专利名称：单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗革兰氏阴性病原菌引起的感染的药用组合物和方法。
背景技术：
内酰胺类抗生素在医院和公众中被广泛用于治疗细菌感染。已经发现有数类β -内酰胺类抗生素可以应用于临床，它们包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳头孢烯类、氧头孢烯类、碳青霉烯类和单环-内酰胺类。由于对抗生素耐药性细菌的出现，所有这些种类的抗生素治疗细菌感染的疗效已经有所减弱。在革兰氏阴性菌中存在该耐药性的主要原因是由于已知为β_内酰胺酶的酶在细菌中的表达，该酶能够水解内酰胺类抗生素，使其失活。细菌能够产生各种内酰胺酶，包括青霉素酶、头孢菌素酶、头霉素酶、单环-内酰胺酶、广谱内酰胺酶和超广谱β _内酰胺酶。在其水解β -内酰胺类抗生素之前，通过与能够使β -内酰胺酶失活的β -内酰胺酶抑制剂联合应用以挽救个别β_内酰胺类抗生素疗效的可能性已经通过青霉素类(例如阿莫西林、氨苄西林和替卡西林)与内酰胺酶抑制剂(例如棒酸、舒巴坦和他唑巴坦)在临床上的联合应用得到证实。另外，已有报道的可能的联合应用包括头孢菌素类和新开发的β_内酰胺酶抑制剂(包括桥接的单环-内酰胺类、青霉烷砜类、膦酸酯、环外亚甲基青霉烧类(exomethylene penam)和二氮杂双环辛烧衍生物)的联合应用。单环-内酰胺被认为对多种β -内酰胺酶都是稳定的。然而，现在有许多革兰氏阴性菌菌株对单环-内酰胺类抗生素(氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南)具有内酰胺酶介导的抗药性。本发明的目的在于提供新的单环-内酰胺类抗生素以及单环-内酰胺类抗生素与β_内酰胺酶抑制剂联合应用的改良药物，它们具有对抗采用单环-内酰胺类抗生素治疗有耐药性的需氧革兰氏阴性菌的活性。
发明内容
通过采用药物组合物实现了上述目标，所述药物组合物包括下列药物的组合a)具有抗生素活性的下式I的化合物或其可药用盐
权利要求
1.药用组合物，它包括下列化合物的组合产品a)具有抗生素活性的下列式I化合物或其可药用盐:
2.权利要求1的组合物，它另外包括权利要求1所定义的式I1-XIII之一的化合物，但与权利要求1的bl)-bll)化合物不同。
3.权利要求1的组合物，其中在式I中，Rl 为 SO3H' OSO3H 或 CRaRa’ COOH ；R4 为 C(Rx) (Ry)Z，其中 -Rx = Ry = H, Z为下式基团之一
4.权利要求1的组合物，其中在式I中 Rl 为 SO3H 或 OSO3H ； R2和R5为氢； R3为甲基；R4 为 C(Rx) (Ry)Z,其中 -Rx = Ry = H, Z为下式基团之一
5.权利要求1或4的组合物，该组合物另外包含舒巴坦或棒酸。
6.权利要求1的组合物，该组合物包含下列组合A)至W)之一 A)作为式I化合物的氨曲南 和 式II化合物(102)，其中R7为SO” R8为
7.含有作为治疗由革兰氏阴性致病菌引起的感染的药物的权利要求1所定义的式I化合物和权利要求1所定义的式II至XIII之一的化合物的商品，所述两种化合物在治疗由革兰氏阴性致病菌引起的感染中联合应用，同时、分别或连续给药。
8.权利要求7的商品，该商品另外含有权利要求1中所定义的式II至XIII之一的另一种化合物。
9.权利要求7的商品，其中在所述式I化合物中Rl 为 SO3H 或 OSO3H ； R2和R5为氢； R3为甲基； R4 为 C(Rx) (Ry)Z,其中 -Rx = Ry = H, Z为下式基团之一
10.权利要求7的商品，其中在式I化合物中Rl 为 SO3H' OSO3H 或 OCHRaRa，COOH ；R2为氢或甲基；R3为甲基；R4 为 C(Rx) (Ry)Z,其中-Rx = Ry = H，Z为下式基团之一
11.权利要求7或9的商品，该商品另外包括舒巴坦或棒酸。
12.权利要求7或10的商品，该商品包括作为式I化合物的化合物(I)，其中Rl为SO3H,R2为氢，R3为CH3, R4为(1，5_ 二羟基-4-氧代-1H-吡啶-2-基)亚甲基，R5为氢，R6为2-氨基-1，3-噻唑-4-基，和式V化合物(501)，其中RlO为氢，Rll为(IZ)-2-氰基乙烯基。
13.权利要求7、10或12任一项中的商品,该商品另外含有另一种如权利要求1所定义的式II至XIII之一的化合物。
14.权利要求13的商品，其中所述另一种化合物为式V化合物或式VI化合物。
15.权利要求14的商品，该商品包括下列组合A)至V)之一 A)作为式I化合物的氨曲南 和 式II化合物(102)，其中R7为SO” R8为
16.权利要求1所定义的式I化合物或其可药用盐，其中R6为4-氨基嘧啶-2-基。
17.权利要求1所定义的式I化合物，其中R5为氢，R2指向氮杂环丁酮环平面的上方，R3指向氮杂环丁酮环平面的下方，RU R2、R3、R4和R6如下表中各行之一所示
