的皮肤分解，包括皮肤保护制剂和抗炎组合物。许多市售的皮肤保护制剂常会不能提供对抗皮肤刺激物的足够保护作用。许多这种制剂系由软化霜剂和补充皮肤水分的保湿化合物组成。然而，这些制剂不能阻断尿液、粪便或血液中存在的刺激物，例如粪便中存在的蛋白水解酶。此外，这些组合物通常由凡士林、羊毛脂或油脂性化合物组成，这些物质会擦脱在衣物上而降低衣物的吸湿性。治疗皮肤刺激的另ー种方法包括使用消炎化合物。然而，该方法不能保护皮肤免于接触刺激物，因而皮肤的损害仍旧会发生。消炎物质可缓和炎性反应，但不能首先防止会引发炎性事件的皮肤损害。Cosmederm Technologies的Hahn公开了含量为约60mM或更高的ニ价阳离子的制剂的例子，其可抑制由化学刺激物或环境条件引起的皮肤刺激。參见例如美国专利 No. 6，455，076 ；W09619182 ；W09619181 ;美国专利 No. 5，958，436 和美国专利No. 5，804, 203。美国已公布的专利申请No. 20040102429 (授予Modak等人)公开了抗刺激组合物，其含有两种或更多种浓度在0. 1%至2%之间的锌的水溶性有机盐。美国专利No. 5，965，610 (授予美国哥伦比亚大学)公开了含有葡萄糖酸锌的局部用组合物，其对皮肤具有抗刺激效果。美国专利No. 4，477，439 (授予D’Alelio等人)公开了钡、I丐、银或锌的硫酸盐或磷酸盐的用途，用于减少造口木患者的人造ロ周围的受刺激或表皮脱落区域。小孩皮肤对环境和饮食条件特别敏感。频繁暴露于粪便和尿液可促使细菌生长，细菌生长已知可引起皮肤刺激和感染。这种暴露的结果是，过量的脂酶和蛋白水解酶以及它们的代谢产物如氨和脂肪酸被释放并引起皮肤刺激和过敏性皮疹。
本文所论述的皮肤问题通常延及到人的生命的早期和晩期。也就是说，婴儿以及老年人通常会受到这些皮肤问题的困扰。婴儿皮肤最常见病症中的ー种是尿布疹，也称为尿布皮炎。产生尿布疹的首要原因长久以来被认为是婴儿尿液和粪便内的物质和酶活性。Atherton, A review of thepathophysiology, prevention and treatment of irritant diaper dermatitis (刺激性尿布皮炎的病理生理学、预防和治疗的综述)，Curr. Med. Res. Opin.(当代医学研究与见解)，20:645-649 (2004) ;Wolf 等人,Diaper dermatitis, Clin. Dermatol.(尿布皮炎，临床皮肤科杂志)，18:657-660(2000)。然而，仅保持该区域清洁干燥却不能保护受刺激的皮肤免于与婴儿尿液和粪便的副产物相关的刺激。授予雅培公司(Abbott Laboratories)的美国专利No. 5，436，007公开了ー种用于保护和治疗尿布疹的组合物，该组合物含有直链的聚ニ甲基硅氧烷聚合物、非离子型乳化剂(由聚氧こ烯山梨糖醇酐脂肪酸酷、山梨糖醇酐脂肪酸酷、聚氧こ烯醇或聚氧こ烯脂肪醚组成)、芦荟、烷氧基化的醚/酷、柠檬酸钠、柠檬酸以及丙ニ醇、双(羟甲基)咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的共混物。英国专利No. I, 357，731 (授予Lake)公开了ー种粉末组合物，其可掺入疏水性软膏中。提供了一种缓冲体系来将该组合物缓冲处于5. 5至7. 5的pH值。授予宝洁公司(Proctor&Gamble Company)的美国专利No. 4，556，560公开了以约IOmM或更大的量使用脂肪酶抑制剂如水溶性金属盐(包括氯化锌)治疗尿布疹的实例。授予Moss的美国专利No. 4，816，254公开了ー种用于治疗皮肤刺激如尿布疹的组合物，该组合物含有氧化锌、硼酸、刺梧桐树胶、秘鲁香胶、鳕鱼肝油、溶剂和药用载体。授予强生公司(Johnsonand Johnson Consumer Products, Inc.)的美国专利No. 4，911，932公开了ー种可用于尿布疹的护肤组合物，该组合物含有氧化锌和硝酸咪康唑。