专利名称：光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。
背景技术：
氯吡格雷(Clopidogrel)是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物。临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合征及血栓性并发症等。多年临床试验已 经证实了氯吡格雷对血栓性心脑血管疾病的疗效及安全性(Lancet, 1996，348:1329)。氯吡格雷是一个前体药物，它在体内经过肝脏P450酶系的两步氧化，代谢产生活性代谢物，活性代谢物与血小板表面P2Y12受体形成共价结合，通过拮抗P2Y12受体从而抑制血小板的凝集(Thromb Haemost, 2000, 84:891)。然而，在对其内代谢过程的研究中人们发现，有85%的氯吡格雷原型药物经由肝脏内人体肝羧酯酶I (hCEl)酯解为非活性的氯吡格雷羧酸衍生物(J Pharmacol Exp Ther，2006，319:1467)，大大降低了氯吡格雷口服生物利用度，进而导致氯吡格雷临床使用剂量大(负荷剂量为300mg氯吡格雷)，起效慢，对血小板的抑制有延迟等缺点(Cardiovascular Drug Reviews, 1993，11:180)。另外，由于不同个体肝脏内P450酶系表达的差异，使得依赖P450酶系代谢起效的氯吡格雷在临床治疗效果上产生较大的个体差异，例如出现“氯吡格雷抵抗”现象，仍会发生包括支架内血栓形成在内的心血管事件(Circulation, 2004, 109:166)。日本三共制药公司和美国礼来制药公司开发出了新型抗血小板药物-普拉格雷(Prasugrel)0与氯批格雷相比，虽然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其具有更大的出血风险。在急性冠脉综合征择期冠脉介入治疗中，普拉格雷比氯吡格雷虽能比氯吡格雷显著减少缺血事件(包括支架内血栓)的发生率，但是其出血的危险性增加了(N Engl J Med，2007，357:2001)。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减少等。专利US5190938、US5874581和W09749397公开了一些具有抗血小板聚集作用的2羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，但这些化合物都是外消旋体混合物，且迄今尚没有研究证明这些化合物的外消旋体和对映异构体是否在疗效和安全性上存在差异。中国专利申请200810097756. 7公开了一些普拉格雷和氯吡格雷的芳杂环羧酸酯衍生物，尤其是普拉格雷的一些外消旋体衍生物，但并未涉及光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶的烷基羧酸酯衍生物和其他相关衍生物。因此，临床需要开发起效快、疗效高且又可避免出血副作用的抗血小板凝集新药。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成新型2-羟基四氢噻吩并吡啶的各种酯类衍生物，以开发疗效好、副作用小的抗血小板凝集药物。本发明公开了光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，如通式I的化合物
权利要求
1.光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物包括下列化合物 (S) -2- (2-乙酸氧基-6，7- 二氢噻吩并[3，2_c]卩比唳-5 (4H)-基)~2~ (2-氯苯基)-乙酸甲酯1-2 ； (S) -2- (2-丙酸氧基-6，7- 二氢噻吩并[3，2_c]卩比唳-5 (4H)-基)~2~ (2-氯苯基)-乙酸甲酯1-3 ； (S) -2- (2- 丁酸氧基-6，7- 二氢噻吩并[3，2_c]卩比唳-5 (4H)-基)~2~ (2-氯苯基)-乙酸甲酯1-4 ； (S) -2- (2-特戍酸氧基-6，7- 二氢噻吩并[3，2_c]卩比唳-5 (4H)-基)~2~ (2-氯苯基)-乙酸甲酯1-7 ； (S) -2- (2- (2, 2- 二甲基丁酸氧基)-6,7- 二氧喔吩并[3，2_c]批啶-5 (4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯1-8 ； (S) -2- (2- (4-硝基苯甲酰氧基)_6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-2- (2-氯苯基)-乙酸甲酯I-IO ； (S)-2-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯I-Il ； (S) -2- (2-(苯氧乙酸氧基)-6，7- 二氧喔吩并[3，2~c]卩比唳-5 (4H)_基)~2~ (2-氣苯基)-乙酸甲酯1-13 ； (S) -2- (2-乙酸氧基-6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]卩比唳-5 (4H)-基)~2~ (2-氟苯基)-乙酸甲酯1-19 ； (S) -2- (2-乙酸氧基-6，7- 二氢噻吩并[3，2-c]卩比唳-5 (4H)-基)~2~ (4-氯苯基)-乙酸甲酯1-20 ； (S)-2-(2-乙酰氧基-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶_5 (4H)-基)-2-苯基-乙酸甲酯1-21。
2.如权利要求I的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的药学上可接受的盐，包括所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟萘酸(帕莫酸)、草酸或琥珀酸。
3.式I所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，如下反应式
4.式I所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，如下反应式ο声
5.如权利要求I所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗血栓相关疾病的药物中的用途。
6.如权利要求5的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。
7.一种预防或治疗血栓相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有权利要求I所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
8.如权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散齐U、糖浆剂、口服液或注射剂。
全文摘要
本发明公开了光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途；药效学实验结果表明，本发明的化合物具有显著的抑制血小板聚集作用，部分化合物的抗血小板聚集作用明显好于氯吡格雷。药代动力学实验结果表明，本发明的化合物可在体内有效地转化为药理活性代谢物而发挥其抑制血小板聚集功效，且生物利用度显著高于氯吡格雷。因此，本发明的化合物可以用于制备预防或治疗血栓相关疾病的药物。本发明还提供了所述化合物的制备方法。
文档编号A61P9/10GK102863457SQ201210343190
公开日2013年1月9日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年2月2日
发明者孙宏斌, 单佳祺, 张博宇, 袁方 申请人:江苏威凯尔医药科技有限公司