一种头孢烯羧酸盐的医药用途
【专利摘要】本发明公开了一种头孢烯羧酸盐、医药用途及其制备方法，其制备得到的头孢烯羧酸盐对包括金黄色葡萄球菌和MRSA的革兰氏阴性和阳性菌具有杰出的抗菌活性，并且用于治疗和预防由这些细菌引起的感染疾病。头孢烯化合物在水中具有相当高的溶解度，因而可以有利地用于注射。
【专利说明】一种头孢烯羧酸盐的医药用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物，具体涉及一种头孢烯羧酸盐的医药用途。
【背景技术】
[0002]头孢是头孢类抗菌药的总称。头孢菌素类(Cephalosporins)是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。
[0003]在抗生素市场中，头孢类抗生素占据着较大的份额，而其相关中间体也连带着表现出可观的市场潜力。头孢类抗生素中销量最大的品种有头孢曲松钠、头孢唑啉钠、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢哌酮和头孢呋辛(酯)等，相应的中间体包括7-ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪环、四氮唑乙酸、甲巯四氮唑、H0-EPCP、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐(SIMA)以及氯磺酸异氰酸酯等。
[0004]头孢烯化合物具有广谱的抗菌活性，对包括金黄色葡萄球菌和MRSA的革兰氏阴性和阳性菌具有杰出的抗菌活性，并且用于治疗和预防由这些细菌引起的感染疾病。
[0005]CN 102703559 A 公开了一种 7 β -氨基 _3-[4_(1-甲基-4-吡啶鎗)_2_ 噻唑硫基]_3_头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法，步骤如下:①制备7 β -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]_3_头孢烯-4-羧酸碘化物:将苯酚及7β -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物加入反应容器中后加入析晶溶剂进行析晶，得到7 β-[(苯乙酰)氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物；②制备7 β -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物:将7 β -[(苯乙酰)氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物加入盐溶液中，酶水解后酸化析晶，得到7 β -氨基-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物。
[0006]CN 102675342 A公开了一种甲氧头孢药物类重要中间体_7 β -氨基_7 α -甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的制备方法。本发明主要技术在于以7 β -氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(7-TMCA)为起始原料，先进行二苯甲酯化，然后以N，O-双三甲基硅基乙酰胺进行三甲基硅保护，氨基硫化，最后在甲氧基化试剂-甲氧基铝作用下，在7位加上甲氧基。该方法反应条件温和，减少了有机溶剂的用量，降低了生产成本，且产品纯度高，产率高，反应路线简便易行，并且以环保为前提降低了有毒气体的排放，总收率最高达82%。
[0007]目前，头孢烯的制备方法多种多样，但制备得到的头孢烯在水中的溶解度不够，不能有效用于注射。
【发明内容】
[0008]本发明的目的之一在于提供一种头孢烯羧酸盐的医药用途，其用于制备治疗和预防由包括金黄色葡萄球菌和MRSA的革兰氏阴性和阳性菌引起的感染疾病的药物，其特征在于，所述头孢烯羧酸盐为7β _[2(Z)_氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。
[0009]本发明的目的在于提供一种头孢烯羧酸盐及其制备方法，制备得到的头孢烯羧酸盐在水中具有良好的溶解度，可以有效用于注射。
[0010]为达此目的，本发明采用以下技术方案:
[0011]本发明的目的之一在于提供一种头孢烯羧酸盐，其特征在于，所述头孢烯羧酸盐为7 β -[2 (Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2, 4-噻二唑_3_基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2_噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。
[0012]本发明的目的之一在于提供一种头孢烯羧酸盐的制备方法，所述方法包括:
[0013]在冰冷却下，7 β -氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]_3_头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐在THF和水的混合物中的溶液的pH值用碳酸氢钠调节至7.0-8.0,往溶液中分批加入2-(5- 二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-氟甲氧基亚氨基乙酰氯，混合物在4-10°C搅拌15-20分钟，同时通过加入碳酸氢钠保持pH为7.2至7.5，将乙酸钠水浓液倒入反应混合物中，产生的混合物在室温下搅拌1-4小时，混合物的pH用盐酸调节至2.5-3.0,反应混合物减压浓缩，浓缩物用水稀释，并纯化，将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到化合物7 β -[2 (Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐； [0014]将得到的冻干的化合物溶于碳酸氢钠的水溶液中，进行色谱分离，将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到7 β - [2 (Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。
[0015]本发明制备得到的头孢烯化合物具有广谱的抗菌活性，对包括金黄色葡萄球菌和MRSA的革兰氏阴性和阳性菌具有杰出的抗菌活性，并且用于治疗和预防由这些细菌引起的感染疾病。头孢烯化合物在水中具有相当高的溶解度，因而可以有利地用于注射。
【具体实施方式】
[0016]为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0017]实施例1
[0018]一种头孢烯羧酸盐的制备方法，所述方法包括:
[0019]在冰冷却下，1.42g的7 β -氨基-3-[4-(1-甲基_4_吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-头袍烯-4-羧酸盐盐酸盐在50ml THF和50ml水的混合物中的溶液的pH用12ml的
0.6M碳酸氢钠调节至7.4。往溶液中分批加入3.41g的2-(5- 二氯磷酰氨基_1，2，4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-氟甲氧基亚氨基乙酰氯，混合物在5°C搅拌10分钟，同时通过加入24ml的0.6M碳酸氢钠保持pH为7.2至7.5。将787mg乙酸钠的20ml水浓液倒入反应混合物中，产生的混合物在室温下搅拌3小时。混合物的pH用IN盐酸3.4ml调节至3.0后，反应混合物减压浓缩。浓缩物用750ml水稀释，并通过MCI凝胶HP-20SS柱色谱(500ml:洗脱剂=水1.5L，10%含水乙醇0.5L，20%含水乙醇1.5L)纯化。将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到化合物0.96g，所述化合物为7 β - [2 (Z)-氟甲氧基亚氨基-2- (5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。
[0020]将得到的冻干的化合物0.96g溶于234mg碳酸氢钠的15ml水溶液中。使溶液进行ODS-AM柱色谱(450ml:洗脱剂=IN盐酸3.06ml，水1.0L, 20%含水乙腈0.25L，30%含水乙腈0.6L)。将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到600mg的7 β - [2 (Z)-氟甲氧基亚氨基-2- (5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。 [0021] 申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺配方和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺配方和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺配方和工艺流程才能实施。所属【技术领域】的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
【权利要求】
1.一种头孢烯羧酸盐的医药用途，其用于制备治疗和预防由包括金黄色葡萄球菌和MRSA的革兰氏阴性和阳性菌引起的感染疾病的药物，其特征在于，所述头孢烯羧酸盐为7 β -[2 (Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2, 4-噻二唑_3_基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-`噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。
【文档编号】A61K31/675GK103784464SQ201210432961
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年11月2日 优先权日:2012年11月2日
【发明者】廖秀高 申请人:无锡蕾明视康科技有限公司