一种苯并噁唑盐酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯并噁唑盐酸盐的制备方法，该制备方法是以3-苯基丙醛、6-氨基-2-苯并噁唑酮和硼氢化钠等为原料，经过反应、水相碱化等工艺步骤来制备6-(N-甲基-N’-3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮盐酸盐的方法。其制备得到的化合物具有抑制环氧合酶作用及脂氧合酶作用的活性。这种活性已为一种细胞培养试验所显示，使用大鼠腹膜腔内细胞，这种细胞能测定上述化合物对花生四烯酸代谢的效应。
【专利说明】一种苯并噁唑盐酸盐的制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种苯并噁唑盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]杂环化合物是分子中含有杂环结构的有机化合物。构成环的原子除碳原子外，还至少含有一个杂原子。杂原子包括氧、硫、氮等。从理论上讲，可以把杂环化合物看成是苯的衍生物，即苯环中的一个或几个CH被杂原子取代而生成的化合物。杂环化合物可以与苯环并联成稠环杂环化合物。
[0003]杂环化合物有一个联到苯环的烷基氨基侧链，该烷基氨基可以透一步被芳香基或带有基团的杂环的芳香基所取代，这些新化合物是环氧合酶和脂氧合酶抑制剂，并可以用于治疗或减轻包括人类在内的哺乳动物发生的变态反应或炎症症状。
[0004]已知花生四烯酸是几类内源性代谢物的前体，这些代谢物为包括前列环素在内的前列腺素、血栓素和白三烯。花生四烯酸代谢的第一步是通过磷脂酶作用，从膜磷脂中释放出脂化的花生四烯酸和有关的未饱和的脂肪酸。游离脂肪酸然后或者通过环氧合酶代谢，产生前列腺素和血栓素，或者通过脂氧合酶产生氢过氧脂肪.酸，该类脂肪酸可以进一步转变成白三烯。依据结构的不同，前列腺素显示各种生理效应。例如，FGE和PGA抑制胃液分泌和降低动脉血压。血栓素，特别是血栓素Aa是强的血管收缩剂和血小板聚集物。白三烯是慢反应过敏物质的生物学来源，这种物质是一种引起变态反应性支气管哮喘的化学介质。
[0005]CN 1583752 A公开了一种苯并噁唑二胺的合成方法，它涉及有机化合物的合成工艺，对-苯撑-2，2' -二(5-氨基苯并噁唑)是这样制备的:a.将磷酸和P2O5配成多聚磷酸溶液；b.向溶液中加入2，4-二氨基苯酚盐酸盐和对苯二甲酸；c.再加入SnCl2还原剂;d.经中和、抽滤干燥后得初产物；e.将初产物进行提取、干燥，最后得到亮黄色粉末。2，6- 二(对-氨基苯)苯并[1，2-d;5, 4-cT ] 二噁唑是这样制备的；a.将磷酸和P2O5配成多聚磷酸溶液；b.向溶液中加入4，6-二氨基间苯二酚盐酸盐和对氨基苯甲酸；c.加入SnCl2还原剂；d.产物经中和、抽滤干燥得初产物；e.进行重结晶、干燥，得到黄色粉末。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供 一种苯并噁唑盐酸盐的制备方法，所述方法包括如下步骤:
[0007]将3-苯基丙醛加到6-氨基-2-苯并噁唑酮和4A型分子筛的干燥苯的悬浮液中，然后在室温下搅拌混合物1-4小时加入甲醇，在室温下分批加入硼氢化钠，过滤混合物，浓缩滤液并加入碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取有机相，分离出二氯甲烷相，用近饱和盐水洗涤，干燥，减压下除去溶剂，得到粗产品，然后从热乙醇中结晶得到6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮化合物；
[0008]在_20°C~_15°C下将硼氢化钠,和6-(3-苯基丙基)氨基_2_苯并B,惡唑酮的悬浮液滴加到3M硫酸和40%甲醛水溶液的混合溶液中，添加完毕后，加入二氯甲烷，并加入碳酸氢钠溶液使水相碱化，分出有机层并用近饱和盐水洗涤，在减压下蒸发干燥的溶液，得到的残留物溶于乙醇中，加入氯化氢气体饱和的醚溶液，所得的沉淀物用二氯甲烷-乙醚溶液重结晶，得到6-(N-甲基-N’ -3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮盐酸盐。
[0009]本发明制备得到的化合物具有抑制环氧合酶作用及脂氧合酶作用的活性。这种活性已为一种细胞培养试验所显示，使用大鼠腹膜腔内细胞，这种细胞能测定上述化合物对花生四烯酸代谢的效应。
[0010]本发明制备得到的化合物对抑制二种酶的能力使得它们能用于控制由内源性代谢物诱导出的症状，这些内源性代谢物起因于哺乳动物体内的花生四烯酸。因此，化合物在防止和治疗这些疾病上是有价值的，上述花生四烯酸代谢物的积累是引起这些病症的因素，如变态反应性支气管哮喘皮肤病、风湿性关节炎、骨关节炎和血栓形成等疾病。这样，在治疗和减轻人体的变态反应和炎症病症方面，这些化合物将有特殊的用途。
