专利名称：硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，特别涉及一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法。
背景技术：
下呼吸道感染是最常见的感染性疾患，治疗时必须明确引起感染的病原体以选择有效的抗生素。临床上供选择的抗生素日益增多，耐药菌株亦明显增多，由于大剂量头孢菌素的应用，导致院内感染特别是假单孢铜绿杆菌和肠球菌感染日益增多。血清学和分子生物学研究的进展，使人们对支原体、衣原体感染或军团菌感染的认识有很大提高。氟喹诺酮类、大环内酯类等已引起人们重视。肺部感染为继发感染中最常见的感染之一，其发生率最高(64.7%)，并成为病人死亡的主要原因之一。因此，正确、及时选用有效抗生素显得尤为重要。氨基糖甙类抗生素对肺炎克雷白杆菌、肠杆菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性，对链球菌活性差，厌氧菌对之耐药。与青霉素类或头孢菌素合用对部分革兰阳性球菌如葡萄球菌亦有很好的抗菌活性。主要副作用是肾毒性与耳毒性。通过肾功能检查、组织学和电生理研究发现，其毒性与血药浓度密切相关。在大鼠和小鼠中观察到氨基糖甙类抗生素的药代动力学和肾毒性呈现昼夜节律性变化，昼夜节律性波动归因于肾小球滤过率(GFR)的节律性变化，人和动物静息期GFR最低，故静息期给药肾毒性发生机会将会明显增加。氨基糖甙类抗生素的最大峰值浓度与MIC呈正相关，相关性越高疗效越好，选择一种能达到最高峰值浓度的合理剂量，可获得满意疗效。氨基糖甙类抗生素对革兰阴性杆菌和葡萄球菌有很长的抗生素后续效应(PAE)。这一现象呈浓度与时间依赖性，决定了大剂量用药几小时后细胞不会继续生长，而重复给药会减弱氨基糖甙类抗生素的PAE.通过离体模拟人类药代动力学研究发现，用药数小时后假单孢绿脓杆菌对庆大霉素即开始耐药，给药24h后其杀菌活性仍未恢复，而每日I次大剂量给药可消除此现象。氨基糖甙类抗生素主要通过细胞摄取作用进入细胞内，速度非常缓慢，而雾化吸入与环甲膜穿刺注入庆大霉素及高浓度吸入妥布霉素均能保持良好的痰液与组织浓度，对革兰阴性杆菌严重感染的肺部感染病人能产生很好临床疗效。但对呼吸道局部给药问题目前仍存在争论。持异议者认为吸入治疗器械的污染反而增加感染的机会。硫酸奈替米星(Netilmicin Sulfate, NTM)是1994年引进的新一代半合成氨基糖甙类抗生素，化学名称为0-3-去氧-C-甲基-3-甲胺基-L-阿拉伯糖吡喃糖基(I —4)-0-[2，6 二氨基-2，3，4，6-四去氧-0-0-甘油基-4-烯己吡喃糖基-(1 — 6)]-2-去氧-N3-乙基-L-链霉胺硫酸盐。分子式为(C21H41N5O7) 2 5H2S04,分子量为1441. 54。其特点是对氨基糖甙乙酰转移酶稳定，对产生该酶而使其它氨基糖甙类抗生素耐药的菌株特别敏感。成为临床有氨基糖甙类应用指征的首选药物。本品口服后几乎不吸收,肌肉注射后吸收迅速而完全,单剂肌注2mg/kg, 30-60min后血达高峰血药浓度，约为7mg/L，此后缓慢下降，12h时尚可测到。单剂2mg/kg静脉滴注60min后，滴完即刻所达血药高峰浓度与肌注同剂量者相仿，静滴时间短于60min时，其血药峰浓度可为以前者的2-3倍，消除半衰期约为2-2. 5h，奈替米星主要自肾小球滤过排出，给药后24h内以药物原形约排出给药量的80%，尿药浓度可达0. lg/L以上，自胆汁中排出少，在体内可分布至组织和体液内，但在痰液，前列腺中分布少，也难以透过血脑屏障，在脑膜有炎症时，应用较大剂量亦仅有微量达脑脊液中，奈替米星可有一定量透过血一胎盘屏障进胎儿体内。血清蛋白结合率低，仅为0-30%。奈替米星用于肾功能减退时，其肾排出明显减少，药物可在体内蓄积，消除半衰期明显延长。目前临床使用仅硫酸奈替米星注射剂一个剂型，适用于治疗敏感革兰阴性杆菌所致严重感染，如大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、流感嗜血杆菌、沙门杆菌、志贺杆菌所致的呼吸道、消化道、泌尿生殖系统、皮肤和软组织、骨和骨节及创伤感染。注射剂制备过程复杂，患者顺应性差，且用于局部治疗时不可避免全身发挥作用的问题，副作用较大
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂。具体的技术方案如下—种硫酸奈替米星吸入粉雾剂,该粉雾剂由如下原料组成硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的混合物，所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重量比为10-30 :1。在其中一些实施例中，所述氨基酸类助流剂为亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、络氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬酰胺中的一种或几种。在其中一些实施例中，所述粉雾剂的原料组成为硫酸奈替米星与氨基酸类助流齐U，所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重量比为10-30 :1，所述氨基酸类助流剂为亮氨酸和/或甘氨酸，所述粉雾剂的颗粒粒径为0. 1-10 u m。在其中一些实施例中，所述粉雾剂的原料组成为硫酸奈替米星与亮氨酸，所述硫酸奈替米星与亮氨酸的重量比为25-30 :1，所述粉雾剂的颗粒粒径为1-5 iim。本发明的另一目的是提供上述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法。具体的技术方案如下上述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤将硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂混合，再通过气流粉碎机、流化床超音速气流粉碎机、球磨、振动磨中研磨、临界溶媒重结晶或喷雾干燥方法，获得颗粒粒径为0. 