专利名称：一种含匹伐他汀钙的组合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含匹伐他汀钙的组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
心血管疾病日益严重威胁着人类的健康，而且呈明显上升趋势，特别是中老年人的闻血脂症、闻胆固醇血症发病率逐年提闻，已成为人类死亡病因最闻的头号杀手。匹伐他汀I丐(Pitavastatin Calcium)是由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于1999年11月在日本注册，并于2003年7月17日 首次在日本批准上市。根据已有的临床试验结果及与国外同类已上市产品的比较，其降脂效果非常好，是迄今为止最强效的降脂药物，也被药理学界赞誉为“现代医药史上的奇迹”。匹伐他汀钙对羟甲戊二酰辅酶A还原酶有高度而专一的竞争性抑制，抑制肝脏合成胆固醇(CH)，使LDL-ch受体合成增加，促使LDL-ch降解而降低脂血浓度；另外大剂量尚可降低血清TG水平，匹伐他汀钙因用量微小但疗效极好而被药学界看成是一款“超级他汀“产品，是目iu治疗闻血脂症、闻胆固醇血症的首选药。另外，匹伐他汀钙与其他他汀类药物相比，在人体内不经CYP3A4代谢，引发不良的药物相互作用的可能性较小，这使得制成优势互补的复方制剂成为可能。匹伐他汀钙几乎不溶与水，在酸性的的条件下易发生构型变化，需要采用碱性的物质使其水溶液或悬浮液的PH值保持在一定的数值。许多专利也提到了用各种碱性物质作为匹伐他汀钙的稳定剂，特别是专利CN96192065. 3中所述的L-精氨酸，作为HMG-CoA还原酶抑制剂组合物的碱性稳定剂，为使得组合物的水溶液或分散液的PH值为7-8，以重量百分含量计，单独用L-精氨酸时，用量只为O. 01%-0. 1%左右；申请(专利)号CN200680019738. 6公布的化合物与HMG — CoA还原酶抑制剂组合用量比为O. 1-100:1的重量份。申请(专利)号CN201010561788. 5中提到的氨基酸、氨基酸盐等也仅仅泛指作为合适的填充剂也没有具体的定量。目前临床上主要使用的是匹伐他汀钙单方的普通片，优势互补联合用药制成的复方制剂在公开的专利上已有公布，但在临床上还比较少见；匹伐他汀钙与保健类药品的合理组合在现有文献中尚未有相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含匹伐他汀钙的组合物及其制备方法和应用，本发明不仅使药物获得稳定，发挥了匹伐他汀钙治疗高血脂症、高胆固醇症的作用，而且还是一种能产生保护心脑血管的一氧化氮(NO)自由基的保健品。组合物的协同作用使药物发挥了更好的疗效。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案
一种含匹伐他汀钙的组合物，包括以下重量份数的组分匹伐他汀钙I份、L-精氨酸110-300份、牛磺酸30-90份、L-瓜氨酸20-80份、维生素E 5-20份。