授予Sun等人的美国已公布的专利申请No. 20050175719公开了原花青素预防或治疗皮疹的用途。授予Bioderm Research的美国已公布的专利申请No. 20070237834公开了沸石的ニ价金属配合物如锌沸石治疗尿布疹的用途。许多g在減少尿布疹的症状或缓解尿布疹的护肤产品含有氧化锌，其形成保护屏障。常见的产品包括防尿布疹化合物和防晒化合物。尽管所述制剂通常在提供屏障方面有效，但它们往往是油脂性的。氧化锌是不溶性的而且表现为惰性，也就是说，其表现出不发生反应来缓和炎性反应或不与刺激物反应来消除来自尿液或粪便的损害。単独的氧化锌不具有显著的蛋白酶抑制能力。现在已经了解，某些类型的尿布疹的初始阶段是因皮肤与婴儿粪便中的消化酶(特别是胰蛋白酶、膜凝乳蛋白酶和弹性蛋白酶)相接触而引起的皮肤刺激导致的。这些酶中的ー些是胃肠道中产生用于消化食物的蛋白水解酶和脂解酶。婴儿的粪便往往稀溏多水并含有诸如细菌之类的其他物质以及一定量的消化酶。已发现这些酶，如果它们与皮肤接触持续任何一定的时间的话，便引起刺激，这种刺激是难受的并可使皮肤易于感染微生物。蛋白酶天然存在于所有微生物中。这些酶參与许多生理反应。取决于蛋白质的氨基酸序列的不同，蛋白酶可以切断某特定的肽键(限制性蛋白水解)，或者可将整个的肽分解成氨基酸(非限制性蛋白水解)。蛋白酶參与将长蛋白质链消化成短的片段，将连接氨基酸残基的肽键切断。它们中一些可以使末端氨基酸从蛋白质链脱离(外肽酶，如氨肽酶、羧肽酶A);其他攻击蛋白质的内部肽键(内肽酶，如胰蛋白酶、膜凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、木瓜蛋白酶和弹性蛋白酶)。蛋白酶根据其催化活性部位的特征和作用条件分成四个 主要类别丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸(硫醇)蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。将蛋白酶归为某ー组取决于催化中心的结构和其活性所必需的氨基酸(作为组成部分中的一者)。在整个生物体的各种代谢过程中都用到蛋白酶。例如,分泌进胃中的酸性蛋白酶(如胃蛋白酶)和存在于十二指肠中的丝氨酸蛋白酶(胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶)使得我们能消化食物中的蛋白质。胰蛋白酶被分泌进十二指肠中，在这里其发挥作用将肽水解为它们较小的构造单元即氨基酸(这些肽是由胃蛋白酶在胃中分解蛋白质而得到的)。这使得摄取食物中的蛋白质成为可能，因为肽(尽管小于蛋白质)太大而不能透过回肠的内膜吸收。胰蛋白酶可催化肽键的水解。该酶学机理类似于其他丝氨酸蛋白酶的酶学机理。这些酶含有由组氨酸57、天冬氨酸102和丝氨酸195组成的催化三联体。这三个残基形成了电荷转移途径，使得活性位点的丝氨酸成为为亲核性的。这是通过修饰该丝氨酸的静电环境来实现的。胰蛋白酶催化的酶反应是热力学上有利的，但却需要很高的活化能(即“动力学上不利的”)。另外，胰蛋白酶含有Gly-193和Ser-195的主链酰胺氢原子形成的“氧负离子洞”，这起到稳定在裂解的酰胺的羰基氧原子上产生的负电荷的作用。位于胰蛋白酶的催化腔(SI)中的天冬氨酸残基(Aspl89)负责吸引和稳定带正电荷的赖氨酸和/或精氨酸，因而是造成该酶的特异性的原因。这意味着胰蛋白酶主要在赖氨酸和精氨酸的羧基ー侧(或“C端ー侧”)裂解蛋白质，除非这两氨基酸任一者结合至c端脯氨酸。胰蛋白酶被认为是内肽酶，即裂解在多肽链内部发生而不是在位于多肽末端的末端氨基酸处发生。Green 等人，The effects of divalent cations on trypsin(ニ价阳离子对膜蛋白酶的作用)，J. Biol. Chem.(生物化学杂志)，204:379-390 (1953)公开了在低浓度时即约0. 001M,金属离子如Hg++、Cu++、Ag+抑制并且Zn++更小程度地抑制胰蛋白酶的酯酶活性。Toyota 等人，Synthesis and evaluation of guanidine-containing Schiffbase copper (II), zinc (II) and iron (II) chelates as trypsin inhibitors (作为展蛋白酶抑制剂的含胍Schiff碱铜(II)、锌(II)和铁(II)螯合物的合成和评估)，Chem. Pharm.Bull.(化学与药学通报)，5U6) :625-629(2003)公开了 Schiff碱金属螯合物针对胰蛋白酶的抑制活性的研究。