1-10 u m的粉体，即得所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂。在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的工艺参数条件为固体量浓度1-7% ;入口温度:100-130。。;气流量:0. 5-0. 8mVmin ;雾化压力150-240kPa ;供液速率:l_7ml/min。在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的工艺参数条件为固体量浓度3% ;入口温度130°C ;气流量:0. 8mVmin ;雾化压力240kPa ;供液速率:7ml/min。粉雾剂是一种借助患者的吸气气流，将装载于吸入装置内的药物微粉或(和)助流剂微粉，经气流雾化吸入呼吸道，使药物进入治疗部位或人体肺部而起治疗作用的一类制齐U，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。吸入给药具有以下特点1.无胃肠道降解作用；2无肝脏首过效应3.药物吸收迅速，给药后起效快4.小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药5.大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高6.药物吸收后可直接进入体循环，达到全身治疗目的7.可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物8.患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人。本发明治疗药物的靶器官是呼吸道和肺部，可采用粉雾剂和气雾剂剂型，但该品种为抗生素类，给药剂量较大，气雾剂无法承担大剂量给药的任务，且粉雾剂不含抛射剂，不会造成环境污染，不存在协同困难，降低了药物副作用的发生率，尤其适合老人和儿童使用，故将药物制备成吸入粉雾剂。
本发明将硫酸奈替米星或(和)氨基酸类助流剂混合后喷雾干燥，制成表面皱缩的轻质低密度空气动力学粒径大的微粉，或用气流粉碎制成微粉，填充胶囊，经专用给药装置给药，以干粉形式进入呼吸道肺部给药，所制得的硫酸奈替米星吸入粉雾剂流动性好，具有较高的有效部位沉积量。一般认为粒径在0. 5-7 U m的药物微粉才能到达肺部，本发明采用喷雾干燥法制备硫酸奈替米星-助流剂复合物微粉，所得微粉粒径为0. I u m-10 u m,优选粒径范围为I V- m-5 V- m,采用气流粉碎法制备硫酸奈替米星微粉,所得微粉粒径范围为0. I y m-10 u m,优选粒径范围为Iu m-5 ym，完全可以满足吸入粉雾剂的粒径要求。实验证实，加入大粒径的载体能有效改善粉体的流动性，但载体的粒径大小、及吸入量的多少都有可能对呼吸道粘膜有刺激，故本发明选用不加入载体，仅使用少量助流剂或不使用助流剂的制备方法，提高了粉雾剂的安全性，其使得给药剂量较大的抗生素类的局部用药具有可行性。本发明的药物制剂是胶囊内含有单剂量的硫酸奈替米星或硫酸奈替米星和助流剂的组合物，每粒胶囊可含10_40mg硫酸奈替米星,优选20-30mg,所述药物气流粉碎微粉或药物与助流剂复合干燥微粉可以单剂量的形式装入硬胶囊，或置于干粉吸入装置的水泡眼包装，或以药物储库形式置于多剂量的干粉吸入装置中。本发明制备工艺简单，制备过程中无有机溶剂和防腐剂，制得粉末流动性好，有效部位沉积量高，解决了硫酸奈替米星水溶性大，口服不吸收的问题，同时由于用于局部治疗，给药剂量明显降低，可降低氨基糖甙类剂量相关的耳毒性，肾毒性副作用的发生率。
图I是实施例I气流粉碎硫酸奈替米星的粒径分布图谱；图2是实施例2硫酸奈替米星溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；图3是实施例3硫酸奈替米星与乳糖的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；图4是实施例4硫酸奈替米星与甘露醇的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；图5是实施例5硫酸奈替米星与海藻糖的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；图6是实施例6硫酸奈替米星与亮氨酸的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；图7是实施例9硫酸奈替米星与甘氨酸的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；图8是实施例11硫酸奈替米星与甘氨酸、亮氨酸的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；图9是实施例12喷雾干燥硫酸奈替米星与Inhalae 2308)的物理混合物的粒径分布图谱；图10是实施例I可吸入细颗粒部分(fine particle fraction, FPF)检测结果；图11是实施例2可吸入细颗粒部分(fine particle fraction, FPF)检测结果；图12是实施例3可吸入细颗粒部分(fine particle fraction, FPF)检测结果；图13是实施例4可吸入细颗粒部分(fine particle fraction, FPF)检测结果；图14是实施例5可吸入细颗粒部分(fine particle fraction, FPF)检测结果；
图15是实施例6可吸入细颗粒部分(fine particle fraction, FPF)检测结果；图16是实施例7可吸入细颗粒部分(fine particle fraction, FPF)检测结果；图17是实施例8可吸入细颗粒部分(fine particle fraction, FPF)检测结果；图18是实施例9可吸入细颗粒部分(fine particle fraction, FPF)检测结果；图19是实施例10可吸入细颗粒部分(fine particle fraction, FPF)检测结果；图20是实施例11可吸入细颗粒部分(fine particle fraction, FPF)检测结果；图21是实施例12可吸入细颗粒部分(fine particle fraction, FPF)检测结果。