所述组合物的具体制剂的组分及各组分的重量份数为匹伐他汀钙I份、L-精氨酸110-300份、牛磺酸30-90份、L-瓜氨酸20-80份、维生素E 5-20份、乳糖50-100份、微晶纤维素40-80份、低取代羟丙基纤维素20-40份、交联聚维酮8份、8%聚维酮-K30 95%乙醇溶液35份、微粉硅胶1-3份、硬脂酸镁1-3份、欧巴代Y-1-7000 8. 6-21份；所述的8%聚维酮-K30 95%乙醇溶液是将聚维酮-K30溶解在质量分数为95%的乙醇中形成的溶液，溶液中聚维酮-K30的重量百分含量为8%。所述组合物的具体制剂为口服片剂或硬胶囊，制备方法是先制备完颗粒后压片或装胶囊，颗粒的制备方法可以为干法制粒或湿法制粒。其他辅料包括粘合剂、崩解剂、润滑剂等。本发明提供的组合物的颗粒制备方法可为该领域已知的任何制备方法。干法制粒的制备方法其优点在于方法简单宜行，所选用的辅料应该保证所制成的颗粒具有良好的流 动性，颗粒能顺利填充于冲模中，还必须具备良好的可压性。湿法制粒方法由于可以显著改善混合物的流动性，因此在除填充剂以外的其他必要辅料的选择上范围较广。考虑到本发明组合物里主药的用量比例较为悬殊，一般的混合，含量的均匀度很难达到要求，况且匹伐他汀钙药物在水中几乎不溶，溶出度也受到极大的影响，由于药物的这些特殊性，所以本发明制成匹伐他汀钙速释片层和氨基酸组合物片层的双层包衣片剂。其制备方法的具体步骤如下
(1)将匹伐他汀钙、L-精氨酸、牛磺酸、L-瓜氨酸、维生素E、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁分别经60°C干燥，使含水量< 2. 0% ；
(2)将干燥后的匹伐他汀钙磨粉过120目筛；将干燥后的L-精氨酸、牛磺酸、L-瓜氨酸、维生素E、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁磨粉分别过80目筛；
(3)将匹伐他汀钙与O.8重量份的L-精氨酸混合均匀，与19重量份乳糖、16重量份微晶纤维素、10重量份低取代羟丙基纤维素以等量递加混合均匀，得混合物A ;在混合物A中加入8%聚维酮-K30 95%乙醇溶液制成软材，用20目筛制得湿颗粒；湿颗粒于40-50°C烘箱中干燥，干颗粒与8重量份交联聚维酮、I重量份微粉硅胶、I重量份硬脂酸镁混合均匀，以18目筛整粒，得速释颗粒A ;
(4)将牛磺酸、L-瓜氨酸、维生素E混合均匀，与余下的L-精氨酸以等量递加混合均匀得混合物B;将余下乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀同混合物B混合均匀，得混合物C ;在混合物C中加入适量的蒸馏水，混合均匀，过20目筛制得湿颗粒，湿颗粒于50°C烘箱中干燥，干颗粒与余下微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，以18目筛整粒，得另一层颗粒混合物D ；
(5)采用双层压片机将速释颗粒A和另一层颗粒混合物D压制而成双层片，控制其硬度为 6-8 kg/cm2 ；
(6)将包衣粉(欧巴代Y-1-7000)加水配成质量分数为12%的包衣液,进行包衣、干燥，包衣片检测合格后进行药用聚酯/铝/聚乙烯药品包装；即得每片含匹伐他汀钙Img的双层包衣片。一种如上所述的含匹伐他汀钙的组合物的应用于制备治疗高血脂症和高胆固醇症的药物。根据医药学的有关资料论述
L-精氨酸=(Arginine)是一种α氨基酸，亦是20种普遍的自然氨基酸之一。其作用为1)精氨酸是鸟氨酸循环中的一个组成成分，具有极其重要的生理功能。多吃精氨酸，可以增加肝脏中精氨酸酶的活性，有助于将血液中的氨转变为尿素而排泄出去。所以，精氨酸对高氨血症、肝脏机能障碍等疾病颇有效果。2)精氨酸是一种双基氨基酸，对成人来说虽然不是必需氨基酸，但在有些情况如机体发育不成熟或在严重应激条件下，如果缺乏精氨酸，机体便不能维持正氮平衡与正常的生理功能。病人若缺乏精氨酸会导致血氨过高，甚至昏迷。婴儿若先天性缺乏尿素循环的某些酶，精氨酸对其也是必需的，否则不能维持其正常的生长与发育。