专利名称：丁苯酞在制备治疗支气管哮喘药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种化合物丁苯酞的医药用途，尤其涉及一种化合物丁苯酞作为活性成分在制备预防或治疗支气管哮喘中的应用。
背景技术：
支气管哮喘(简称哮喘)是由多种炎性细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的气道慢性炎症性疾病，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发作，气道对多种刺激因子反应性增高。2006版全球哮喘防治创议(The Global Initiative for Asthma, GINA)提出全球哮喘发病率为1%_18%，全世界约有三亿哮喘患者；在我国哮喘的患病率约为2%，儿童可达4%，据测算全国约有 二千万以上哮喘患者，哮喘已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。目前，治疗哮喘的化学药品主要有糖皮质激素、β2受体激动药和黄嘌呤类等药物，虽疗效确切可靠，但不良反应较大。糖皮质激素疗效显著，但作用广泛，长期使用易引起多种严重不良反应；β2受体激动药是哮喘急性发作的常用药，黄嘌呤类药物适用于各型哮喘，但它们在发挥治疗作用的同时可兴奋心脏，甚至引起心律失常。同时，近二十年来尽管已经采取包括吸入糖皮质激素在内的综合抗炎治疗方案，但流行病学调查发现哮喘的发病率、死亡率并没有随之而降低(苏奎国，姜良铎，郭勇英，等.桑苏饮对哮喘模型大鼠气道重塑及肺组织上皮细胞ICAM-I表达的影响[J].山东中医药大学学报，2010，34(4) :354-357.)，仍然迫切需要去寻找新的方法来防治哮喘。丁苯酞(Butylphthalide，NBP)，可为左旋体、右旋体和消旋体，化学式为C12H14O2,相对分子量为190. 24，化学结构式如下
^-CHa
W
O
目前，由于丁苯酞具有保护线粒体、改善脑能量代谢、以及抑制Ca2+内流等作用，在临床上用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。根据丁苯酞治疗缺血性脑卒中的药理毒理学实验与临床试验结果可知，丁苯酞药理活性高、不良反应小。
发明内容
本发明的目的是提供一种丁苯酞新的医药用途——在制备治疗支气管哮喘药物中的应用。
本发明丁苯酞在制备预防或治疗支气管哮喘药物中的应用，是以丁苯酞为主要活性成分，根据药剂学上可用的工艺和辅料，制备成任何一种制剂，如软胶囊剂、滴丸剂、片齐U、冻干粉针剂或注射剂等。所述丁苯酞与具有治疗哮喘功能的药物(如氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱、麻黄碱、沙丁胺醇、克伦特罗、色甘酸钠、异丙托溴铵、丙酸倍氯米松、布地奈德、硝苯地平等)进行组合，共同作为活性物质，使各药物的功效产生协同作用，以进一步增强其药效。本发明的丁苯酞可以以左旋体、右旋体或消旋体的形式存在。下面通过动物实验对丁苯酞的活性进行详细说明。一、丁苯酞对豚鼠离体气管平滑肌的解痉作用
在平喘的离体气管平滑肌实验中，常见的有气管片、气管环、气管螺旋片以及气管容积 法等，其中以气管片法操作简单，系统误差较小(气管螺旋片法中很难将气管剪成宽度相等的螺旋片，气管容积法与气管环法的系统误差较大)，故在本次实验中采用气管片实验方法来研究丁苯酞对豚鼠离体气管平滑肌的解痉作用。I实验材料
1.I试剂与仪器丁苯肽，中国生物制品检验所，批号101035-200901 ;氨茶碱，上海信谊金朱药业有限公司，国药准字H20033430。分别取上述药物或成分，置研钵中，加入适量吐温-80，采用干胶法按“油胶水=2 I 2”的比例制备初乳，适当稀释即得丁苯酞与氨茶碱的乳剂；另取适量吐温-80制备2%的溶液作为对照液，置2 4°C冰箱冷藏备用。乙酰胆碱(Ach)，阿拉丁试剂公司，批号40837 ;磷酸组胺(Hist)，阿拉丁试剂公司，批号47835 ;吐温-80，上海大众制药厂，批号700934 ;其余试剂均为分析纯。HB-2型二道生理记录仪，成都仪器厂；HU-1型肌张力换能器，淮北正华生物仪器设备有限公司；HH-S型电热恒温水浴锅，江苏省医疗器械厂；BS1103型Sartorius电子分析天平，北京赛多利斯仪器有限公司。I. 2实验动物豚鼠，体重250 350g，雌雄兼用，由中国农业科学院兰州兽医研究所提供，动物生产许可证号SCXK-2005。2.实验方法
