一种防治多器官功能障碍综合征的药物组合物及其制备方法和用途
【专利摘要】一种防治多器官功能障碍综合征的药物组合物及其制备方法和用途。本发明涉及一种以阿魏酸钠和苦参素为活性成分的药物组合物，其重量比为1∶0.1-10，优选为1∶0.5-2，进一步提供了该组合物在制备治疗多器官功能障碍综合征的药物中的应用。
【专利说明】一种防治多器官功能障碍综合征的药物组合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及阿魏酸或其钠盐与苦参素组成的药物组合物，及其制备方法和用途。【背景技术】
[0002]多器官功能障碍综合征是由机体多个重要器官的功能损伤，主要包括脑、心、肾、肝、肠道功能损伤所致的临床综合征，已成为临床常见的危重症，且发病率高、病死率高。北京市科委重大项目中西医结合诊治降低病死率的研究课题组报道病死率高达53% [参考文献:北京市科委重大项目中西医结合诊治降低病死率的研究课题组:多器官功能障碍综合征诊断标准与病情严重度评分系统的多中心临床研究；中国危重病急救医学2004年6月第16卷第6期:328-36]。引起多器官功能损伤主要原发病因仍然是重症感染、创伤、大手术后等。我们在进行阿魏酸钠苦参素组合物的研究中发现了其对细胞和组织器官的协同保护作用，可用于制备治疗和预防多多器官功能障碍综合征的药物。
【发明内容】
[0003]本发明提供了一种含有阿魏酸钠(或阿魏酸)与苦参素组成的药物组合物，其中阿魏酸钠(或阿魏酸)与苦参素的重量比为1: 0.1~10。优选为1: 0.25~4。
[0004]本发明提供了阿魏酸钠(或阿魏酸)和苦参素药物组合物在制备预防或治疗多器官功能障碍综合征的药物中的应用。
[0005]本发明提供的药物组合物可以是胶囊、注射剂、片剂、凝胶剂。
[0006]本发明提供的胶囊的制备方法为:将阿魏酸和苦参素过80目筛，与淀粉混合均匀，加10%淀粉浆制成软材，以14目筛制成颗粒，置70-80°C干燥后12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混合后，选择3号硬胶囊壳填充，套合胶囊帽，制成1000粒。
[0007]本发明提供的注射剂的制备方法为:在无菌操作室内秤取阿魏酸钠50g，苦参素50g,置于无菌容器中，加入无菌注射用水约1000ml,搅拌溶解,用氢氧化钠调pH值在6.5~
7.5范围内，补加无菌注射用水至2000ml，搅拌均匀，然后加入0.02%活性炭，搅拌5_10分钟，用无菌抽滤漏斗铺2层灭菌滤纸过滤，再用经灭菌的G6垂溶玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后，分装在2ml安瓿瓶中，低温冷冻干燥约24-26小时后，无菌溶封，制得。
[0008]本发明提供的片剂的制备方法为:将阿魏酸钠50g，苦参素5g过80目筛，与40g淀粉混合均匀，加24gl0%淀粉浆制成软材，以14目筛制成颗粒，置70-80°C干燥后12目筛整粒，加入23g干淀粉及硬脂酸镁混合后，压片，制得。
[0009]本发明提供的凝胶剂的制备方法为:将IOg卡波姆用20ml水分散，0.15g尼泊金甲酯用167ml丙二醇溶解后加入分散的卡波姆中，加入约200ml纯化水溶胀12至24小时；将31g阿魏酸钠和69g苦参素用约100ml的纯化水溶解，加入到上述卡波姆溶液中混合，加入纯化水至500ml，混合均匀，用氨水调PH值至6.5-7.5，分装在20g的铝塑管中，质量检查合格后即得。【具体实施方式】
[0010]实施例1制备胶囊
[0011]将阿魏酸5g和苦参素50g过80目筛，与淀粉混合均匀，加10%淀粉浆制成软材，以14目筛制成颗粒，置70-80°C干燥后12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混合后，选择3号硬胶囊壳填充，套合胶囊帽，制成1000粒。
