专利名称：含有去氨加压素的原位止血药物的制作方法
技术领域：
本发明为含有去氨加压素的原位止血药物，以该药物制成的制剂可用于治疗外科、外伤、意外事故、脏器、五官以及战伤引起的出血，也可以用于血友病、药物等引起出血。该制剂直接作用于出血部位不进入循环系统，无去氨加压素引起的尿潴留等副作用，采用合理的制剂形式可以被人体完全吸收，止血效果明显。
背景技术：
日常生活中的突发性事故的急救治疗、在医院对病人的手术过程中的创伤止血、特别是战争中受伤战士的救护，病患者局部有效的快速止血非常重要，因为未受控制的出血是导致突发事故，医疗手术中大出血或战场死亡的主要原因。尽早的控制出血成为降低患者死亡的最佳策略。在伤口急救以及外科手术中，创面出血与渗血是经常遇到的难题，血·液的大量流失会危及生命，同时，血液是天然的微生物培养基，出血或渗血都会增加感染的几率，从而降低手术的成功率。良好的止血技术成为手术成功的关键，所以外科止血是手术技术的核心之一。暂时性控制出血、尽快覆盖包伤口，将伤口与外界隔离以减少感染机会，为清创创造良好的创面条件。平时严重交通伤、战时火器伤、恐啼袭击、抢险救灾以及塌方、台风、地震、泥石流等自然灾害可造成短时间内同时出现大批伤员。对这些伤员伤口的院前急救历来是创伤急救医学甚为关注的问题。原位止血是最直接最有效的止血方式，美军在伊拉克战争中推出了一种速凝止血粉，直接作用于伤口，据称可以有效减少50 % — 80%的失血量。在伤口表面使用止血剂的目的是使断裂的血管收缩闭合。直接促进凝血过程，主要用于广泛渗血创面，且渗血率不高。新型伤口急救止血药物往往和创面止血材料一起在创伤急救领域应用。美军在伊拉克战争中所使用的两种主要止血材料分别高岭土和壳聚糖制成，虽然止血效果明显但是均需要在后方以后将材料从伤口部位取出并清创，给患者造成很大痛苦并加大了医疗人员的负担。可以收止血制剂就是为满足快速止血、人体可吸收无需再次清创等要求研制的。在我们研究的数百种药物中，去氨加压素是效果最明显的一种。去氨加压素(I-去氨基-8-D-精氨酸加压素，DDAVP)为加压素的类似物。临床上用于治疗出血、血友病和尿崩症，是一种有明显效果的止血药物，但同时对人的排尿行为有严重影响，可以治疗尿崩症。正是由于止血和抗利尿这种双重作用使得医生在使用它时很为难，使用其止血作用时常常被它的抗利尿作用造成了病人严重的尿储留，并且注射稍大的剂量可以使血液在血管内凝固造成严重的弥散性血管内凝血甚至导致病人死亡。开发合适的药物剂型，使我们在使用其止血作用的时候不表现出抗利尿作用将极大地提高该药物的止血效果降低其副作用大大增加它的用药安全性。目前，还没有去氨加压素的相关剂型。去氨加压素已通过静脉内、皮下、鼻内和口服给药。静脉内给药途径临床上几乎专用于治疗患有轻度血友病或冯维勒布兰德氏病的患者，以在手术前升高血液中凝血因子VIII的水平。
我们的研究证明去氨加压素能够在体外活化凝血因子VIII，当在出血点使用去氨加压素时同样具有很好的凝血作用，而这时并不会有抗利尿的作用。这为我们开发其原位止血制剂提供了很好的理论基础。当我们采用该理论制造的去氨加压素原位止血制剂止血效果明显。
发明内容
本发明为含有去氨加压素的原位止血药物，该药物制成的制剂直接作用于出血部位，不经过口服或注射，不进入循环系统，可以用来治疗外科、外伤、意外事故以及战伤引起的出血，也可以用于血友病、药物等引起的脏器和五官出血。该药物因不进入循环系统，无去氨加压素引起的严重尿潴留等副作用，采用合理的制剂形式可以被人体完全吸收，止血效果明显。因此，本发明涉及包含治疗有效量的去氨加压素和一个合适的药物载体及制剂形式。本发明的制剂可通过本领域已知的任何方法制备。外伤、手术创伤和战伤等经常引起失血，失血已经成为引起死亡的主要因素。现在的一些治疗手段如放置支架等也经常造成动脉血管开口需要止血等救护措施。采取适当的止血措施可以大大降低失血带来的副作用。去氨加压素是一个良好的止血药物，但由于其同时作为治疗尿崩症药物的药理特点成了它作为止血药物最大的副作用，大大限制它的临床使用。制成合适的剂型使去氨加压素只表现止血作用而无尿潴留作用将扩大该药的使用范围。原位止血制剂因为直接作用于出血部位，止血迅速也能够最大限度地发挥该药的止血作用，合适的剂型可以起到缓释的作用，作用效果持久，制剂材料和药物可以被人体吸收，作用于出血部位以后可以直接缝合或包扎无需在凝血后再次取出，效果良好。