3)精氨酸的重要代谢功能是促进伤口的愈合作用，它可促进胶原组织的合成，故能修复伤口。在伤口分泌液中可观察到精氨酸酶活性的升高，这也表明伤口附近的精氨酸需要量大增。精氨酸能促进伤口周围的微循环而促使伤口早日痊愈。4)精氨酸的免疫调节功能，可防止胸腺的退化(尤其是受伤后的退化)，补充精氨酸能增加胸腺的重量，促进胸 腺中淋巴细胞的生长。5)补充精氨酸还能减少患肿瘤动物的体积，降低肿瘤的转移率，提高动物的存活时间与存活率。6 )在免疫系统中，除淋巴细胞外，吞噬细胞的活力也与精氨酸有关。加入精氨酸后，可活化其酶系统，使之更能杀死肿瘤细胞或细菌等靶细胞。7)精氨酸与谷氨酰胺一样，人体处于巨大压力之下时才需要。像健美运动员就经常处于此状态中，故需补充精氨酸。临睡前补充10 20克，可提高体内生长激素的水平。牛磺酸牛磺酸(Taurine)又称β -氨基乙磺酸，最早由牛黄中分离出来，故得名。从有关药理资料表明，牛磺酸具有1)强肝利胆作用豚鼠实验表明，牛磺酸可解除胆汁阻塞，呈利胆作用。2)解热与抗炎作用本品可能通过对中枢5-ht系统或儿茶酚胺系统的作用降低体温。3)降压作用。4)强心和抗心律失常作用。5)降血糖作用。6)牛磺酸有松弛骨骼肌和拮抗肌强直的作用。L-瓜氨酸L_瓜氨酸(L-Citrulline)是一种α氨基酸，名字是由首先抽取出瓜氨酸的西瓜而来。瓜氨酸是从鸟氨酸及胺基甲醢磷酸盐在尿素循环中生成，或是透过一氧化氮合酶(NOS)催化生成精氨酸的副产物。首先精氨酸会被氧化为N-羟基-精氨酸，再行氧化成瓜氨酸并释出一氧化氮。瓜氨酸可以使人的血管获得松弛，用于增强男性性功能，以及治疗性功能障碍。维护建康的肺功能，提高脑力清晰度，有帮助脑神经细胞具贮藏与调回讯息的功能。维生素E :维生素E (Vitamin E)是一种脂溶性维生素，又称生育酚，是最主要的抗氧化剂之一。生育酚能促进性激素分泌，使男子精子活力和数量增加；使女子雌性激素浓度增高，提高生育能力，预防流产，还可用于防治男性不育症、烧伤、冻伤、毛细血管出血、更年期综合症、美容等方面。近来还发现维生素E可抑制眼睛晶状体内的过氧化脂反应，使末稍血管扩张，改善血液循环，预防近视发生和发展。根据现代的医学理论L_精氨酸、L-瓜氨酸和牛磺酸它们是生成一氧化氮(NO)的基础物质，与高强抗氧化成分维生素E等结合，在细胞NOS的催化作用下合成一氧化氮(NO),并保持一氧化氮(NO)的稳定，防止被氧自由基破坏,待其转运进入到细胞内，一氧化氮(NO)刺激产生一种环磷酸鸟苷(GMP)的信使分子使血管松弛和扩张，血流加快，显著降低血压，阻止血凝和斑块的形成，从而有预防和治疗动脉粥样硬化，提高心脏供氧量，预防心肌梗死和中风的发生,缓解心绞痛、修复血管内皮功能的损伤等,来达到对人体中枢神经及免疫力系统等整个机体的治疗和保养。大量证据显示，除调脂作用外匹伐他汀钙还具有改善内皮功能、抗炎、抗氧化、抑制平滑肌增值等作用；动脉粥样硬化(AS)的发生和心脑血管疾病与内皮损伤和功能紊乱密切相关，内皮一氧化氮合酶(eNOS)的活性下降，一氧化氮(NO)合成减少是导致内皮功能紊乱的主要原因。Shinozaki等研究发现匹伐他汀通过抑制NAD (P) H氧化酶活性和eNOS解偶联，使NO合成增加，同时加强清除超氧阴离子(02_)，从而改善在胰岛素抵抗状态下的血管内皮功能。另外，匹伐他汀可通过抑制Rho家族的小G蛋白-Rac/Cdc42,增加血管内皮细胞血栓调解蛋白(TM)的表达，加强内皮细胞的抗凝血特性，从而改善血管内皮功能。