[0012]实施例2制备注射剂
[0013]在无菌操作室内秤取阿魏酸钠50g，苦参素50g，置于无菌容器中，加入无菌注射用水约1000ml，搅拌溶解，用氢氧化钠调pH值在6.5~7.5范围内，补加无菌注射用水至2000ml，搅拌均匀，然后加入0.02%活性炭，搅拌5_10分钟，用无菌抽滤漏斗铺2层灭菌滤纸过滤，再用经灭菌的G6垂溶玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后，分装在2ml安瓿瓶中，低温冷冻干燥约24-26小时后，无菌溶封，制得。
[0014]实施例3制备片剂
[0015]将阿魏酸钠50g，苦参素5g过80目筛，与40g淀粉混合均匀，加24gl0%淀粉浆制成软材，以14目筛制成颗粒，置70-80°C干燥后12目筛整粒，加入23g干淀粉及硬脂酸镁混合后，压片，制得。
[0016]实施例4制备凝胶剂
[0017]将IOg卡波姆用20ml水分散,0.15g尼泊金甲酯用167ml丙二醇溶解后加入分散的卡波姆中，加入约200ml纯化水溶胀12至24小时；将31g阿魏酸钠和69g苦参素用约100ml的纯化水溶解,加入到上述卡波姆溶液中混合，加入纯化水至500ml,混合均匀,用氨水调PH值至6.5-7.5，分装在20g的铝塑管中，质量检查合格后即得。
[0018]实施例5制备水剂`
[0019]选取阿魏酸钠80g，苦参素120g，卡波姆2g。
[0020]将卡波姆用100ml水溶胀,苦参素和阿魏酸钠加入100ml水溶解,两者混合后活性炭过滤，加水至1000ml，灌装瓶，灭菌，即得。
[0021]实施例6制备复合物
[0022]取阿魏酸18g置容器中，加入乙醇溶解，苦参素2g溶解在乙醇中，缓慢加入阿魏酸乙醇溶液，边加边搅拌混合，反应，减压干燥，得白色至类白色复合物。
[0023]实施例7
[0024]阿魏酸钠、苦参素以及阿魏酸钠苦参素组合物对小鼠盲肠结扎所致严重感染性多器官功能衰竭死亡率的保护作用。
[0025]动物盲肠结扎穿孔[cecal ligation and puncture (简称CLP)]可引起肠道细菌进入血液导致严重感染，然后引起多个器官的功能衰竭，主要以脑水肿为主，动物死亡率和死亡时间可以反映药物对器官的保护作用。
[0026](I)材料:
[0027]实验动物:普通级Swiss小鼠，雄性，体重18g_22g，购自青岛市实验动物和动物实验中心，合格证号:SCXK(鲁)20090007。
[0028](2)方法与结果:
[0029]动物随机分为假手术组(生理盐水)，模型对照组(生理盐水)，血必净注射液组(400mg/kg),阿魏酸钠小剂量组(10mg/kg),中剂量组(20mg/kg),高剂量组(40mg/kg),苦参素小剂量组(10mg/kg),苦参素中剂量组(20mg/kg),苦参素高剂量组(40mg/kg),组合物组4:1剂量组包括低剂量组【阿魏酸钠(10mg/kg) +苦参素(2.5mg/kg)】,中剂量组【阿魏酸钠(20mg/kg) +苦参素(5mg/kg)】,高剂量组【阿魏酸钠(40mg/kg) +苦参素(10mg/kg)】；组合物组2: I剂量组包括低剂量组【阿魏酸钠(10mg/kg)+苦参素(5mg/kg)】,中剂量组【阿魏酸钠(20mg/kg) +苦参素(10mg/kg)】,高剂量组【阿魏酸钠(40mg/kg) +苦参素(20mg/kg)】,组合物组1:1剂量组包括低剂量组【阿魏酸钠(5mg/kg)+苦参素(5mg/kg)】，中剂量组【阿魏酸钠(10mg/kg)+苦参素(10mg/kg)】,高剂量组【阿魏酸钠(20mg/kg)+苦参素(20mg/kg)】,组合物组1: 2剂量组包括低剂量组【阿魏酸钠(5mg/kg)+苦参素(IOmg/kg)】,中剂量组【阿魏酸钠(10mg/kg) +苦参素(20mg/kg)】,高剂量组【阿魏酸钠(20mg/kg) +苦参素(40mg/kg)】。