Jane 等人，A novel approach to serine protease inhibition:kineticcharacterization of inhibitors whose potencies and selectivities aredramatically enhanced by zinc (II)(针对丝氨酸蛋白酶抑制的新方法效カ和选择性被锌(II)显著增强的抑制剂的动力学表征)，Biochemistry(生物化学)，39:4792-4800 (2001)公开了锌(II)激发低分子量螯合抑制剂和胰蛋白酶之间的抑制性相互作用。皮肤中的蛋白酶对表皮渗透屏障的内环境稳定是必不可少的。除了它们直接的蛋白水解作用，某些蛋白酶还藉活化蛋白酶激活受体(PAR)即G蛋白偶联受体来给细胞传递信号。功能性PAR-2在人皮肤上的表达以及其在炎症、瘙痒症和皮肤屏障内环境稳定中的作用已得以阐明。特应性皮炎(AD)是以遗传屏障缺陷和过敏性炎症为特征的多因子炎性皮肤疾病，其藉基因-环境相互作用而持续。最近的研究已掲示了丝氨酸蛋白酶和PAR-2在AD患者病损皮肤中的异常表达和激活。与蛋白酶/蛋白酶抑制剂编码基因中遗传缺陷相关的蛋白酶和蛋白酶抑制剂之间的不平衡性、皮肤表面PH増加、和暴露于蛋白酶水解活性过敏原对AD中的这种异常蛋白酶/PAR-2信号传导有贡献。AD中増加的蛋白酶活性导致异常脱屑、脂质处理酶和抗微生物肽的降解以及主要细胞因子的活化，从而导致滲透性屏障功能障碍、炎症和抗微生物屏障缺损。此外，上调的蛋白酶可刺激AD的病损皮肤中的 PAR-2并导致涉及炎症和免疫反应、痒觉中的细胞因子和趋化因子的产生，以及伴随变应原易于渗入的持续表皮屏障扰动。另外，PAR-2为外源危险分子(如来自多种变应原的外源蛋白酶)的重要感受器，并且在AD发病中起重要作用。Lee等人公开了蛋白酶活性或PAR-2可以是治疗AD的治疗干预的未来祀标。见Lee等人，Protease and Protease-ActivatedReceptor-2Signaling in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis (特攸性皮炎的病理学中蛋白酶和蛋白酶激活受体2信号传导)，Yonsei Med J.(延世大学医学杂志)2010Novemberl ；51(6):808 - 822。因此，所需要的是可直接施用至皮肤来阻断诸如体液、粪便或发炎皮肤中存在的胰蛋白酶之类的酶的活性的护肤组合物。本发明提供了这种需求。本发明对尿布疹和特应性皮炎特别实用。
发明内容
本发明描述了通过局部施用ニ价阳离子来治疗和/或预防炎性皮肤病，特别是酶性皮炎，如尿布疹和特应性皮炎的组合物和方法。本发明还描述了通过局部使用ニ价阳离子/阴离子对(换句话说在本发明称为ニ价阳离子盐)来治疗和/或预防炎性皮肤病，特别是酶性皮炎，如尿布疹和特应性皮炎的组合物和方法。本发明还描述了通过局部施用指定的ニ价阳离子(即镁)和滑石来治疗和/或预防炎性皮肤病，特别是酶性皮炎，如尿布疹和特应性皮炎的组合物和方法。镁可以其ニ价阳离子盐形式存在于组合物中。本发明还描述了通过局部施用氧化锌和酸以释放指定的ニ价阳离子(即锌)来治疗和/或预防炎性皮肤，特别是酶性皮炎，如尿布疹和特应性皮炎的组合物和方法。通过本发明的具体实施方式
和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。