本发明的有益效果匹伐他汀钙由于特殊的稳定性问题，需要采用适合的碱性物质来保证制剂的稳定性，本发明人经过多次试制，将碱性的氨基酸一L-精氨酸不仅作为匹伐他汀钙药物的稳定剂，还有利于在人体胃液PH值较低环境中匹伐他汀钙的构 型的稳定，主要还结合了现代的一氧化氮(NO)自由基的医学理论完成了本组合物的制备；高血脂症、高胆固醇血症的患者需要较长期的服药，在服用匹伐他汀钙药物的同时又服用了有益于心脑血管的氨基酸组合物，这合理组方量几乎无毒副作用的氨基酸组合物无异对身体的康复起到了积极的作用。由于本发明的组合物通过药物的治疗和保健功能间的相互协同，使患者获得更好的疗效。
具体实施例方式实施例I
一种匹伐他汀钙和氨基酸组合的包衣片，包括片芯和包衣。其中片芯各组分按重量份计包括匹伐他汀钙log、L-精氨酸2057g、牛磺酸614g、L-瓜氨酸527g、维生素E 112g、乳糖712g、微晶纤维素518g、低取代羟丙基纤维素323g、交联聚维酮80g、8%聚维酮-K3095%乙醇溶液350g(聚维酮-K30溶解在95%w/w乙醇中形成的溶液，其重量百分含量为8%)、微粉硅胶19. 5g、硬脂酸镁21. 2g、欧巴代Y-1-7000 150. lg。实施步骤
(1)将处方量的匹伐他汀钙、L-精氨酸、牛磺酸、L-瓜氨酸、维生素E、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁经60°C干燥后，水分< 2. 0%重量百分比；
(2)将干燥后的匹伐他汀钙磨粉过120目筛，L-精氨酸、牛磺酸、L-瓜氨酸、维生素E、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁磨粉分别过80目筛；
(3)将匹伐他汀钙与8gL-精氨酸混合均匀，与190g乳糖、160g微晶纤维素、IOOg低取代羟丙基纤维素以等量递加混合均匀，得混合物A ;在混合物A中加入8%聚维酮-K30 95%w/w乙醇溶液制成软材，用20目筛制的湿颗粒，湿颗粒于40-50°C烘箱中鼓风干燥烘干，干颗粒与80g交联聚维酮、IOg微粉硅胶、IOg硬脂酸镁混合均匀，以18目筛整粒，得速释颗粒A ;测含量，计算速释层片重。(4)将处方量的牛磺酸、L-瓜氨酸、维生素E混合均匀，与余下L-精氨酸以等量递加混合均匀得混合物B;
(5)将余下乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀同混合物B混合均匀，得混合物c;
(6)在混合物C加入适量的蒸馏水，混合均匀，过20目筛制的湿颗粒，湿颗粒于50°C烘箱中鼓风干燥烘干，干颗粒与余下微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，以18目筛整粒，得另一层颗粒混合物D ;计算另一层颗粒混合物层片重。(7)采用双层压片机将速释颗粒A和另一层颗粒混合物D压制而成双层片，控制片子硬度6-8 kg/cm2。(8)将包衣粉加水配成12%w/w包衣液，进行包衣、干燥，衣膜增重3%_3. 5% ;包衣片检测合格后进行药用聚酯/铝/聚乙烯药品包装；即得每片含匹伐他汀钙Img的双层包衣片。实施例2 一种匹伐他汀钙和氨基酸组合的包衣片，包括片芯和包衣。其中片芯各组分按重量份计包括(制得每片含匹伐他汀钙Img的包衣片)
匹伐他汀I丐10g、L-精氨酸2532g、牛磺酸716g、L-瓜氨酸705g、维生素E 154g、乳糖821g、微晶纤维素704g、低取代羟丙基纤维素353g、交联聚维酮80g、8%聚维酮-K30 95%乙醇溶液350g(聚维酮-K30溶解在95%w/w乙醇中形成的溶液，其重量百分含量为8%)、微粉硅胶25g、硬脂酸镁25g、欧巴代Y-1-7000 185. 4g。实施步骤同实施例I。实施例3
