一种索法酮滴丸剂及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种索法酮滴丸剂，包括索法酮、基质和增溶剂，所述索法酮、基质和增溶剂的重量比为1:（1~40）:（0.01~3），优选为1:（1~10）:（0.01~1），更优选为1:（2~7）:（0.3~1）。还提供了所述索法酮滴丸剂的制备方法，以及在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
【专利说明】一种索法酮滴丸剂及其制备方法和应用【技术领域】
[0001]本发明涉及一种索法酮制剂，具体涉及一种可提高索法酮溶出度的索法酮滴丸剂，及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]索法酮(sofalcone)是一种胃粘膜保护剂类抗溃疡药，具有增加胃血流量，扩张胃粘膜血管，促进胃粘膜修复的作用，主要通过增强防御因子而对消化性溃疡发挥良好效果，总有效率可达80%左右。但索法酮在水中几乎不溶，这会影响其在体内的吸收。为了提高索法酮在体内的生物利用度，日本专利(申请号JP2000239162和申请号JP2000086509)分别公开了两种解决办法。一种是将索法酮粉末与水溶性赋形剂及表面活性剂混合，利用球磨机使粒子微粉化(100微米以下),配合使用高分子助溶剂二氧化娃使溶解性改善；另一种方法是将索法酮粉末与羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素混悬于溶剂，融和、溶解后，除去溶剂，在所得混合物中加入月桂硫酸钠及制剂辅料，制成含有索法酮的固体制剂，可以提高索法酮的生物利用度。但是此方法在工艺中使用了二氯甲烷与乙醇等有机溶剂，而二氯甲烷还具有很大的毒性，这不仅导致制备成本高，而且操作复杂，存在一定安全隐患。为解决上述问题，本发明人于2004年5月年申请了一种增加索法酮溶出度的制备方法，在水相中以胶体磨对原料进行处理，加入适当的赋形剂、增溶组份混合均匀，制得混合物，较好地解决了索法酮难溶于水带来的溶出差、生物利用度低的缺点，于2007年5月获得授权。
[0003]由于水相中使用了胶体磨，其产业化规模较难扩大，因此本发明人又提供了一种含有活性成分索法酮的固体分散物及其制备方法，不仅解决了溶出度的问题，还较好解决了产业化的规模问题，目前该发明专利申请尚在实审中。在此过程中，本发明人又意外地发现了一种包含适当配比的索法酮、基质、增溶剂和崩解剂的滴丸剂，该滴丸剂不仅可以极大地增溶索法酮,其产业化规模也比较成熟，同时生产工艺稳定,重复性较高。`
【发明内容】
[0004]因此，本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点和不足，提供了一种稳定性好、生物利用度高及适合大规模生产的含活性成分索法酮的滴丸剂。本发明还提供了一种含活性成分索法酮滴丸剂的制备方法，以及该索法酮滴丸剂在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的应用。
[0005]本发明提供了一种索法酮滴丸剂，包括索法酮、基质和增溶剂，其中，所述索法酮、基质和增溶剂的重量比为1: 0-40): (0.01~3)，优选为1: 0-10): (0.01~1)，更优选为I: (2^7): (0.3~1)根据本发明的索法酮滴丸剂，其中，所述索法酮滴丸剂还包括崩解剂，所述索法酮、基质和崩解剂的重量比可以为1: 0-20): (0.1飞)，可以优选为1: 0-10):(0.1~1)，可以更优选为1: (2^7): (0.3~I)。
[0006]根据本发明的索法酮滴丸剂，其中，所述基质可以为明胶、聚乙二醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、环糊精及其衍生物中的一种或多种。可以优选为聚乙二醇1000、聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000、泊洛沙姆188~407和聚氧乙烯单硬脂酸酯(s-40)中的一种或多种。其中，所述泊洛沙姆188~407例如可以是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407等。所述聚氧乙烯单硬脂酸酯(s-40)又可以记为聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯或聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。
[0007]根据本发明的索法酮滴丸剂，其中，所述增溶剂可以为聚山梨酯20-85、聚氧乙烯月桂醇醚、聚维酮、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧乙烯硬蜡醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、甘油、丙二醇、精氨酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种。可以优选为聚山梨酯60-85、丙二醇、精氨酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种。其中，所述聚山梨酯60-85例如可以是聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯85等。
[0008]根据本发明的索法酮滴丸剂，其中，所述崩解剂可以为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。可以优选为羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种。所述低取代羟丙基纤维素的羟丙基含量为
7.0-16.0%。用作崩解剂时，外加内加均可，一般用量为2~5%左右，在加速其崩解的同时，还能加快药物的溶出度，从而提高生物利用度。
[0009]本发明还提供了一种制备本发明的索法酮滴丸剂的方法，其中，该方法可以包括通过熔融法和/或溶剂-熔融法进行制丸，
[0010]所述熔融法可包括以下步骤:
[0011]将索法酮、基质、增溶剂和崩解剂混匀，水浴或油浴加热至熔融，搅拌使其溶解或均匀分散，搅拌时间可优选为l(T60min，然后将所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷却固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸；
[0012]所述溶剂-熔融法可包括以下步骤:
[0013]将索法酮、增溶剂和崩解剂溶解或混悬于水或其他溶剂中，例如可以是乙醇等药学上可接受的有机溶剂，然后加入已熔融的基质中，搅拌使其溶解或均匀分散，搅拌时间可优选为l(T60min，然后将所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷却固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
[0014]根据本发明的方法，其中，在制丸之前可以对索法酮进行气流粉碎。作为优选，经气流粉碎后的索法酮的粒度可小于100 μ m，可以优选为5~80 μ m，可以更优选为5~50 μ m。
[0015]根据本发明的方法，其中，所述熔融法和/或溶剂-熔融法中的将所得混合液逐滴滴入冷凝液的步骤中，混合液的 温度可以为50~150°C，冷凝液的温度可以为-2~10°C，滴速可以为5~60滴/min，滴头内外径可以分别为0.8^2.0mm和0.9^2.2mm，冷却柱高度可以为KTlOOcm，滴距可以为1~20cm。作为优选，所述冷凝液可以为二甲基硅油、液体石蜡、植物油和水中的一种或多种。
[0016]根据本发明的方法，其中，所述方法还可包括对制丸得到的滴丸进行包衣。作为优选，所述包衣设备为包衣锅包衣或流化床包衣。作为进一步优选，所述包衣可包括以下步骤:将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为20~40°C，均匀喷入包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸。
[0017]根据本发明的方法，其中，所述包衣锅包衣中的包衣液可包含羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，可优选为包含市售的欧巴代85G-1I水性预混包衣粉。[0018]更具体而言，本发明的索法酮滴丸剂的制备方法可以包括以下步骤:
[0019]1.使用熔融法和/或溶剂-熔融法进行制丸。
[0020]所述熔融法包括:
[0021]取基质与索法酮、增溶剂等辅料混匀，水浴或油浴加热至熔融，搅拌使其溶解或均匀分散，倒入滴丸机中，以适宜速度逐滴滴入互不相溶的冷凝液中，冷却固化成丸，取出，吸除丸粒表面的冷凝液，低温干燥，既得。
[0022]所述溶剂-熔融法包括:
[0023]取索法酮、增溶剂等辅料先溶解或混悬于水或其它溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的基质中搅拌使其溶解或均匀分散，倒入滴丸机中，以适宜速度逐滴滴入互不相溶的冷凝液中，冷却固化成丸，取出，吸除丸粒表面的冷凝液，低温干燥，既得。
[0024]2.可以对制得的滴丸进行包衣:将上述制得的滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为2(T40°C左右,用喷枪喷入包衣液,至包衣液喷完,干燥,即可。或将滴丸置于流化床中，控制进风温度为4(T60°C，出口温度为25~35°C，开动仪器，保持床温为28°C~30°C，均匀喷入含有丙烯酸树脂水分散体溶液的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。
[0025]同时，本发明还提供了将本发明的索法酮滴丸剂，或按照本发明的方法制得的索法酮滴丸剂在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
[0026]本发明的索法 酮滴丸剂及其制备方法和应用具有但不限于以下有益效果:
[0027]1.本发明的索法酮滴丸剂可大幅提升活性成分索法酮的溶出度，继而可提高索法酮的生物利用度。例如有关溶出度的测定结果表明，本发明滴丸剂在不同溶媒中各时间点的溶出度均大于索法酮原料，与进口片基本一致，一些情况下甚至比进口片更高。而药代动力测定结果表明，本发明的滴丸剂均比索法酮的Tmax更小，且Cmax和AUC更大，且均与超微粉索法酮相当甚至更好，说明本发明滴丸剂的生物利用度也得到很大的提高。
[0028]2.由于滴丸剂的载药量非常有限，因此一般对于大规格药物不适宜制备滴丸剂。但发明人发现，通过选择本发明的滴丸剂，可以使其生物利用度大大提高，继而对载药量的要求相应降低，而且该索法酮滴丸剂的稳定性较好，杂质含量较低，制成的滴丸剂载药量高，工艺稳定重现性好。
[0029]3.本发明的索法酮滴丸剂的制备方法较为简单，不需使用有毒的二氯甲烷，因而生产成本较低，操作工艺更为成熟，有利于扩大产业规模和相关技术的推广。
【专利附图】
【附图说明】
[0030]以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中:
[0031]图la、lb、Ic和Id分别示出了本发明实施例1和4的索法酮滴丸剂与索法酮原料和进口片在PH1.2溶媒中、pH4.0溶媒中、水中和pH6.8溶媒中的溶出度曲线。
[0032]图2示出了本发明实施例1~4、7和9的索法酮滴丸剂与索法酮原料在ρΗ6.8溶媒中的溶出度曲线。
[0033]图3示出了本发明实施例1、2、4的索法酮滴丸剂和索法酮原料的X射线衍射图谱的比较。
[0034]图4a、4b、4c和4d分别示出了索法酮原料和本发明实施例1、2、4的索法酮滴丸剂的差示扫描量热分析图；[0035]其中，图4a的DSC参数:峰面积(Integral) -012.5OmJ ；起始点温度(Onset)143.21。。;峰值温度(Peak) 144.62°C ;终止点温度(Endset) 148.08°C ；
[0036]图4b的DSC参数:峰面积-524.32mJ ;起始点温度52.86°C;峰值温度57.30°C ;终止点温度60.97 0C ；
[0037]图4c的DSC参数:峰面积-717.76mJ ;起始点温度49.61°C;峰值温度57.01°C;终止点温度60.03 0C ；