图I为示出了多种 阳离子对胰蛋白酶抑制影响的曲线图。图2为示出了各种浓度(mM)下ニ价阳离子的多种盐形式对胰蛋白酶抑制的影响的曲线图。图3为曲线图，示出了⑴含氧化锌制剂中多种量的柠檬酸对胰蛋白酶抑制的影响,和(2)含氧化锌制剂中的朽1檬酸对胰蛋白酶抑制的影响与Baby Paste 5.0 (可从Mendelson Pharmaceuticals LLC(Mountainside, NJ)商购获得)对膜蛋白酶抑制的影响的比较。
具体实施例方式除非另有规定，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他參考文献以引用方式并入本文中。如本文所用，除非另外指明，否则所有的百分比都是以重量计。如本文所用，“胰蛋白酶抑制活性”意指抑制蛋白酶、胰蛋白酶的活性的能力，该能力通过下文实例中示出的測定法測量。在一个实施例中，用于本发明的ニ价阳离子具有至少约15%的胰蛋白酶抑制活性。在另ー个实施例中，用于本发明的ニ价阳离子具有至少约25%,优选至少约50%，或至少约60%，或至少约70%，或至少约80%，或至少约90%的胰蛋白酶抑制活性。如本文所用，“预防”意指激起终止酶性皮肤刺激的发展，或意指停止或减缓这种刺激的进展，或意指减少发展这种刺激的风险。如本文所用，“治疗”意指使酶性皮肤刺激位置附近和/或酶性皮肤刺激位置处的皮肤舒适，如果可能的话意指引起这种刺激的退行。如本文所用，“退行”意指減少局部酶性皮肤刺激症状(如刺激、发红、水疱、不适、表皮脱落等等)的量和/或严重性。如本文所用，“局部施用”意指用例如手、施用装置如擦拭物、粉扑、滚筒或喷雾器，或通过诸如尿布之类的基材直接涂抹或铺展在外部皮肤上。如本文所用，“受影响区域”意指皮肤当前表现出任何水平的皮疹或酶性皮炎的区域，或将会长时间与含有这种会引起皮炎的酶的尿液或粪便接触的区域。这种区域还包括紧邻所描述区域的区域。其为期望进行治疗和/或预防的区域。如本文所用，“局部用载体”意指ー种或多种适用于局部施用至哺乳动物的相客的固体或液体填充剂稀释剂。局部用载体的例子包括但不限于水、蜡、油、润肤剂、乳化剤、增稠剂、胶凝剂以及它们的混合物。本发明的局部用组合物包含安全有效量的ニ价阳离子。在一个实施例中，以局部用组合物的总量计，该组合物含有约0. 001%至约50%的ニ价阳离子。在另ー个实施例中，该组合物含有约0. 001%至约30%的ニ价阳离子。在一个优选的实施例中，该组合物含有约0. 01%至约10%的ニ价阳离子。在一个更优选的实施例中，该组合物含有约0. 1%至约5. 0%的ニ价阳离子。在一个最优选的实施例中，该组合物含有约0. 1%至约1.0%的ニ价阳离子。在一个实施例中，以局部用组合物的总量计，该组合物含有约0. 001%至约50%的ニ价阳离子盐。在另ー个实施例中，该组合物含有约0.001%至约30%的ニ价阳离子盐。在一个优选的实施例中，该组合物含有约0.01%至约10%的ニ价阳离子盐。在ー个更优选的实施例中，该组合物含有约0. 1%至约5. 0%的ニ价阳离子盐。在一个最优选的实施例中，该组合物含有约0. 1%至约I. 0%的ニ价阳离子盐。在一个实施例中，该组合物含有约0. ImM至约5000mM的ニ价阳离子盐。在另ー个实施例中，该组合物含有约0. ImM至约3000mM的ニ价阳离子盐。在一个优选的实施例中，该组合物含有约I. OmM至约IOOOmM的ニ价阳离子盐。在一个更优选的实施例中，该组合物含有约I. OmM至约500mM的ニ价阳离子盐。在一个最优选的实施例中，该组合物含有约I. OmM至约500mM的ニ价阳离子盐。在一个实施例中，本发明公开了组合物中的ニ价阳离子治疗尿布皮炎(尿布疹)的用途。
