专利名称：18种氨基酸的药物组合物及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及18种氨基酸的药物组合物及其制剂。
背景技术：
复方氨基酸注射液(18AA)是由18种氨基酸配制而成的灭菌水溶液，具有促进人体蛋白质代谢正常，纠正负氮平衡，补充蛋白质，加快伤口愈合的作用。用于大面积烧伤、创伤及严重感染等应激状态下肌肉分解代谢亢进、消化系统功能障碍、营养恶化及免疫功能下降的病人的营养支持，亦用于手术后病人，改善其营养状态。用于蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者。亦用于改善手术后病人的营养状况。
复方氨基酸注射液(18AA)含有色氨酸、亮氨酸等易氧化氨基酸，因此，该药物中需要加入抗氧剂，现在市售的复方氨基酸注射液中使用的抗氧剂是亚硫酸盐。随着临床药学、药理学和医学的发展，研究表明，亚硫酸盐类物质具有一定的毒副作用，亚硫酸盐可以造成某些维生素的降解，亚硫酸盐与脱氧核糖核酸、腺嘌呤核苷酸、维生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶和蛋白质中的双硫键的不可逆反应，亚硫酸盐与染色体发生交联反应。因此，世界各国纷纷限制亚硫酸盐在药品和食品中的应用，美国等国家限定亚硫酸盐日摄入量为O. 7mgS02/kg，相当于70公斤的体重的人摄入80mg亚硫酸氢钠。我国复方氨基酸注射液中叫亚硫酸钠的用量规定为I. Og/L，而复方氨基酸注射液的临床用量为500-1000mL/日，因此摄入量远远超于安全量，因此，研究新的抗氧剂的复方氨基酸注射液，具有重要意义。
发明内容
基于上述原因，申请人在研究18AA注射液中，通过试验研究确定采用I-硫代山梨醇，或者采用I-硫代山梨醇和马来酸作为抗氧剂，该药物组合物中不含有亚硫酸盐类抗氧剂，本发明的药物组合物还具有很好的降低焦谷氨酸的含量作用(复方氨基酸注射液中含有谷氨酸，谷氨酸在高温等条件下会转化成焦谷氨酸，而焦谷氨酸是诱发癌症的致癌物质)。本发明的目的是在于为临床提供一种不含有亚硫酸盐类抗氧剂的18种氨基酸的药物组合物。本发明的目的为临床提供一种不含有亚硫酸盐类抗氧剂的、安全性更好的18种氨基酸的药物组合物。本发明的目的是为临床提供一种能够抑制谷氨酸转化成杂质焦谷氨酸的18种氨基酸的药物组合物。本发明通过下述技术方案实现的。一种复方氨基酸的药物组合物，其中脯氨酸C5H9NO2 2. 30-2. 50重量份，丝氨酸C3H7NO3 2. 30-2. 50重量份，丙氨酸C3H7NO2 4. 60-5. 00重量份，异亮氨酸C6H13NO2
8.40-8. 50 重量份，亮氨酸 C6H13NO2 11. 70-11. 80 重量份，门冬氨酸 C4H7NO4 5.90-6.10重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 50-0. 70重量份，谷氨酸C5H9NO4L 70-1. 90重量份，苯丙氨酸C9H11NO2 12. 70-12. 90重量份，盐酸精氨酸C6H14N4O2 · HCL 11. 90-12. 10重量份，盐酸赖氨酸 C6H14N2O2 · HCL 10. 30-10. 40 重量份，缬氨酸 C5H11NO2 8. 60-8. 70 重量份，苏氨酸 C4H9NO3
5.90-6. 10 重量份，盐酸组氨酸 C6H9N3O2 · HCL · H20 5. 90-6. 10 重量份，色氨酸 C11H12N2O22. 10-2. 20 重量份，甲硫氨酸 C15H11NO2S 5. 30-5. 50 重量份，胱氨酸 C6H12N2O4S2 O. 20-0. 30 重量份，甘氨酸C2H5NO2 18. 20-18. 30重量份，山梨醇50重量份，药用辅料O. 20-0. 30重量份。上述所述的一种复方氨基酸的药物组合物，其中脯氨酸C5H9NO2 2. 40重量份，丝氨酸C3H7NO3 2. 40重量份，丙氨酸C3H7NO2 4. 80重量份，异亮氨酸C6H13NO2 8. 45重量份，亮氨酸C6H13NO2 11. 76重量份，门冬氨酸C4H7NO4 6. 00重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 60重量份，谷氨酸C5H9NO4 I. 80重量份，苯丙氨酸C9H1INO2 12. 80重量份，盐酸精氨酸C6H14N4O2 *HCL 12. 00重量份，盐酸赖氨酸C6H14N2O2 -HCL 10. 32重量份，缬氨酸C5H11NO2 8. 64重量份，苏氨酸C4H9NO3