[0038]图4d的DSC参数:峰面积-583.43mJ ;起始点温度43.33°C;峰值温度53.55°C ;终止点温度56.87 °C。
[0039]图5a、5b、5c和5d分别示出了索法酮原料和本发明实施例1、2、4的索法酮滴丸剂的红外吸收光谱。
[0040]图6a、6b、6c和6d分别示出了索法酮原料和本发明实施例1、2、4的索法酮滴丸剂的核磁共振氢谱。
【具体实施方式】
[0041]下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
[0042]本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
[0043]实施例1
[0044]本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。
[0045]
【权利要求】
1.一种索法酮滴丸剂，包括索法酮、基质和增溶剂，其特征在于，所述索法酮、基质和增溶剂的重量比为1: 0-40): (0.01~3)，优选为1: 0-10): (0.01~1)，更优选为1: (2~7):(0.3~1)。
2.根据权利要求1所述的索法酮滴丸剂，其特征在于，所述索法酮滴丸剂还包括崩解剂，所述索法酮、基质和崩解剂的重量比为1: 0-20): (0.1-1)，优选为1: 0-10):(0.1~1)，更优选为1: (2~7): (0.3~1)。
3.根据权利要求1或2所述的索法酮滴丸剂，其特征在于，所述基质为明胶、聚乙二醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、环糊精及其衍生物中的一种或多种，优选为聚乙二醇1000、聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000、泊洛沙姆188~407和聚氧乙烯单硬脂酸酯(s-40)中的一种或多种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的索法酮滴丸剂，其特征在于，所述增溶剂为聚山梨酯20-85、聚氧乙烯月桂醇醚、聚维酮、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧乙烯硬蜡醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、甘油、丙二醇、精氨酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种，优选为聚山梨酯60-85、丙二醇、精氨酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的索法酮滴丸剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠。
6.权利要求1至5中任一项所述的索法酮滴丸剂的制备方法，其特征在于，该方法包括通过熔融法和/或溶剂-熔融法进行制丸， 所述熔融法包括以下步骤: 将索法酮、基质、增溶剂和崩解剂混匀，水浴或油浴加热至熔融，搅拌使其溶解或均匀分散，优选搅拌时间为l(T60min，然后将所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷却固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸； 所述溶剂-熔融法包括以下步骤: 将索法酮、增溶剂和崩解剂溶解或混悬于水或其他溶剂中，然后加入已熔融的基质中，搅拌使其溶解或均匀分散，优选搅拌时间为l(T60min，然后将所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷却固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在制丸之前对索法酮进行气流粉碎；优选地，经气流粉碎后的索法酮的粒度小于100 μ m,优选为5~80 μ m,更优选为5~50 μ m。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述熔融法和/或溶剂-熔融法中的将所得混合液逐滴滴入冷凝液的步骤中，混合液的温度为50-150°C，冷凝液的温度为-2~10°C，滴速为5-60滴/min，滴头内外径分别为0.8^2.0mm和0.9^2.2mm，冷却柱高度为KTlOOcm，滴距为1-20cm;优选地，所述冷凝液为二甲基硅油、液体石蜡、植物油和水中的一种或多种。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括对制丸得到的滴丸进行包衣；优选地，所述包衣为包衣锅包衣或流化床包衣；更优选地，所述包衣锅包衣包括以下步骤:将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持片温为20-40°C,均匀喷入包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸；所述流化床包衣包括以下步骤:将滴丸置于流化床中，控制进风温度为40-60°C，出口温度为25~35°C，开动仪器，保持床温为28V~30°C，均匀喷入含有丙烯酸树脂水分散体溶液的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述包衣锅包衣中的包衣液包含羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为包含欧巴代85G-1I水性预混包衣粉。
11.权利要求1至5中任一项所述的索法酮滴丸剂，或按照权利要求6至10中任一项所述的方法制得的索法酮滴丸剂，在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/192GK103655492SQ201210361089
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月24日 优先权日:2012年9月24日
【发明者】连潇嫣, 任晓文, 王博, 李洪起, 徐为人, 王玉丽 申请人:天津药物研究院