2.I.豚鼠离体气管条的制备参考气管片法，取豚鼠用棒击其后脑至昏，立即刨开颈至胸部皮肤肌肉，取下从喉头至气管分叉处的完整气管段，放入盛有氧饱和的Krebs-Henseleit (K-H)营养液(每升含溶质 NaCl 6. 92g、KCl O. 35g、CaCl2 O. 28g、KH2PO4O. 16g,MgSO4(7H20) 0. 29g,NaHCO3 2. lg、Glu 2. 0)的培养皿中，轻轻剥离气管外附组织，用K-H营养液冲洗净管腔内容物。将气管从软骨中线(胸侧)纵向剪开，之后沿软骨走向均等剪成6段，将相间3段气管沿纵刨线缝合在一起，一端固定于L型通气管的小钩上，另一端用手术线挂在换能器上。将整个装置放入IOmL恒温(37±0.5°C)麦氏浴管中，每分钟通含95%02和5%C02的混合气约15-20个气泡；二道生理记录仪的参数见表I，记录肌张力变化，调整气管静息张力为lg，每40min换I次营养液，平衡约3(T60min后开始试验。表I 二道生理记录仪的参数设置
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數 j OJj_ _DC_15_IO2.2.丁苯酞对Ach引起豚鼠离体气管平滑肌收缩的解痉作用待标本稳定后描计一段正常曲线，之后开始加药，描计在药物作用下气管平滑肌在IOmin内的舒缩曲线。具体为描计正常曲线后向麦氏浴管中加O. 05% Ach O. ImL (终浓度为5X 10_6g/mL)，记录气管平滑肌痉挛性收缩的曲线，待气管平滑肌收缩反应达到最大值并稳定后，按累计加药法依次加入O. 0368%,O. 3312%、3. 312%的丁苯酞O. ImL,营养液中的丁苯酞终浓度分别达到
O.000368%,O. 00368%,O. 0368%，观测药物对痉挛气管平滑肌的解痉作用，每次间隔lOmin，待前一浓度的反应达平顶时再给下一高浓度。用37°C营养液冲洗气管3飞次，待平衡后按表2所示顺序重复上述操作，描记Ach使气管平滑肌痉挛性收缩的曲线和氨茶碱的解痉作用，以对照液为空白对照进行实验，按下式计算解痉率(％)。
权利要求
1.丁苯酞在制备预防或治疗支气管哮喘药物中的应用。
2.如权利要求I所述丁苯酞在制备预防或治疗支气管哮喘药物中的应用，其特征在于是以丁苯酞为主要活性成分，根据药剂学上可用的工艺和辅料，制备成任何一种制剂。
3.如权利要求I所述化合物丁苯酞在制备预防或治疗支气管哮喘药物中的应用，其特征在于所述丁苯酞与具有治疗哮喘功能的药物进行组合，共同作为活性物质。
4.如权利要求3所述化合物丁苯酞在制备预防或治疗支气管哮喘药物中的应用，其特征在于所述具有治疗哮喘功能的药物为氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱、麻黄碱、沙丁胺醇、克伦特罗、色甘酸钠、异丙托溴铵、丙酸倍氯米松、布地奈德、硝苯地平中的至少一种。
全文摘要
本发明提供了一种丁苯酞新的医药用途——在制备治疗支气管哮喘药物中的应用。通过丁苯酞对豚鼠离体气管平滑肌的解痉作用和丁苯酞对豚鼠引喘潜伏期的影响的实验研究表明，3.68×10-6~3.68×10-4g/mL浓度范围内的丁苯酞对5×10-6g/mL乙酰胆碱或组胺引起的离体痉挛状态的豚鼠气管平滑肌有显著的解痉作用。对乙酰胆碱和组胺敏感的豚鼠连续给丁苯酞10天的基础上，雾化吸入乙酰胆碱与组胺的混合物，观测引喘潜伏期。结果显示，30mg/kg与90mg/kg丁苯酞具有缓解乙酰胆碱和组胺诱发豚鼠气管痉挛的作用。因此，丁苯酞对哮喘豚鼠有治疗作用，这与丁苯酞抑制Ca2+内流、扩张气管平滑肌的作用有关。
文档编号A61P11/06GK102793696SQ20121031614
公开日2012年11月28日 申请日期2012年8月31日 优先权日2012年8月31日
发明者王志旺, 任远 申请人:甘肃中医学院