组合物组1: 4剂量组包括低剂量组【阿魏酸钠(2.5mg/kg)+苦参素(10mg/kg)】，中剂量组【阿魏酸钠(5mg/kg)+苦参素(20mg/kg)】,高剂量组【阿魏酸钠(10mg/kg) +苦参素(40mg/kg)】。每组20只动物，各组动物隔夜禁食16小时后，腹腔注射3%的水合氯醛(0.2ml/10g)进行麻醉。假手术组皮肤消毒后，打开腹腔后，翻动盲肠后即放回腹腔，两层缝合腹腔。其余各组表皮消毒后，于腹正中处进行1.5cm切口打开腹腔，找到盲肠，用I号线于距盲肠根部2/3处进行结扎，用5号针头在已结扎盲肠远端中央处贯穿I次，挤出约两毫米的粪便后，将盲肠塞回腹腔，切口两层缝合。术后假手术组和模型组按10ml/kg腹腔注射0.9%氯化钠溶液，其余各组分别按相同体积10ml/kg腹腔注射给予相应药物，分笼饲养，小鼠苏醒后自由饮水。分别在手术后8h、16h、24、32h、48h小时观察动物死亡数，记录死亡时间，统计死亡率。死亡动物立即解剖，未死亡动物在48h观察完后解剖，取出脑、心、肝、肾、肺称重后计算脏器系数[脏器系数=脏器重量(mg)/体重(g)]，取出肠道肉眼观察脏器水肿情况，按照以下标准进行评分:
[0030]0分:无损伤；
[0031]I分:局部充血水肿，但未出现片状出血；
[0032]2分:见出血点，直径< 0.5cm;
[0033]3分:见出血点，直径在0.5cm~1.0cm之间；
[0034]4分:见出血点> 1.0cm ；
[0035]既充血水肿又有出血点累计加分。
[0036]试验结果:模型组动物在24h死亡率100%，药物组合物可明显延长动物死亡时间，48h仍有部分动物存活，其中药物单独用药在40mg/kg有一定的保护作用，其它剂量组未见明显作用，药物组合物的效果好于单独用药(表1);脏器系数统计发现该模型主要引起脑水肿、心脏和肝脏系数增加，肺脏和肾脏系数增加不明显，药物组合物可明显降低器官系数，作用明显好于单独用药组(表2)。肠道的评分显示该模型对肠道的损伤较重，阿魏酸钠和苦参素单独用药大剂量组有一定的减轻肠道水肿的和出血的作用，药物组合物能够明显减轻肠道的损伤(表3)。
[0037]表1.药物对CLP严重感染小鼠死亡率和死亡时间的影响
[0038]
【权利要求】
1.一种含有阿魏酸或其钠盐与苦参素组成的药物组合物，其中阿魏酸或其钠盐与苦参素的重量比为1: 0.1~10。
2.根据权利要求1所述的组合物，阿魏酸或其钠盐与苦参素的重量比为1: 0.25~4。
3.权利要求1或2所述的组合物在制备治疗多器官功能障碍综合征的药物中的应用。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其以胶囊、注射剂、片剂、凝胶剂，膜剂，水剂，酊剂的形式存在。
5.以阿魏酸或其钠盐与苦参素为活性成分的药物组合物，其中阿魏酸或其钠盐与苦参素的重量比为1: 0.1~10。
6.根据权利要求5所述的组合物，阿魏酸或其钠盐与苦参素的重量比为1: 0.25~4。
7.权利要求5或6所述的组合物在制备治疗多器官功能障碍综合征的药物中的应用。
8.根据权利要求5或6所述的组合物，其以胶囊、注射剂、片剂、凝胶剂，膜剂，水剂，酊剂的形式存在。`
【文档编号】A61K31/4375GK103768057SQ201210428197
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月19日 优先权日:2012年10月19日
【发明者】刘志峰, 袁静, 王伟, 裴晓坤, 徐萌欣, 马维富, 王勇波, 徐明波 申请人:青岛启元生物技术有限公司