18.权利要求17的化合物，它们是权利要求17中所定义的式Ia化合物，其中R6为任选氨基取代的和任选氯取代的5-6-元杂芳族环，优选选自2-氨基-1，3-噻唑-4-基、5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基、5-氨基-1，2，4- 5恶二唑-3-基，3-氨基异5 唑_5_基、5-氨基-1-甲基吡唑-3-基、5-氨基吡唑-3-基、6-氨基-2-吡啶基、4-氨基嘧啶-2-基、2-羰基氨基-1，3-噻唑-4-基、2-氨基-5-氯代-1，3-噻唑-4-基和2-噻吩基。
19.权利要求17或18的化合物，其中R5为氢。
20.权利要求17-19任一项中的化合物，其中Rz为S03H。
21.权利要求20的化合物，其中R2和R3为甲基。
22.权利要求20的化合物或其可药用盐，其中R5为氢，R2、R3、R4和R6如下表中各行之一所示
23.权利要求21的化合物，其中R5为氢，R4和R6如下表中所示
24.权利要求21的化合物，其中R5为氢，R4和R6如下表中所示
25.权利要求17-19任一项中的化合物，其中Rz为CRaRa’C00H。
26.权利要求25的化合物,其中Ra和Ra’选自氢和甲基。
27.权利要求26的化合物，其中Rz为
28.权利要求21或23-27任一项中的化合物，其中R2选自氢、甲基、氟甲基和氨基甲酰基氧基甲基；R3选自氢和甲基。
29.权利要求28的化合物，其中R2和R3所连接的碳原子上的构型为(S)。
30.权利要求25的化合物，其中R5为氢，Rz、R2、R3、R4和R6如下表中各行之一所示
31.药用组合物，该药用组合物含有权利要求17-30任一项中的化合物。
32.权利要求1的组合物，其中式I化合物为权利要求17中所定义的式I化合物。
33.权利要求32的组合物，它包括两种或两种以上的选自权利要求1所定义的式n至式XIII的彼此不同的化合物。
34.权利要求33的组合物，其中两种或两种以上的选自式II至式XIII的化合物为式V化合物或式VI化合物。
35.权利要求6的组合物，其中所述组合为I)、J)、K)、L)、P)、Q)、R)、S)、T)、U)或T)中之一。
36.权利要求1所定义的式II化合物，其中R7和R8如下表中各行之一所示
37.具有抗生素活性的权利要求1所定义的式I化合物和权利要求1所定义的式II至XIII之一的￠-内酰胺酶抑制剂的联合的用途，用于制备对抗革兰氏阴性菌的药用组合物。
38.权利要求37的用途，其中还采用权利要求1所定义的式II至XIII之一的另一种化合物。
39.权利要求37的用途，其中在式I中Rl 为 SO3H 或 OSO3H ； R2和R5为氢； R3为甲基；R4 为 C(Rx) (Ry)Z，其中 -Rx = Ry = H, Z为下式基团之一
40.权利要求37或39的用途，其中还采用舒巴坦或棒酸。
41.权利要求37的用途，其中采用作为式I化合物的化合物(1)，其中Rl为SO3H,R2为氢，R3为CH3, R4为(I，5- 二羟基-4-氧代-1H-吡啶-2-基)亚甲基，R5为氢并且R6为2-氨基-1，3-噻唑-4-基，和式V化合物(501)，其中RlO为氢并且Rll为(IZ)-2-氰基乙稀基。
42.权利要求38的用途，其中另一种化合物为式V化合物或式VI化合物。
43.权利要求38的用途，其中采用下列组合A)至V)之一 A)作为式I化合物的氨曲南和 式II化合物(102)，其中R7为SO” R8为
44.权利要求37-43任一项中的用途，其中所述革兰氏阴性菌特别是那些对临床上使用的单环-内酰胺抗生素例如氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南为耐药性的抗生素。
45.权利要求37-44任一项中的用途，其中所述革兰氏阴性菌选自无色杆菌属(包括木糖氧化无色杆菌)；不动杆菌属(包括鲍氏不动杆菌、琼氏不动杆菌、鲁菲不动杆菌)；伯克霍尔德菌属(包括洋葱伯克霍尔德菌；肠杆菌科，包括但不限于肠杆菌属(例如产气肠杆菌、阴沟肠杆菌)，埃希氏菌属(例如大肠杆菌)，克雷白杆菌属(例如产酸克雷白杆菌、肺炎克雷白杆菌)，变形杆菌属(例如奇异变形杆菌、彭氏变形菌、普通变形菌)，沙雷菌属(例如粘质沙雷菌)；假单胞菌属(包括绿脓杆菌和恶臭假单胞菌)；嗜麦芽寡养单胞菌。
全文摘要
本发明涉及单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用。更具体而言，本发明公开药用组合物，该药用组合物包括具有抗生素活性的式(I)化合物和式(II)至式(XIII)之一的β-内酰胺酶抑制剂，该组合物对革兰氏阴性菌具有活性，特别是对抗生素例如氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南产生耐药性的此类细菌。该组合物任选包括另一种式(II)至式(XIII)、特别是式(V)或式(VI)之一的β-内酰胺酶抑制剂。
文档编号A61K31/69GK102988362SQ20121038470
公开日2013年3月27日 申请日期2006年12月7日 优先权日2005年12月7日
发明者E·德萨布勒, B·高切尔, M·G·P·佩奇, P·苏塞尔 申请人:巴斯利尔药物股份公司