一种治疗乳腺增生的注射剂的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗乳腺增生的注射剂的制备方法，按重量份计算，分别取郁金10～30份和王不留行20～80份，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥或采用醇沉、有机溶剂萃取、柱层析法进行适当精制，得郁金提取物和王不留行提取物，混合并加入适当的辅料制备成水针剂或粉针剂。本发明人将郁金提取物和王不留行提取物组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在乳腺增生疾病上的协同互补效应，为乳腺增生疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究郁金提取物与王不留行提取物配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。
【专利说明】一种治疗乳腺增生的注射剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗乳腺增生的注射剂的制备方法，属于中药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]乳腺增生是一种乳腺组织异常增生的疾病，属于中医乳癖的范畴。其特点为乳腺小叶、小管和未植导管高度扩张，呈囊肿样改变。乳腺增生在病理上，一方面表现为乳腺导管的囊性扩张，形成大小不等的囊肿；另一方面表现为导管上皮有不同程度的乳头状增生，小叶内和小叶间纤维组织也有不同程度的增生。由于乳腺增生病的组织形态复杂，所以其组织学分类方法也多种多样，如小叶增生症、慢性乳腺炎、纤维囊性乳腺病、良性上皮增生症、腺病等。
[0003]目前治疗乳腺增生病的药物大多为口服制剂，如胶囊剂、片剂、颗粒剂等，胶囊剂久贮易吸潮，粘结变软，影响其质量和疗效；片剂需加入若干赋形剂，并经过压缩成型，溶出度、崩解性差；颗粒剂中加入的辅料较多，服用量较大，且服用药物中有大于50%的与治疗无关的辅料物质。此外，以上这些口服制剂在服用的过程中易刺激胃肠道，引起病人不适，而且不能口服药物的病人无法使用，应用面较小。
[0004]专利号为200910076680.4名称为“一种治疗乳腺增生的药物组合物及其制备方法”的专利公开了一种治疗乳腺增生的冻干粉针剂，但是其并没有公开其他注射剂(如水针剂、粉针剂)的制备方法，使用范围有限，不能满足医患双方的用药需求。此外，该组方中的延胡索有毒性，大量服用可能会导致心脏、肾脏水肿，影响正常的生理性能。因而寻求无任何毒副作用的且能有效治疗乳腺增生的多样化剂型仍然是目前急需解决的问题。
【发明内容】
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[0005]本发明的目的在于，提供一种治疗乳腺增生的注射剂的制备方法，针对现有技术，根据乳腺增生因内分泌失调(如月经不调、黄体素分泌减少，雌激素相对增多)、精神紧张、情绪激动等不良精神因素影响、人为因素或不良生活习惯等引发疾病的原理，本发明采用郁金提取物与王不留行提取物配伍做成需要的制剂；其中郁金可行气解郁、清心凉血、活血止痛，对胸腹胀痛、刺痛、热病神昏等有很好的疗效；而王不留行具有活血通经、下乳消痈、利尿通淋的作用。产品用于乳腺增生病的防治；二药协同可以缓解内分泌失调、行气解郁、活血止痛。
[0006]本发明是这样构成的:一种治疗乳腺增生的注射剂的制备方法，按重量份计算，分别取郁金10~30份和王不留行20~80份，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥或采用醇沉、有机溶剂萃取、柱层析法进行适当精制，得郁金提取物和王不留行提取物，混合并加入适当的辅料制备成水针剂或粉针剂。
[0007]优选的，按重量份计算，分别取郁金4份和王不留行10份，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥或采用醇沉、有机溶剂萃取、柱层析法进行适当精制，得郁金提取物和王不留行提取物，混合并加入适当的辅料制备成水针剂或粉针剂。[0008]或者取郁金，粉碎后加入40%~80%乙醇，浸泡4~18小时，回流提取，减压回收乙醇并浓缩成浸膏，加入适量水加热到40~60°C搅拌溶解，滤过，滤液过大孔树脂柱,用10%~20%的乙醇洗脱杂质，再用60%~80%的乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇浓缩干燥，粉碎后用乙醇溶解，滤过，滤液加硅胶烘干，干法上硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，浓缩干燥得郁金提取物，用同样的方法得王不留行提取物，将郁金提取物和王不留行提取物混合并加入适当的辅料制备成水针剂或粉针剂。