可用于本发明的组合物涉及适于局部施用给皮肤的制剂。在一个实施例中，该组合物含有可接受的局部用载体，以该组合物的总重量计，含量为约50%至约99. 99%，例如约80% 至约 95%。该组合物可制成多种多样的产品类型，所述产品类型包括但不限于洗剂、霜剂、凝胶剂、棒剂、喷剂、油膏剂、清洁液体洗剂以及实心棒、糊剂、散剂、摩丝、擦拭物、贴剂、伤ロ敷料和胶粘绷带、水凝胶和膜。这些产品类型可含有若干类型的可接受的局部用载体，包括但不限于溶液、乳状液(如微乳状液和纳米乳状液)、凝胶、固体和脂质体。以下是此类载体的非限制性例子。其他的载体可由本领域普通技术人员配制。可用于本发明的局部用组合物可配制成无水产品。如本文所用，“无水”应意指该组合物含有少于约10%，例如少于约5%或少于约1%的水。或者，可用于本发明的局部用组合物可配制成溶液。溶液通常包含水(例如约50%至约99. 99%或约90%至约99%的水)。可用于本主题发明的局部用组合物可配制成包含润肤剂的溶液。此类组合物可含有约2%至约50%的ー种或多种润肤剂。如本文所用，“润肤剂”是指用来防止或缓解干燥，以及用来保护皮肤的物质。各种各样的合适的润肤剂是已知的，并且可用于本文。Sagarin编写的 Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. I, pp. 32-43 (1972)(化妆品、科学与技术，1972年第2版，第I卷第32-43页)；Wenninger和McEwen编写的International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook (国 P不化妆品成分词典和手册')第 1656_61、1626 和 1654-55 页(The Cosmetic, Toiletry, and FragranceAssoc. , Washington, D. C. , 7. sup. th Edition, 1997 (美国化妆品与香料协会出版，华盛顿，第7版，1997年))(下文为“Cl手册”)含有合适材料的众多实例。洗剂可以由此类溶液制成。乳液通常包含约1%至约20% (例如，约5%至约10%)的一种或多种润肤剂和约50%至约90% (例如，约60%至约80%)的水分。可由溶液配制的另ー种产品是霜剂。霜膏通常包含约5%至约50% (例如，约10%至约20%)的一种或多种润肤剂和约45%至约85% (例如，约50%至约75%)的水分。还可以由溶液配制的另ー种产品是油膏剂。油膏剂可包含动物或植物油或半固体烃的简单基料。油膏剂可包含约2%至约10%的一种或多种润肤剂和约0. 1%至约2%的一种或多种增稠剂。可用于本文的增稠剂或增粘剂在Sagarin编写的Cosmetics, Science和Technology, 2nd Edition, Vol. I, pp. 72-73(1972)(化妆品、科学与技术，1972 年第 2 版，第I卷第72-73页)和ICI手册第1693-1697页中有更加全面的公开。可用于本发明的局部用组合物还可配制成乳状液。如果载体是乳状液，那么约1%至约10% (例如，约2%至约5%)的载体包含乳化剤。乳化剂可以为非离子型、阴离子型或阳离子型。合适的乳化剂在美国专利No. 3，755，560、美国专利No. 4，421，769、McCutcheon'sDetergents and Emulsifiers (麦卡琴氏洗漆剂和乳化剂)，北美版,第317-324页(1986)和ICI手册，第1673-1686中已公开。洗剂和软膏可配制成乳状液。通常此类乳液包含0. 5%至约5%的乳化剤。此类软膏通常含有约1%至约20% (例如约5%至约10%)的润肤剂；约20%至约80% (如30至约70%)的水；和约1%至约10% (如约2%至约5%)的ー种或多种乳化剤。