具体实施例方式本发明硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤将硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂混合，通过气流粉碎机、流化床超音速气流粉碎机、球磨、振动磨中研磨、临界溶媒重结晶或喷雾干燥等方法获得颗粒粒径为0. I-IOiim的粉体，然后填充于胶囊(优选为3号羟丙基甲基纤维素-HPMC)或铝制的泡罩内，即得。试验中发现，喷雾干燥的入口温度会影响粉末的含水量和粒子的粒径。降低气流将延长液滴蒸发的时间，干燥效率和收率也会同时下降，因为用于蒸发液滴的空气少了，雾化的粒子不能被吹入旋风分离器和收集瓶内。提高雾化压力可增加破碎液滴的能量，得到粒径较小的干燥粉末，但会使收率降低。供液速率对粉末粒径、粉末含水量和出口温度均有影响。固含量会影响喷雾干燥粒子的电荷以及粘附力，进而影响制剂的生产操作过程。固含量提高时，喷雾干燥粉末的静电力逐渐减小，粉末之间的粘附力也随之减小，粒径增大。固选取的固体量浓度(A)，入口温度(B )，气流量(C)，雾化压力(D )及供液速率(E ) 5个因素作为考察对象，每个因素选择4个水平，按L16 (45)正交表设计试验。以粉末收率(Yield)、粉末空气动力学径(aerodynamic diameters, Da)、粒径跨度(Span)作为评价指标，其中粉末空气动力学径、粒径跨度为低优指标，收率为高优指标，应用多指标综合评价法优化硫酸奈替米星吸入粉雾剂制备工艺，采用Z分值法对各指标的结果归一化处理后进行综合评价，考察硫酸奈替米星微粒的最佳制备工艺。
权利要求
1.一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂，其特征在于，该粉雾剂由如下原料组成硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的混合物，所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重量比为10-30 :1。
2.根据权利要求I所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂，其特征在于，所述氨基酸类助流剂为亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、络氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬酰胺中的一种或几种。
3.根据权利要求I或2所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂，其特征在于，所述粉雾剂的原料组成为硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂，所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂 的重量比为10-30 :1，所述氨基酸类助流剂为亮氨酸和/或甘氨酸，所述粉雾剂的颗粒粒径为O.1-10 μ m。
4.根据权利要求3所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂，其特征在于，所述粉雾剂的原料组成为硫酸奈替米星与亮氨酸，所述硫酸奈替米星与亮氨酸的重量比为25-30 :1，所述粉雾剂的颗粒粒径为1-5 μ m。
5.权利要求1-4任一项所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂混合，再通过气流粉碎机、流化床超音速气流粉碎机、球磨、振动磨中研磨、临界溶媒重结晶或喷雾干燥方法，获得颗粒粒径为O. 1-10 μ m的粉体，即得所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂。
6.根据权利要求5所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥的工艺参数条件为固体量浓度1-7% ;入口温度100-130°C ;气流量0. 5-0. 8m3/min ;雾化压力150_240kPa ;供液速率l_7ml/min。
7.根据权利要求5所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥的工艺参数条件为固体量浓度3% ;入口温度130°C ;气流量0. 8m3/min ;雾化压力240kPa ;供液速率7ml/min。
全文摘要
本发明公开了一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法，该粉雾剂由如下原料组成硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的混合物，所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重量比为10-30:1。本发明制备工艺简单，制备过程中无有机溶剂和防腐剂，制得粉末流动性好，有效部位沉积量高，解决了硫酸奈替米星水溶性大，口服不吸收的问题，同时由于是用于起局部作用的药物，给药剂量明显降低，降低了氨基糖甙类剂量相关的耳毒性，肾毒性等副作用的发生率。
文档编号A61K47/18GK102949379SQ20121045783
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月14日 优先权日2012年11月14日
发明者吴传斌, 王雯, 潘昕 申请人:中山大学