[0009] 具体的，取郁金提取物，加注射用水，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠中的任何一种碱性PH调节剂，及泊洛沙姆、丙二醇、吐温中的任何一种助溶剂使其溶解，搅拌均匀备用；再取王不留行提取物，加入注射用水及酒石酸酸性pH调节剂使溶解，搅拌均匀备用；将上述两份溶液混合均匀，调节pH为4.2~6.2之间，过滤，加入不同辅料制成水针剂或粉针剂。
[0010]或者取郁金提取物500mg加入600ml注射用水中搅拌均匀，再加入1.2g柠檬酸钠和50ml丙二醇，搅匀，使之形成澄明溶液，再取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸，再加入王不留行提取物400mg，搅拌至形成澄明溶液，搅拌下将该溶液加入到郁金提取物溶液中，再加注射用水至1000ml，测定pH值，用1%酒石酸或0.1MNaOH溶液调pH至
4.8~5.7,三级微孔滤膜:按先后次序为:0.8um-0.45um_0.22um,过滤,灌封于IOml安瓿中，100°C流通蒸汽灭菌30分钟，即得水针剂。
[0011]本发明中，由王不留行药材提取后所得的王不留行提取物中王不留行皂甙的含量在50%~100%之间。
[0012]本发明中郁金提取物和王不留行提取物也可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。
[0013]与现有技术相比，郁金和王不留行均是乳腺增生疾病治疗的有效药物。本 申请人:拟将郁金提取物和王不留行提取物组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在乳腺增生疾病上的协同互补效应，为乳腺增生疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究郁金提取物与王不留行提取物配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过黄体素、雌激素分泌量试验，对这两种药物(郁金提取物:王不留行提取物)按1:5、2:5、3:5、5:5、5:3、5:2、5:1共7个组合配伍处方，进行了系统的处方筛选试验，结果发现以郁金提取物4mg和王不留行提取物IOmg组合(2:5)处方药理作用较强且用量较低，也就是说两者配伍能达到增效减量的效果。本发明人还对该组合处方有效性的进行了确认及拆方试验研究，结果显示，两味药物联合应用后，相对于郁金、王不留行的单独制剂不仅疗效更好，而且更容易吸收，在内分泌失调方面有明显的协同作用，同时可以行气解郁，活血止痛、清心凉血，从而更好的保护乳房。本发明提供的不同类型的注射制剂适宜于口服药物困难的人群使用。
[0014]我们在制备注射剂的过程中发现，郁金提取物为黄酮类成分，在水中不能完全溶解。王不留行提取物中的王不留行皂甙、王不留行黄酮甙易溶于氯仿，易溶于稀酸，可溶于乙醇中，但在水中几乎不溶。由于这种情况，给成型带来很大的困难，如果工艺不当，会造成有效成分的水解、氧化，导致药液澄明度不够、有效成分含量下降，使制剂稳定性变差。所以需要在本产品中加入增溶剂和PH调节剂，把容易水解氧化的两种成分控制在一个适宜的溶解范围和PH范围，可有效地提高注射液制剂的稳定性，使质量可控、稳定。郁金提取物在酸性条件下溶解较慢，在碱性条件下易溶解，但性质不稳定。很多注射剂都加入适宜的抗氧化剂来防止有效成分的氧化；又由于该处方中有王不留行提取物，王不留行提取物在水中几乎不溶，而在酸性条件下易溶，针对这两种有效成分性质的特殊性，结合人体的生理特性，本 申请人:采用以下方案:由于郁金提取物在弱酸性条件下溶解缓慢，先把郁金提取物在碱性条件下溶解，考虑王不留行提取物在酸性条件下易溶，我们把在弱碱性条件下溶解的郁金提取物溶液加入增溶剂，再加入在弱酸性条件下配制的王不留行提取物溶液，最后用PH剂把溶液调成酸性即得。这个方案既克服了郁金提取物在酸性条件下溶解较慢、在碱性条件下性质不稳定的问题，又保证了王不留行提取物在酸性环境下能很好的溶解。
