复方甘草酸苷口服液体制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明针对特殊人群的生理特点和临床治疗需求，提供一种复方甘草酸苷口服液体制剂及其制备方法，该制剂由甘草酸苷、盐酸半胱氨酸、甘氨酸和药用辅料制成，其中甘草酸苷、盐酸半胱氨酸、甘氨酸的重量比为1∶1∶1，且药用辅料选自甜味剂、矫味剂、防腐剂、pH调节剂、植物油、乳化剂、稀释剂、崩解剂和粘合剂中的一种或几种。
【专利说明】复方甘草酸苷口服液体制剂及其制备方法
【技术领域】:
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体地涉及由甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸和药用辅料制成的口服液体制剂及其制备方法。应用于肝病领域、皮肤病领域、肿瘤放化疗保护领域等疾病的防治。
【背景技术】:
[0002]复方甘草酸苷制剂最早于1948年在日本生产面市，最初用于皮肤病治疗。1958年，日本医生山本佑夫尝试用其治疗慢性肝炎，结果患者的肝功能指标BSP (溴磺酞)值得到了明显改善。1977年日本肝病专家铃木宏教授采用严格的随机双盲对照法验证了复方甘草酸苷对慢性肝炎的治疗作用，证实了其对慢性肝炎疗效确切；此后，复方甘草酸苷作为肝炎的治疗药物受到了高度的重视，基础和临床研究更加深入，应用范围及临床适应证逐步扩大。2002年熊田博光又报道了复方甘草酸苷对丙型肝炎令人鼓舞的远期疗效结果，并得到了肝病病理学的验证支持。1985年开始该制剂引入我国治疗慢性病毒性肝炎，不仅可显著改善慢性肝炎病人的肝功能，降低氨基转移酶，而且能控制慢性肝炎向肝硬化、肝癌的发展进程。因此，复方甘草酸苷以其独特的疗效和安全性迅速得到广大医护人员的认可。20余年来，大量的基础及临床研究数据显示，该制剂具有抗炎、免疫调节、对实验性肝细胞损伤的抑制、抑制病毒增殖和对病毒的灭活、抗变态反应以及类激素样作用等，已被广泛的应用于肝病领域、皮肤病领域、肿瘤放化疗保护领域等疾病的防治，且不良反应少，有着良好的依从性和安全性。
[0003]慢性乙型肝炎在中国发病率很高，是我国的常见病、多发病之一，是威胁国民健康最大杀手。慢性乙型肝炎据估计人群中有约十分之一，即1.2亿，是乙肝表面抗原阳性者；其中约四分之一，即3000万为慢性乙肝患者。据有关数据资料统计显示，患有慢性乙肝疾病的患者中，青少年的比率特别的多，95%以上是3岁前感染的，这让很多的肝病专家和青少年都感到比较困扰。这些患者由于感染病毒肝细胞的清除不完全、不彻底，反复发生新生肝细胞的再感染，使肝细胞反复破坏和再生，随之发生肝脏结构的改变和纤维组织的增生，在肝炎活动若干年后，约1/3患者会出现肝硬化、腹水，乃至肝癌。
[0004]甘草酸苷，又称甘草酸(Glycyrrhizicacid,GA)、甘草甜素(Glycyrrhizin, GL),化学名为3-0- (2 ’ - β -D-吡喃葡萄糖醛酸基)-β -D-吡喃葡萄糖醛酸苷3 β -羟基-1 1-羰氧-18 β 齐墩果酸-12-烯-30-羧酸,英文化学名:3-0-(2’ -β -D-glucuronopyranosyl)-β -D-glucuronopyranoside3 β -hydroxy-1 l-oxo-18-olean-12-en-30_oic acid,是从甘草中分离提取的有效成分。目前，复方甘草酸苷在日本已作为慢性肝炎的标准治疗药物被广泛应用于临床，从而阻止并延缓乙肝疾病进展到肝硬化、肝癌。然而，目前复方甘草酸苷在临床应用中口服的甘草酸苷制剂只有片剂、胶囊剂等固体制剂，例如CN200610045278.6号专利文献公开了一种由甘草酸苷与甘氨酸和蛋氨酸以及药物辅料制备而成的固体软胶囊，CN200710151969.9公开了一种由甘草酸苷与蛋氨酸、甘氨酸和滴丸基质制成的甘草酸苷滴丸制剂，CN20111084341.5公开了一种由甘草酸苷与蛋氨酸或者再加入甘氨酸、盐酸半胱氨酸制备的水针剂、粉针剂或者输液制剂。