6.00重量份，盐酸组氨酸C6H9N3O2 · HCL · H20 6. 00重量份，色氨酸C11H12N2O2 2. 16重量份，甲硫氨酸C15H11NO2S 5. 40重量份，胱氨酸C6H12N2O4S2O. 24重量份，甘氨酸C2H5NO2 18. 24重量 份，山梨醇50重量份，药用辅料O. 25重量份。上述所述的复方氨基酸的药物组合物，其中药物组合物中药用辅料为I-硫代山梨醇，或者是I-硫代山梨醇与马来酸。上述所述的复方氨基酸的药物组合物制备成注射制剂。其制备方法可以按照现有技术进行制备，比如专利申请号为201010513639. I或者下述制备方法制备取注射用水，加热煮沸，抽真空、充氮气，在水温70°C -90°C依次投入原辅料酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸，待完全溶解后加入山梨醇，同时降温，待药液降温至60°C时，加入盐酸组氨酸，待药液降温至50°C时，加入色氨酸，待药液降温至45 °C时，加入胱氨酸，待完全溶解后加入处方量的抗氧剂至完全溶解，加注射用水至规定量，均匀搅拌，O. 45 μ m滤芯、O. 22 μ m滤芯过滤，于氮气保护下将滤液灌装到非PVC复合共挤膜输液袋中，封口，115 °C灭菌30分钟，即得。上述所述的复方氨基酸的药物组合物在制备治疗手术、严重创伤、大面积烧伤引起的严重氨基酸缺乏症以及各种疾病引起的低蛋白血症的药物中的应用。上述所述的一种复方氨基酸的药物组合物，其中I-硫代山梨醇和马来酸的重量比为 I : O. 5-0. 8。上述所述的一种复方氨基酸的药物组合物，其中I-硫代山梨醇与马来酸的重量比为 I : O. 60。上述所述的一种复方氨基酸的药物组合物，其中I-硫代山梨醇与马来酸的重量比为 I O. 70。上述所述的一种复方氨基酸的药物组合物，其中I-硫代山梨醇与马来酸的重量比为 I O. 75。上述所述的I-硫代山梨醇是指硫代山梨醇或单硫代山梨醇(《中国药用辅料》罗明生等主编，化学工业出版社，2006年4月，143页)下述试验是在多次试验基础上，根据本发明所述的技术方案进行结论性试验。一、抗氧剂筛选试验处方脯氨酸C5H9NO2 24. Og,丝氨酸 C3H7NO3 24. Og,丙氨酸 C3H7N0248. Og,异亮氨酸 C6H13NO2 84. 5g，亮氨酸 C6H13NO2 117. 6g，门冬氨酸 C4H7N0460. Og,酪氨酸 C9H11NO3 6. Og,谷氨酸C5H9NO4 18. 0g，苯丙氨酸切11勵2128.(^，盐酸精氨酸C6H14N4O2 · HCL 120. 0g，盐酸赖氨酸 C6H14N2O2 · HCL103. 2g，缬氨酸 C5H11NO2 86. 4g，苏氨酸 C4H9NO3 60. Og,盐酸组氨酸 C6H9N3O2 · HCL · H2O 60. Og,色氨酸 C11H12N2O2 21. 6g，甲硫氨酸 C15HnN02S54. Og,胱氨酸C6H12N2O4S2 2. 4g，甘氨酸 C2H5NO2 182. 4g，山梨醇 500g，抗氧剂。试验I组抗氧剂柠檬酸8. Og。试验2组抗氧剂EDTAO. 8g。试验3组抗氧剂盐酸半胱氨酸8. Og。试验4组抗氧剂柠檬酸O. 8g，盐酸半胱氨酸8. Og 试验5组抗氧剂维生素CIO. 0g。试验6组抗氧剂富马酸10. Og.试验7组抗氧剂EDTAO. 8g，，盐酸半胱氨酸8. 0g。试验8组抗氧剂I-硫代山梨醇2. 5g。制备方法取注射用水，加热煮沸，抽真空、充氮气，在水温70°C -90°C依次投入原辅料酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸，待完全溶解后加入山梨醇，同时降温，待药液降温至60°C时，加入盐酸组氨酸，待药液降温至50°C时，加入色氨酸，待药液降温至45°C时，加入胱氨酸，待完全溶解后加入处方量的抗氧剂至完全溶解，加注射用水至10000ml，均匀搅拌，O. 45 μ m滤芯、O. 22 μ m滤芯过滤，于氮气保护下将滤液灌装到非PVC复合共挤膜输液袋中，封口，115 °C灭菌30分钟，即得40袋，每袋250ml。(每个试验组40袋)试验方法将不同试验组制剂组按照下述质量标准进行检验。质量标准复方氨基酸注射液(18AA)制订依据国家食品药品监督管理局《国家药品标准》WS1-XG-002-2011。性状本品为无色至微黄的澄明液体。检查pH值应为5. O 7. O (中国药典2010年版二部附录VIH)。透光度取本品，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在430nm的波长处测定透光率，不得低于97. 0%。试验结果见表I。表I抗氧剂筛选结果