[0015]本发明的关键在于，本 申请人:进行了一系列实验来选择本发明提供的药物制剂的制备工艺；保证科学、合理、可行； 申请人:还进行了一系列实验，以证明本发明提供的药物具有有效的效果，生产企业可以根据本发明直接生产、制备效果显著的药物制剂，而不再需要进行新的摸索、研究；实际上对于制剂技术来讲，其关键就在于生产工艺条件的选择；如果选择不当，要么制备不出有效的产品、有时甚至危害健康，要么制剂品种的成本高昂、又不符合市场要求；本发明的选择解决了这些问题；同时，向市场又提供了新的品种制剂，使医患双方有更多的选择余地。
[0016]实验例1: [0017](I)药物组合配伍的处方筛选试验研究结论
[0018]我们通过对小白鼠体内的黄体素分泌量和雌激素分泌量进行测量试验，对这两种药物(郁金提取物:王不留行提取物)按1:5、2:5、3:5、5:5、5:3、5:2、5:1共7个组合配伍处方，进行了系统的处方筛选试验，结果发现以郁金提取物4mg和王不留行提取物IOmg组合(2:5)处方药理作用较强且用量较低，故确定该比例处方为本项目的正式处方。
[0019]组方研究结论
[0020]
【权利要求】
1.一种治疗乳腺增生的注射剂的制备方法，其特征在于，按重量份计算，分别取郁金10~30份和王不留行20~80份，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥或采用醇沉、有机溶剂萃取、柱层析法进行适当精制，得郁金提取物和王不留行提取物，混合并加入适当的辅料制备成水针剂或粉针剂。
2.根据权利要求1所述的治疗乳腺增生的注射剂的制备方法，其特征在于，按重量份计算，分别取郁金4份和王不留行10份，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥或采用醇沉、有机溶剂萃取、柱层析法进行适当精制，得郁金提取物和王不留行提取物，混合并加入适当的辅料制备成水针剂或粉针剂。
3.根据权利要求1所述的治疗乳腺增生的注射剂的制备方法，其特征在于，取郁金，粉碎后加入40%~80%乙醇，浸泡4~18小时，回流提取，减压回收乙醇并浓缩成浸膏，加入适量水加热到40~60°C搅拌溶解，滤过，滤液过大孔树脂柱,用10%~20%的乙醇洗脱杂质，再用60%~80%的乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇浓缩干燥，粉碎后用乙醇溶解，滤过，滤液加硅胶烘干，干法上硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，浓缩干燥得郁金提取物，用同样的方法得王不留行提取物，将郁金提取物和王不留行提取物混合并加入适当的辅料制备成水针剂或粉针剂。
4.根据权利要求1、2或3所述的治疗乳腺增生的注射剂的制备方法，其特征在于，取郁金提取物，加注射用水，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠中的任何一种碱性PH调节剂，及泊洛沙姆、丙二醇、吐温中的任何一种助溶剂使其溶解，搅拌均匀备用；再取王不留行提取物，加入注射用水及酒石酸酸性PH调节剂使溶解，搅拌均匀备用；将上述两份溶液混合均匀，调节pH为4.2~6.2之间，过滤，加入不同辅料制成水针剂或粉针剂。
5.根据权利要求1、2或3所述的治疗乳腺增生的注射剂的制备方法，其特征在于，取郁金提取物500mg加入600ml注射用水中搅拌均匀，再加入1.2g柠檬酸钠和50ml丙二醇，搅匀，使之形成澄明溶液，再取300ml注射用水置配液器中，加入SOOmg酒石酸，再加入王不留行提取物400mg，搅拌至形成`澄明溶液，搅拌下将该溶液加入到郁金提取物溶液中，再加注射用水至1000ml，测定pH值，用1%酒石酸或0.1MNaOH溶液调pH至4.8~5.7，三级微孔滤膜:按先后次序为:0.8um-0.45um-0.22um,过滤，灌封于IOml安瓿中，100°C流通蒸汽灭菌30分钟，即得水针剂。
【文档编号】A61K9/08GK103656483SQ201210359725
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月25日 优先权日:2012年9月25日
【发明者】董根荣 申请人:董根荣