[0005]然而现有的上述制剂中，固体口服制剂存在如下问题:(I)老人和小儿不容易接受，服药不方便，且小儿用药应按年龄或体重不同分计量给药，而固体制剂老人和小儿服用困难，用药计量不好准确掌握；(2)—些吞咽固体药物有困难的病人(如年老体弱者)用药有困难；(3)固体药物口服后溶解时间较长，吸收较慢，药物起效作用不及时。即，作为口服剂型的滴丸，胶囊其溶散速率较低，起效慢，生物利用度低，特别对于儿童患者，服用很不方便，且需要分剂量造成用药过量或用量不足；而注射剂虽然溶散速率快，生物利用度高，但其用药很不便(需要住院治疗)，对于特殊病人的非住院治疗依从性低，特别是儿童慢性肝炎患者难以坚持注射用药。提供适合儿童、老人、长期卧床病人和吞咽困难患者其生理特点的剂型和规格是当务之急，也是保证该类人群合理用药的重要措施。但是，甘草酸苷在溶液中不稳定，容易产生沉淀并且有效成分发生降解而减低药效，因此，目前尚未见有甘草酸苷液体口服制剂的报道。
【发明内容】
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[0006]为解决现有技术中存在的上述问题，本发明人经过长期深入的研究，令人惊奇地发现，用等重量比的甘草酸苷、半胱氨酸和甘氨酸可以制成稳定的甘草酸苷液体口服制剂，该制剂具有很好的稳定性，完全符合临床用药要求，从而完成了本发明。因此，本发明针对特殊人群的生理特点和临床治疗需求，提供一种复方甘草酸苷口服液体制剂及其制备方法。本发明是由甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸为主要成分，且三者的重量比为1:1:1，并添加药用辅料制成的复方甘草酸苷口服液体制剂。本发明所述的液体制剂是指(但不限于)口服溶液、糖浆剂、口服乳剂，或临用时加水冲服(溶解)而成的液体制剂(干糖浆、颗粒剂等)。甘草酸苷、半胱氨酸及甘氨酸在所述制剂中含量均在0.05~10%重量范围(优选0.5%-5%重量)内，且甘草酸苷:半胱氨酸:甘氨酸=1:1:1 (重量)。
[0007]根据本发明所述的复方甘草酸苷口服液体制剂，其特征在于，所述的药用辅料是含有I~80重量％的甜味剂、或含有0.01~10重量％的矫味剂、或含有0.01~10重量％的防腐剂、或含有0.01~10重量％的pH调节剂、或植物油、乳化剂、稀释剂、崩解剂和粘合剂中的一种或多种。
[0008]其中药用辅料包括甜味剂、矫味剂、防腐剂、pH调节剂、植物油、乳化剂、稀释剂、崩
解剂和粘合剂等。
[0009]上述甜味剂是蔗糖、甜蜜素、甜菊糖苷、果糖、葡萄糖、单糖浆、阿司帕坦、蛋白糖、糖精钠、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种；
[0010]上述矫味剂是薄荷脑、香蕉香精、橘子香精、菠萝香精、柠檬香精、草莓香精、玫瑰香精、樱桃香精、桂皮油、橙皮油、奶味香精、巧克力香精、粉末椰子香精中的一种或几种；
[0011]上述防腐剂是对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯、羟苯甲酸丁酯、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲酸、苯甲酸钠中的一种或几种；
[0012]上述pH调节剂是稀盐酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、磷酸、醋酸、琥珀酸、丙酸中的一种或几种；
[0013]上述植物油是大豆油、花生油、橄榄油中的一种或几种；
[0014]上述乳化剂是非离子表面乳化剂、阴离子比表面乳化剂中的一种或几种，或按比例组成的复合乳化剂，如磷脂-泊洛沙母等；
[0015]上述稀释剂是淀粉、乳糖、蔗糖粉等中的一种或几种；
[0016]上述崩解剂和粘合剂是淀粉、纤维素衍生物、羟丙甲纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、IV丙烯酸树脂(Eudragit IV )、聚乙烯醇(PVA)、普流罗尼克F68(Pluronic F68)、聚乙二醇6000 (PEG6_)、低取代羟丙甲纤维素(L-HPC)中的一种或几种。
[0017]根据本发明所述的复方甘草酸苷口服液体制剂具体制备方法如下:
[0018]1.口服溶液甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸为主要成分，添加药用辅料制成。其中药用辅料包括甜味剂、矫味剂、PH调节剂和防腐剂等。按照口服溶液剂配制规程配制即得。