水包油和油包水型单乳液护肤制剂，例如洗剂和霜剂是化妆品领域所熟知的，并且可用于本主题发明。多相乳状液组合物(如水包油包水型，如美国专利No. 4，254，105和No. 4，960，764中所公开的)也可用于本主题发明。通常，此类单相乳状液或多相乳状液含有水分、润肤剂和乳化剂作为其基本成分。本发明的局部用组合物还可配制成凝胶(例如，使用合适的胶凝剂制成水凝胶)。适用于水凝胶的胶凝剂包括但不限于天然树胶、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以及纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)。用于油(例如矿物油)的适当胶凝剂包括但不限于氢化丁烯/こ烯/苯こ烯共聚物和氢化こ烯/丙烯/苯こ烯共聚物。此类凝胶通常包含介于约0. I重量％和5重量％之间的此类胶凝剂。本发明的局部用组合物还可与颗粒如粘土、硅石和淀粉如玉米淀粉等等以及任选的助流剂如磷酸三钙相组合，以形成扑粉。用于制备粉末组合物的这种粉末组分和方法的例子可在例如美国专利No. 4，568，539和No. 4，485，092中找到。脂质体制剂也是可用于本主题发明的组合物。脂质体的实例为可以包含或不包含磷脂的单层、多层和寡层脂质体。这样的组合物可由先将橙皮素与磷脂诸如ニ棕榈酸磷脂酰胆碱、胆固醇和水结合制备，根据Mezei&Gulasekharam的“脂质体一针对局部用药给药途径的选择性药物递送体系；凝胶剂型”，药剂学和药理学期刊，Vol. 34(1982)，第473-474页或其修改形式。用于形成脂质体的适当组合物的表皮脂质可替代磷脂。然后可将脂质体制备物掺入到上述载体中的一者(例如凝胶或水包油乳状液)内，以产生脂质体制剂。其他组合物和局部施用脂质体的用途在以下文献中有所描述:Mezei, M. ,“Liposomes as a SkinDrug Delivery System (作为皮肤药物递送体系的脂质体)”，Topics in PharmaceuticalSciences 的(制药科学论题)(D. D. Breimer 和 P. Speiser 编著)，Elsevier SciencePublishers B. V. , New York, N. Y. , 1985，第 345-358 页，PCT 专利申请 No. W096/31194 和美国专利 No. 5，260，065。除了上述组分外，可用于本主题发明的局部用组合物还可含有各种各样的另外的油溶性材料和/或水溶性材料，这些材料在常规上以其在本领域已确立的水平在用于皮肤上的组合物中使用。在一个实施例中，组合物也可以含有以下物质中ー种或多种抗真菌药如酮康唑、咪康唑、新康唑、尿囊素、炉甘石、硅基有机聚合物例如但不限于聚合硅氧烷如聚ニ甲基硅氧烷、高岭土、凡士林、白凡士林、鳕鱼肝油、羊毛脂、矿物油、滑石、局部用淀粉和适用于治疗和/或预防尿布疹的任何其他物质。在另ー个实施例中，该组合物可含有一种或多种如下量(以该组合物的总重量计)的如下物质约0. 5%至约2%的尿囊素、约1%至约25%的炉甘石、约1%至约30%的聚ニ甲基硅氧烷、约4%至约20%的高岭土、约30%至低于约100%的凡士林、约30%至低于约100%的白凡士林、约5%至约14%的鳕鱼肝油(例如使得鳕鱼肝油的量不超过10，000USP单位的维生素A和400USP单位的胆钙化醇)、约10%至约16%的羊毛脂、约50%至低于约100%的矿物油和约10%至约87%的局部用淀粉。维生素的例子包括但不限于维生素A、维生素B(如维生素B3、维生素B5和维生素B12)、维生素C、维生素K和维生素E以及它们的衍生物。 本发明公开了包含如下物质的组合物(i) ニ价阳离子，其中(ii)所述组合物是用于治疗诸如尿布皮炎之类的病症。所述组合物可包含可接受的载体或基料。ニ价阳离子选自但不限于例如铜(II)、锌、铁(II)、1 丐、银、镁、锡(II)、镍(II)、猛(II)和镉(II)。本发明公开了包含如下物质的组合物(i) ニ价阳离子/明离子对(或换一句话说称为ニ价阳离子盐)，其中(ii)所述组合物是用于治疗诸如尿布皮炎之类的病症。所述组合物可包含可接受的载体或基料。ニ价阳离子/明离子对选自但不限于与选自例如多种羧酸(选自但不限于醋酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、硼酸、碳酸、柠檬酸、叶酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、甘草酸、こ醛酸、盐酸、透明质酸、乳酸、羊毛脂酸、苹果酸、烟酸、聚丙烯酸、迷迭香酸(osamarinic acid)、水杨酸、山梨酸和酒石酸)的阴离子结合的上面列出的ニ价阳离子，即铜(II)、锌、铁(II)、興、银、镁、锡(II)、镍(II)、锰(II)和镉(II)。