一种匹伐他汀钙和氨基酸组合的包衣片，包括片芯和包衣。其中片芯各组分按重量份计包括(制得每片含匹伐他汀钙Img的包衣片)
匹伐他汀I丐10g、L-精氨酸1800g、牛磺酸530g、L-瓜氨酸450g、维生素E 86g、乳糖508g、微晶纤维素527g、低取代羟丙基纤维素292g、交联聚维酮80g、8%聚维酮-K30 95%乙醇溶液350g(聚维酮-K30溶解在95%w/w乙醇中形成的溶液，其重量百分含量为8%)、微粉硅胶23g、硬脂酸镁18g、欧巴代Y-1-7000 128g实施步骤同实施例I。实施例4
一种匹伐他汀钙和氨基酸组合的包衣片，包括片芯和包衣。其中片芯各组分按重量份计包括(制得每片含匹伐他汀钙Img的包衣片)
匹伐他汀1丐10g、L-精氨酸1105g、牛磺酸333g、L-瓜氨酸255g、维生素E 56g、乳糖318g、微晶纤维素325g、低取代羟丙基纤维素223g、交联聚维酮80g、8%聚维酮-K30 95%乙醇溶液350g(聚维酮-K30溶解在95%w/w乙醇中形成的溶液，其重量百分含量为8%)、微粉硅胶15g、硬脂酸镁15g、欧巴代Y-1-7000 83. 5g。实施步骤同实施例I。实施例5
一种匹伐他汀钙和氨基酸组合的包衣片，包括片芯和包衣。其中片芯各组分按重量份计包括(制得每片含匹伐他汀钙Img的包衣片)
匹伐他汀1丐10g、L-精氨酸2985g、牛磺酸893g、L-瓜氨酸785g、维生素E 196g、乳糖998g、微晶纤维素795g、低取代羟丙基纤维素393g、交联聚维酮80g、8%聚维酮-K30 95%乙醇溶液350g(聚维酮-K30溶解在95%w/w乙醇中形成的溶液，其重量百分含量为8%)、微粉硅胶29. 5g、硬脂酸镁29. 3g、欧巴代Y-1-7000 216. 9g。实施步骤同实施例I.
本发明组合物经过检验符合片剂有关的药品标准，溶出度、含量等均符合要求；药物稳定性的研究考察将经聚酯/铝/聚乙烯药品包装的样品，(I)经高温、光照、高湿0、5、10天的试验；(2)置温度40°C ±2°C、相对湿度为75%±5%的恒温箱中放置6个月进行加速试验；(3)将经铝塑包装的样品，在放样室(温度25°C ±2°C、相对湿度为60%±10%的)中保存，进行长期试验。试验结果表明，本品经过为期6个月的加速试验及为期24个月的长期试验考察，质量稳定。确定本发明组合物有效期定为24个月，避光，密封保存。具体考察试验如下
光照、高温、高湿0、5、10天的试验
a)实施例I批号20080801；批量10000片；· 包装药用聚酯/铝/聚乙烯药品包装袋；考察条件光照4500Lx±500Lx
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b)实施例I批号20080801批量10000片；
包装药用聚酯/铝/聚乙烯药品包装袋；考察条件温度40°C ±2°C
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C)实施例I批号20080801 批量10000片；
包装药用聚酯/铝/聚乙烯药品包装袋；考察条件温度60°C ±2°C
权利要求
1.一种含匹伐他汀钙的组合物，其特征在于所述组合物包括以下重量份数的组分匹伐他汀钙I份、L-精氨酸110-300份、牛磺酸30-90份、L-瓜氨酸20-80份、维生素E5-20 份。