[0019]2.糖浆剂甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸为主要成分，添加药用辅料制成。其中药用辅料包括蔗糖、甜味剂、矫味剂、PH调节剂和防腐剂等。按照糖浆剂配制规程配制即得。
[0020]3.口服乳剂甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸为主要成分，添加药用辅料制成稳定的油/水型乳状液供口服的液体制剂。常用的溶剂为水和植物油，经乳化剂乳化后，粒径大多为0.1 μ m以上的液滴分散在液体分散介质中形成供口服的油/水型乳浊液的液体制剂。口服乳剂中可加入加入适宜的乳化剂、辅助乳化剂、助悬剂。也加入适宜的防腐剂、矫味剂、抗氧化剂等，主要用分散法制备。可采用乳匀机、胶体磨、超声波乳化装置制备。
[0021]4.干糖浆剂甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸为主要成分，添加药用辅料制成。干糖浆中所用辅料包括羟丙甲纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、IV丙烯酸树脂(Eudragit IV )、聚乙烯醇(PVA)、普流罗尼克F68 (Pluronic F68)、聚乙二醇6000 (PEG_)、低取代羟丙甲纤维素(L-HPC)、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、尼泊金乙酯、粉末椰子香精。PEG6tltic^P HPMC作为粘合剂，并在处方中加入纤维素类及吸湿性较小的水溶性糖类辅料。
[0022]5.颗粒剂甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸为主要成分，添加药用辅料制成。糖粉、糊精作为主要辅料。将药物与稀释剂(如淀粉、乳糖、蔗糖等)，必要时还可加入崩解剂(如淀粉、纤维素衍生物等)、矫味剂，充分混匀，加入适量的水或其他粘合剂混合制软材，混合可用各种类型的混合机进行。制粒(可采用干法制粒、湿法制粒、硫化喷雾制粒、喷雾干燥制粒)，干燥、整粒，包装，即得。
[0023]本发明的复方甘草酸苷口服液体制剂，即增加了复方甘草酸苷的口服剂型，又实现了复方甘草酸苷以液态的形式直接进入体内，服用方便、吸收快，起效迅速，生物利用度高的目的；与注射剂相比克服了注射剂使用和携带不便的缺点。此外安全性高、患者依从性好，特别适合于儿童、老年人和吞咽困难的患者服用，这是其他剂型无法比拟的。同时本发明的制备方法，工艺简单，适合于工业化生产。、
【具体实施方式】:
[0024]通过实施例进一布举例说明本发明，但实施例对本发明不构成任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0025]实施例1.复方甘草酸苷口服溶液
[0026]处方组成:甘草酸苷5g、盐酸半胱氨酸5g、甘氨酸5g、甜菊糖0.5g、香精lg、苯甲酸2g、枸橼酸适量，水加至1000ml。
[0027]制备方法:
[0028]将甘草酸苷、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、甜菊糖分别加入适量水中溶解；另将苯甲酸和香精分别溶解后，加入到药液中，搅匀；用枸橼酸溶液调节PH值，加纯化水至足量，搅匀，过滤，分装，灭菌，即得。[0029]实施例2.复方甘草酸苷糖浆[0030]处方组成:甘草酸苷10g、盐酸半胱氨酸10g、甘氨酸10g、蔗糖450g、橘子香精2g、对轻苯甲酸乙酯lg、苹果酸适量、水加至1000ml。[0031]制备方法:将甘草酸苷、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、蔗糖分别加入适量水中溶解；另将对羟苯甲酸乙酯加乙醇溶解，橘子香精加水溶解后，分别加入到药液中，搅匀；将苹果酸加适量水溶解后调节PH值，加纯化水至足量，搅匀，过滤，分装，灭菌，即得。[0032]实施例3.复方甘草酸苷口服乳剂[0033]处方组成:甘草酸苷25g、盐酸半胱氨酸25g、甘氨酸25g、大豆油440g、甜菊糖苷0.3g、乳化剂[磷脂-泊洛沙母(1:6) ] 7.(^、苯甲酸1.58、枸橼酸适量、水加至1000ml0[0034]制备方法:采用机械法制备。