ニ价阳离子/明离子对的例子包括但不限于例如氯化铜(II)、醋酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、氯化锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、碳酸锌、硼酸锌、天冬氨酸锌、吡咯烷酮羧酸锌、柠檬酸锌、氯化铁(II)、醋酸铁(II)、葡萄糖酸铁(II)、乳酸铁(II)、氯化钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化锶、醋酸锶、葡萄糖酸锶、乳酸锶、氯化镁、醋酸镁、葡萄糖酸镁和乳酸镁。本发明公开了包含如下物质的组合物(i)与滑石粉组合的指定的ニ价阳离子即镁，其中(ii)所述组合物是用于治疗诸如尿布皮炎之类的病症。所述组合物可包含可接受的载体或基料。根据ー个实施例，该组合物可含有约45%至低于约100%的滑石粉。本发明公开了包含如下物质的组合物(i)氧化锌和酸，当它们合并时可释放指定的ニ价阳离子即锌，其中(ii)所述组合物是用于治疗诸如尿布皮炎之类的病症。可使用在与氧化锌反应时可导致锌阳离子释放的任何酸。此类酸包括但不限于例如柠檬酸、こ酸、水杨酸、碳酸、葡糖醛酸、葡萄糖酸、乳酸和苹果酸。优选地，氧化锌以选自约1%至约40%、约1%至约25%、约1%至约20%、约1%至约15%、约5%至约13%、约I. 0%、约10%和约13%的量存在。优选地，所述酸以选自约0. 001%至约10%、约0. 01%至约5%、约0. 05%至约2. 5%和约0. 1%至约I. 0%的量存在。该组合物可以包含可接受的载体或碱。可接受的局部用载体选自传统的水和油乳状液、悬浮液、胶体、微乳状液、澄清溶液、纳米粒子的悬浮液、纳米粒子的乳状液或无水组合物。优选的局部有载体为霜膏或粉末。本发明还公开了治疗皮肤病症的方法，包括将上述组合物以足以实现真皮的改变的保持时间和施用量局部施用至所述皮肤。可将所述一种或多种组合物施用至个体皮肤的期望进行预防和/或治疗的区域。该组合物可视需要施用或者在长的时期内定期施用，例如在每次换尿布时、至少一天一次或至少一周一次。优选的是尽可能频繁地施用本发明的组合物。根据ー个实施例，该组合物的pH值为约4. 5至约8。根据ー个优选的实施例，该组合物的PH值为约5至约6。根据ー个更优选的实施例，该组合物的pH值为约5至约5. 5。根据最优选的实施例，该组合物的PH值为约5. 5。给出如下实例来对本发明进行示例说明。示例吋，它们并非g在限制本发明的范围。所有的量均为重量百分比。实例I _0] 阳离子对胰蛋白_抑制的影响。 下面实验的目的是确定如下阳离子在体外測定法中是否抑制胰蛋白酶活性以及抑制的程度如何。使用EnzChek 蛋白酶测定试剂盒,按照制造商的说明书(修订的EnzChek 蛋白酶测定试剂盒产品信息；Molecular Probes, Eugene OR)测量胰蛋白酶诱导的突光酪蛋白肽裂解的抑制。简单说，在Ix磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)中制备不同浓度的测试材料。在该测定试剂盒中提供的消化缓冲液中制备胰蛋白酶工作溶液(Sigma, St. Louis, MO,单位/mL)。通过添加0.2mL至底物小瓶(试剂盒中提供)制备BODIPY FL酪蛋白(胰蛋白酶底物，mg/mL)的母液，通过在消化缓冲液(pH 7.8)中稀释来制备最終的底物工作溶液(10微克/mL)。将胰蛋白酶(具有或不具有测试材料)与BODIPY荧光酪蛋白底物在室温下温育ー小时后，用 SpectraMax _标仪(Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA)和 SoftmaxPro 软件(Molecular Devices Corporation)测量突光(激发波长485nm/发射波长530nm)。每个实验以一式三份试样进行。实验的结果在表I中示出。总体上，结果表明ニ价阳离子在它们的胰蛋白酶抑制活性方面比单价阳离子更有效。表I