[0011]当本发明制备得到的化合物或其药物学上可接受的盐用作抗变态反应药剂或消炎药剂时，对人的处方可以单独用这种化合物，或者最好和药物上可接受的载体或稀释剂结合使用，根据标准的制药程序，制成药物制剂。一种化合物能够以多种常规给药途径使用，包括口服，注射和吸入。当口服给药时，此化合物的每日剂量从大约0.1到20毫克/公斤体重，最好每日约0.1到1.0毫克/公斤，一次服用或分次服用。若希望是注射给药，每日有效剂量将是0.1到1.0毫克/公斤体重。在有些情况下，使用的剂量超出这些范围可能是必要的，因力根据各个病人的年龄、体重和对药品反应不同以及症状严重程度，和所用化合物的药效，剂量将作必要的改变。
【具体实施方式】
[0012]为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0013]实施例1
[0014]将3-苯基丙醒IOml加到6_氨基_2_苯并噁唑酮11.5g和4A型分子筛18g的干燥苯200ml的悬浮液中，然后在室温下搅拌混合物I小时加入甲醇200ml，在室温下分批加入硼氢化钠2.5g，过滤混合物，浓缩滤液并加入5%碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取有机，分离出二氯甲烷相，用近饱和盐水洗涤，干燥，减压下除去溶剂，得到粗产品，然后从热乙醇中结晶得到Hg的6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮化合物；
[0015]所述6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮化合物熔点为129_130°C。
[0016]在_17°C下将硼氢化钠272mg,和6_(3_苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮536mg的悬浮液滴加到3M硫酸(0.81ml)和40%甲醛水溶液(0.46毫升)的混合溶液中。添加完毕后，加入二氯甲烷(30ml)，并加入5%碳酸氢钠溶液使水相碱化，分出有机层并用近饱和盐水洗涤，在减压下蒸发干燥的溶液，得到的残留物479mg溶于IOml乙醇中，加入氯化氢气体饱和的醚溶液30毫升，所得的沉淀物用二氯甲烷-乙醚溶液重结晶，得到337mg的6- (N-甲基-N’ -3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮盐酸盐。
[0017] 申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺配方和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺配方和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺配方和工艺流程才能实施。所属【技术领域】的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。·
【权利要求】
1.一种苯并噁唑盐酸盐的制备方法，所述方法包括如下步骤: 将3-苯基丙醛加到6-氨基-2-苯并噁唑酮和4A型分子筛的干燥苯的悬浮液中，然后在室温下搅拌混合物1-4小时加入甲醇，在室温下分批加入硼氢化钠，过滤混合物，浓缩滤液并加入碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取有机相，分离出二氯甲烷相，用近饱和盐水洗涤，干燥，减压下除去溶剂，得到粗产品，然后从热乙醇中结晶得到6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮化合物； 在-20°C~_15°C下将硼氢化钠，和6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮的悬浮液滴加到3M硫酸和40%甲醛水溶液的混合溶液中，添加完毕后，加入二氯甲烷，并加入碳酸氢钠溶液使水相碱化，分出有机层并用近饱和盐水洗涤，在减压下蒸发干燥的溶液，得到的残留物溶于乙醇中，加入氯化氢气体饱和的醚溶液，所得的沉淀物用二氯甲烷-乙醚溶液重结晶，得到6-(N-甲基-N’` -3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮盐酸盐。
【文档编号】A61P17/00GK103788005SQ201210432962
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年11月2日 优先权日:2012年11月2日
【发明者】廖秀高 申请人:无锡蕾明视康科技有限公司