将甘草酸苷、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、甜菊糖苷、苯甲酸、枸橼酸等加适量纯净水溶解后，加入大豆油、乳化剂(磷脂-泊洛沙母)，经高速乳匀机机搅拌(10000 r/ min) I 5min,加水至足量,再搅拌均匀,分装,灭菌,即得。[0035]实施例4.复方甘草酸苷干糖浆剂[0036]处方组成:甘草酸苷15g、半胱氨酸15g、甘氨酸15g、HPMC 60g、粘合剂(PEG_，HPMC)适量、蔗糖适量、尼泊金乙酯适量、粉末椰子香精适量，共制成1000g。[0037]制备方法:按处方量称取各组分，分别过100目筛，尼泊金乙酯以少许无水乙醇溶解后吸附于糖类混合物中，主药、羟丙甲纤维素及香精充分混匀，按等量递增法与糖类辅料充分混匀，加入由PEG_和HPMC组成的粘合剂制粒。烘干，整粒，分装，即得。[0038]实施例5.复方甘草酸苷颗粒剂[0039]处方组成:甘草酸苷20g、半胱氨酸20g、甘氨酸20g、蔗糖粉80g、淀粉适量、糊精适量、粉末椰子香精适量、崩解剂(纤维素衍生物等)适量、苯甲酸2g，共制成1000g。[0040]制备方法:按处方量称取各组分，分别过100目筛，制软材，制粒(可采用干法制粒、湿法制粒、硫化喷雾制粒、喷雾干燥制粒)，干燥，整粒，包装，即得。
【权利要求】
1.一种复方甘草酸苷口服液体制剂，该制剂由甘草酸苷、盐酸半胱氨酸、甘氨酸和药用辅料制成，其中甘草酸苷、盐酸半胱氨酸、甘氨酸的重量比为1:1:1，且药用辅料选自甜味剂、矫味剂、防腐剂、PH调节剂、植物油、乳化剂、稀释剂、崩解剂和粘合剂中的一种或几种。
2.根据权利要求1的复方甘草酸苷口服液体制剂，其为口服溶液、糖浆剂、口服乳剂，或临用时加水冲服溶解而成的液体制剂例如干糖浆、颗粒剂等。
3.根据权利要求1-2所述的复方甘草酸苷口服液体制剂，其特征在于所述的制剂中含有0.05~10重量％的甘草酸苷；0.05~10重量％的半胱氨酸；0.05~10重量％的甘氨酸。
4.根据权利要求1-2所述的复方甘草酸苷口服液体制剂，其特征在于所述制剂中含有0.5~5重量％的甘草酸苷；0.5~5重量％的半胱氨酸；0.5~5重量％的甘氨酸。
5.根据权利要求1-2所述的复方甘草酸苷口服液体制剂，其特征在于，所述的药用辅料是含有I~80重量％的甜味剂、或含有0.01~10重量％的矫味剂、或含有0.01~10重量％的防腐剂、或含有0.01~10重量％的pH调节剂、或植物油、乳化剂、稀释剂、崩解剂和粘合剂中的一种或多种。
6.如权利要求1-2所述的复方甘草酸苷口服液体制剂，其特征在于，所述甜味剂是蔗糖、甜蜜素、甜菊糖苷、果糖、单糖浆、阿司帕坦、蛋白糖、糖精钠、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种；矫味剂是薄荷脑、香蕉香精、橘子香精、菠萝香精、柠檬香精、草莓香精、玫瑰香精、樱桃香精、桂皮油、橙皮油、巧克力香精中的一种或几种；防腐剂是对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯、羟苯甲酸丁酯、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲酸、苯甲酸钠中的一种或几种；pH调 节剂是稀盐酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、磷酸、醋酸、琥珀酸、丙酸中的一种或几种；植物油是大豆油、花生油、橄榄油中的一种或几种；乳化剂是非离子表面乳化剂、阴离子比表面乳化剂中的一种或几种，或按比例组成的复合乳化剂；稀释剂是淀粉、乳糖、蔗糖粉等中的一种或几种；崩解剂和粘合剂是淀粉、纤维素衍生物、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、IV丙烯酸树脂、聚乙烯醇、普流罗尼克F68、聚乙二醇6000、低取代羟丙甲纤维素中的一种或几种。
7.如权利要求6所述的复方甘草酸苷口服液体制剂，其中复合乳化剂是磷脂-泊洛沙母复合乳化剂。
【文档编号】A61K9/107GK103622981SQ201210309241
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年8月27日 优先权日:2012年8月27日
【发明者】王世岭, 李孟广, 张超 申请人:康阳润和（北京）医药科技有限公司