本发明的目的是将去氨加压素制成不经过口服或注射形式的制剂，使药物直接作用于出血部位，形成迅速止血的效果。由于该药物进入循环系统以后有明显的尿潴留作用，是在止血应用中的最大副作用，所以原位止血药物可以消除该副作用。本发明的主要内容制造合适的药物制剂，经过筛选我们选择了可降解的天然材料作为植入制剂的首选材料，制成手术中的止血制剂，可以直接埋在伤口部位，止血效果完成以后，短时间内将被人体完全吸收。特点为止血迅速，可降解，可埋植。制剂形式还可以为外用止血剂，将去氨加压素与适当的制剂材料制成海绵、凝胶、止血块等制剂形式可以迅速止住各种动脉、静脉出血或各种伤口出血。作用在需要止血的部位能够很快结痂达到止血的目的。本发明所述的制剂形式如果是粉剂，其辅料可以是任何人工改造过的明胶、淀粉、甘露醇、糊精、壳聚糖或人工合成的高分子材料等，其制成的制剂颗粒直径在20-2000微米。本发明可以是凝胶剂，其辅料可以是卡波姆、PVP等。本发明所述的制剂形式如果是海绵形式，海绵可以由壳聚糖、淀粉、人工合成的高分子等材料制成。
具体实施例方式实施例I
壳聚糖50克水1000 毫升去氨加压素 500微克先将交联好的壳聚糖和水800毫升混合，加热使溶，待冷却后加含有500微克去氨加压素的水200毫升，充分搅拌，至于合适模具中。于-40预冻5小时，冻干24小时，得去氨加压素壳聚糖海绵止血剂。实施例2糊精 50克水200毫升·去氨加压素 500微克先将糊精交联成微球，粒度控制在50-100目。将50克糊精与200毫升含有500微克去氨加压素的水溶液充分混匀，搅拌两小时，抽干水分，在30度真空烘箱内干燥36小时，至水分在5%以下。灭菌。即得去氨加压素的糊精粉剂。
权利要求
1.含有去氨加压素的原位止血药物，其特征是去氨加压素和药学可接受载体制成的止血药物制剂，其中去氨加压素的含量可在I纳克/克制剂-10毫克/克制剂。
2.根据权利要求I所述的含有去氨加压素的原位止血药物中的去氨加压素，其特征是一种或多种其药学可接受的盐的形式，优选为其醋酸盐。
3.根据权利要求I所述的含有去氨加压素的原位止血药物，其特征是制剂形式可以是粉剂、喷剂、气雾剂、膜剂、贴剂、凝胶剂、水剂、止血海绵、止血纱布等多种制剂形式。
4.根据权利要求I所述的含有去氨加压素的原位止血药物，其特征是主要用来治疗外科、外伤、意外事故以及战伤引起的出血，也可以用于血友病、药物等引起的脏器和五官出血。
5.根据权利要求I所述的含有去氨加压素的原位止血药物，其特征是可用于体表、伤口处、内脏器官内部以及手术部位等出血处。
6.根据权利要求I所述的含有去氨加压素的原位止血药物，其特征是一般直接作用于出血部位。
7.根据权利要求I所述的含有去氨加压素的原位止血药物，其特征是可以适当的方式作用于子宫内壁，实现宫内止血。
8.根据权利要求I所述的含有去氨加压素的原位止血药物，其特征是可以单次或多次使用。
9.根据权利要求I所述的含有去氨加压素的原位止血药物，其特征是其制剂的材料可以是水、纤维素、淀粉类、糖类、多糖类、合成高分子类等多种原料。
10.根据权利要求I所述的止血药物制剂，其特征是一般应是无菌或者灭菌的。
11.根据权利要求I所述的止血药物制剂，其特征是可制成内窥镜放置、鼻内海绵、负压海绵等多种制剂形式或药物与医疗器械的组合形式。
12.根据权利要求I所述的止血药物制剂，其特征是可以是人体可吸收的材料。
13.根据权利要求I所述的止血药物制剂，其特征是可以采用塑料瓶、玻璃瓶、软袋、注射器等多种方便使用的包装形式。
全文摘要
本发明为含有去氨加压素的止血药物，以该药物制成的制剂直接作用于出血部位，不经过口服或注射，可以用来治疗外科、外伤、意外事故以及战伤引起的出血，也可以用于血友病、药物等引起的脏器和五官出血。该药物因不进入循环系统，无去氨加压素引起的严重尿潴留等副作用，采用合理的制剂形式可以被人体完全吸收，止血效果明显。
文档编号A61L15/44GK102949706SQ20121044914
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月1日 优先权日2012年11月1日
发明者杨顶建, 姜月霞 申请人:海南建邦制药科技有限公司