权利要求
1.一种复方氨基酸的药物组合物，其特征在于脯氨酸C5H9NO2 2. 30-2. 50重量份，丝氨酸C3H7NO3 2. 30-2. 50重量份，丙氨酸C3H7NO2 4. 60-5. 00重量份，异亮氨酸C6H13NO28.40-8. 50 重量份，亮氨酸 C6H13NO2 11. 70-11. 80 重量份，门冬氨酸 C4H7NO4 5.90-6.10重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 50-0. 70重量份，谷氨酸C5H9NO4 I. 70-1. 90重量份，苯丙氨酸 C9H11NO2 12. 70-12. 90 重量份，盐酸精氨酸 C6H14N4O2 .HCL 11. 90-12. 10 重量份，盐酸赖氨酸C6H14N2O2 · HCL10. 30-10. 40重量份，缬氨酸C5H11NO2 8. 60-8. 70重量份，苏氨酸C4H9N035 . 90-6. 10重量份，盐酸组氨酸C6H9N3O2 · HCL · H2O 5. 90-6. 10重量份，色氨酸C11H12N2O2 2. 10-2. 20 重量份，甲硫氨酸 C15H11NO2S 5. 30-5. 50 重量份，胱氨酸 C6H12N2O4S2O.20-0. 30重量份，甘氨酸C2H5NO2 18. 20-18. 30重量份，山梨醇50重量份，药用辅料O.20-0. 30 重量份。
2.根据权利要求I所述的一种复方氨基酸的药物组合物，其中脯氨酸C5H9NO22. 40重量份，丝氨酸C3H7NO3 2. 40重量份，丙氨酸C3H7NO2 4. 80重量份，异亮氨酸C6H13NO2 8. 45重量份，亮氨酸(^113勵2 11. 76重量份，门冬氨酸C4H7NO4 6. 00重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 60重量份，谷氨酸C5H9NO4 I. 80重量份，苯丙氨酸C9H11NO2 12. 80重量份，盐酸精氨酸C6H14N4O2 -HCL12. 00重量份，盐酸赖氨酸C6H14N2O2 · HCL 10. 32重量份，缬氨酸C5H11NO2 8. 64重量份，苏氨酸 C4H9NO3 6. 00 重量份，盐酸组氨酸 C6H9N3O2 -HCL -H2O 6. 00 重量份，色氨酸 C11H12N2O2 2. 16重量份，甲硫氨酸C15H11NO2S 5. 40重量份，胱氨酸C6H12N2O4S2 O. 24重量份，甘氨酸C2H5NO218. 24重量份，山梨醇50重量份，药用辅料O. 25重量份。
3.根据权利要求I或2所述的一种复方氨基酸的药物组合物，其中药物组合物中药用辅料为I-硫代山梨醇，或者是I-硫代山梨醇与马来酸。
4.根据权利要求I或2所述的一种复方氨基酸的药物组合物制备成注射制剂。
5.根据权利要求I或2所述的一种复方氨基酸的药物组合物在制备治疗手术、严重创伤、大面积烧伤引起的严重氨基酸缺乏症以及各种疾病引起的低蛋白血症的药物中的应用。
6.根据权利要求3所述的一种复方氨基酸的药物组合物，其中I-硫代山梨醇和马来酸的重量比为I : O. 5-0. 8。
7.根据权利要求6所述的一种复方氨基酸的药物组合物，其中I-硫代山梨醇与马来酸的重量比为I 0.60。
8.根据权利要求6所述的一种复方氨基酸的药物组合物，其中I-硫代山梨醇与马来酸的重量比为I : 0.70。
9.根据权利要求6所述的一种复方氨基酸的药物组合物，其中I-硫代山梨醇与马来酸的重量比为I : O. 75。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及18种氨基酸的药物组合物及其制剂，本发明采用1-硫代山梨醇，或者采用1-硫代山梨醇和马来酸作为抗氧剂，该药物组合物中不含有亚硫酸盐类抗氧剂，本发明的药物组合物还具有很好的降低焦谷氨酸的含量作用。本发明药物组合物制备的注射液具有更优秀的质量。
文档编号A61K31/198GK102861012SQ20121038455
公开日2013年1月9日 申请日期2012年10月12日 优先权日2012年10月12日
发明者杜博 申请人:杜博