权利要求
1.一种用于治疗和/或预防酶刺激作用的组合物，所述组合物包含二价阳离子和载体。
2.根据权利要求I所述的组合物，其中所述二价阳离子选自铜(II)、锌、铁(π)、Ι丐、银、镁、锡(II)、镍(II)、锰(II)和镉(II)。
3.根据权利要求I所述的组合物，其中所述二价阳离子以选自约O.001%至约50%、约O.001%至约30%、约O. 01%至约10%、约O. 1%至约5%以及约O. 1%至I. 0%的量存在。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述二价阳离子以约O.001%至约30%的量存在。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述二价阳离子以约O.01%至约10%的量存在。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述二价阳离子以约O.1%至约5. 0%的量存在。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述二价阳离子以约O.1%至约I. 0% 二价阳离子的量存在。
8.根据权利要求I所述的组合物，其中所述载体选自洗剂、霜剂、凝胶剂、棒剂、喷雾剂、油膏剂、清洁液体洗涤剂、实心棒、糊剂、散剂、摩丝、擦拭物、贴剂、伤口敷料、胶粘绷带、水凝胶、膜和尿布。
9.根据权利要求I所述的组合物，其中所述组合物具有约4.5至约8的pH值。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述组合物具有约5至约6的pH值。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物具有约5至约5.5的pH值。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物具有约5.5的pH值。
13.根据权利要求I所述的组合物，所述组合物还包含选自酮康唑、咪康唑、新康唑、尿囊素、炉甘石、聚二甲基硅氧烷、高岭土、凡士林、白凡士林、鳕鱼肝油、羊毛脂、矿物油和局部用淀粉的试剂。
14.根据权利要求I所述的组合物，其中所述酶为蛋白酶。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述蛋白酶为胰蛋白酶。
16.一种治疗和/或预防酶性皮炎的方法，所述方法包括施用根据权利要求I所述的组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述酶为蛋白酶。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述蛋白酶为胰蛋白酶。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述二价阳离子表现出选自至少约15%、至少约25%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%和至少约90%的胰蛋白酶抑制活性。
全文摘要
本发明公开了治疗和/或预防诸如尿布疹和特应性皮炎之类的病症的组合物和方法。所述组合物和方法尤其可用于治疗和预防由人皮肤与人体废物长时间接触而引起的尿布疹和尿布皮炎。所述方法利用在需要这种治疗的区域或期望进行预防的区域局部施用胰蛋白酶抑制剂。所述胰蛋白酶抑制剂优选为二价阳离子。
文档编号A61K31/19GK102846582SQ20121021968
公开日2013年1月2日 申请日期2012年6月28日 优先权日2011年6月28日
发明者C·B·林, E·T·G·E·耿恩, Y-P·胡, N·库尔卡尼, M·C·麦克 申请人:强生消费者公司