2.根据权利要求I所述的含匹伐他汀钙的组合物，其特征在于所述组合物的具体制剂的组分及各组分的重量份数为匹伐他汀钙I份、L-精氨酸110-300份、牛磺酸30-90份、L-瓜氨酸20-80份、维生素E 5-20份、乳糖50-100份、微晶纤维素40-80份、低取代羟丙基纤维素20-40份、交联聚维酮8份、8%聚维酮-K30 95%乙醇溶液35份、微粉硅胶1_3份、硬脂酸镁1-3份、欧巴代Y-1-7000 8. 6-21份； 所述的8%聚维酮-K30 95%乙醇溶液是将聚维酮-K30溶解在质量分数为95%的乙醇中形成的溶液，溶液中聚维酮-K30的重量百分含量为8%。
3.根据权利要求I所述的含匹伐他汀钙的组合物，其特征在于所述组合物的具体制剂为口服片剂或硬胶囊。
4.根据权利要求I所述的含匹伐他汀钙的组合物，其特征在于所述口服片剂为双层包衣片。
5.一种如权利要求4所述的含匹伐他汀钙的组合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法的具体步骤如下 (1)将匹伐他汀钙、L-精氨酸、牛磺酸、L-瓜氨酸、维生素E、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁分别经60°C干燥，使含水量< 2. 0% ； (2)将干燥后的匹伐他汀钙磨粉过120目筛；将干燥后的L-精氨酸、牛磺酸、L-瓜氨酸、维生素E、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁磨粉分别过80目筛； (3)将匹伐他汀钙与O.8重量份的L-精氨酸混合均匀，与19重量份乳糖、16重量份微晶纤维素、10重量份低取代羟丙基纤维素以等量递加混合均匀，得混合物A ;在混合物A中加入8%聚维酮-K30 95%乙醇溶液制成软材，用20目筛制得湿颗粒；湿颗粒于40-50°C烘箱中干燥，干颗粒与8重量份交联聚维酮、I重量份微粉硅胶、I重量份硬脂酸镁混合均匀，以18目筛整粒，得速释颗粒A ; (4)将牛磺酸、L-瓜氨酸、维生素E混合均匀，与余下的L-精氨酸以等量递加混合均匀得混合物B;将余下乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀同混合物B混合均匀，得混合物C ;在混合物C中加入适量的蒸馏水，混合均匀，过20目筛制得湿颗粒，湿颗粒于50°C烘箱中干燥，干颗粒与余下微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，以18目筛整粒，得另一层颗粒混合物D ； (5)采用双层压片机将速释颗粒A和另一层颗粒混合物D压制而成双层片，控制其硬度为 6-8kg/cm2 ； (6)将包衣粉欧巴代Y-1-7000加水配成质量分数为12%的包衣液,进行包衣、干燥,包衣片检测合格后进行药用聚酯/铝/聚乙烯药品包装；即得每片含匹伐他汀钙Img的双层包衣片。
6.一种如权利要求I所述的含匹伐他汀钙的组合物的应用，其特征在于所述的含匹伐他汀钙的组合物用于制备治疗高血脂症和高胆固醇症的药物。
全文摘要
本发明公开了一种含匹伐他汀钙的组合物及其制备方法和应用，所述组合物包括以下重量份数的组分匹伐他汀钙1份、L-精氨酸110-300份、牛磺酸30-90份、L-瓜氨酸20-80份、维生素E5-20份。将此组合物制成口服片剂或硬胶囊，不仅在药物的稳定性上达到要求，而且还增强了高血脂症的治疗作用，具备显著的经济和社会效益。
文档编号A61K47/18GK102885797SQ20121041761
公开日2013年1月23日 申请日期2012年10月29日 优先权日2012年10月29日
发明者俞宁 申请人:福州海王福药制药有限公司