专利名称：一种水溶性致孔剂、多孔支架及其制备方法
技术领域：
本发明属于高分子材料和生物材料技术领域，具体涉及一种水溶性致孔剂及其制备方法，以及利用该致孔剂所得到的内表面具有拓扑形貌的多孔支架。
背景技术：
组织工程的出现将使人们从传统的器官移植和植入这种以伤补伤的方法进入到器官制造的新时代。组织工程的三要素包括种子细胞、组织工程支架和组织构建。组织工程三维多孔支架在其中起着极其重要的作用，支架可以广泛应用于组织修复、细胞培养载体、伤口敷料、药物控释载体等领域。尤其是具有较高孔隙率和良好连通性能的可降解多孔聚合物三维支架，已经发展成为组织工程的重要组成部分。关于组织工程支架或组织诱导支架的制备和成型技术，目前已经有比较丰富的途 径和手段，例如纤维纺织技术、粒子脱除技术、气体发泡技术、相分离技术、微球烧结技术等。不同的生物材料和制备手段得到的组织工程支架，其孔形态、孔隙率、比表面积和降解速率等重要指标都有差异。粒子脱除法是最常用的一种方法，我们课题组提出的基于溶剂的冷压、热压等方法技术工艺简单、适用性广、孔隙率和孔尺寸易调节，是很实用的方法。粒子脱除技术中，致孔剂的选择尤为重要。Mikos及Langer等(Mikos et al.,Polymer, 1994(35):1068)曾经报道利用盐作为致孔剂，其优点是制备技术简单，盐致孔剂可以用水浸出，但由于受盐的固定晶型的影响，所得支架的孔结构和连通性能不理想；Mikos 等人(R. Thomson et al. , J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 1995(7): 23)其后用明胶制备成明胶球作为致孔剂从而获得球形孔，但缺点是无法获得高的孔隙率，连通性也无法得到控制；P. X. Ma 等人(Peter X. Ma, Tissue Engineering, 2001 (7) : 23-33)利用石蜡球作致孔剂制得的支架具有好的孔结构和连通性，但石蜡浸出的过程不可避免的要用到很多有机溶剂，而且石蜡还会在支架中有一定量的残留，这对于后续的组织构建具有不利影响；P. X. Ma 等人(Peter X. Ma, Jounal of Biomedical Materials ResearchPart A, 2006(78) :306-315)其后还制备了糖粒子致孔剂，但糖粒子的缺点是粘性大，粒子不易分离；K. A Gross等人(K. A Gross, Biomaterials, 2004(25) :4955-4962)利用复杂的的工艺使盐粒在火焰中球化，获得了相对较好的连通性，但此种刚性类球粒子致孔剂提高连通性的程度有限，并且无法实现在孔壁具有微米级小孔和粗糙的孔壁结构；中国专利CN1511591A采用了分散法制得了氯酸钠等的球形致孔剂，但制备工艺比较复杂，并且文中所用的方法并不适用于氯化钠，因为氯化钠的熔点要比氯酸钠等高很多。与前述文献方法不同，为了方便地获得具有球形孔的三维多孔支架，我们利用无毒无害的环境友好材料，发明了一种新型水溶性的球形致孔剂，利用它可以制备孔结构规则并且连通性能良好的三维多孔支架材料。其核心思想是利用糖类或味精熔融后作为粘结剂，把0. 5-50 u m以下的盐粒粘结起来，通过振筛机的晃动作用得到球粒，并且筛分成50-1000 Pm各级致孔剂，最后利用此致孔剂以常温模压粒子浸出法制备三维多孔支架。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水溶性致孔剂及其制备方法。本发明的另一目的在于提供一种由上述致孔剂的拓扑形貌转移得到的内表面具有拓扑形貌的多孔支架及其制备方法。本发明提供的水溶性致孔剂，其尺寸50-1000 u m ;致孔剂为两种或多种材料的小微粒粘结而成，小微粒是尺寸为0. 5-50 u m的亲水性微粒。本发明中，致孔剂通过粘结剂将盐类小微粒粘结而成。本发明中，所述盐类为氯化钠、硫酸钠、氯化钾、硫酸钾、氯酸钾或硫氰酸钠，·或其中几种混合构成。本发明中，所述的粘结剂的材料为蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、木糖之一，或其中几种混合构成。本发明中，致孔剂为球形或类球形。本发明中，致孔剂表面有小微粒导致的拓扑形貌。本发明中，致孔剂为水溶性的。本发明中所述的致孔剂的制备方法，其具体步骤如下
(1)将盐与粘结剂用粉碎机粉碎成尺寸为0.5-50 u m的微粒；
(2)将粉碎后的盐微粒置于烧瓶中，把烧瓶置于一定温度的油浴锅中；将粉碎后的粘结剂加入烧瓶中，与盐微粒一起机械搅拌，得到微粒的混合物；
(3)将微粒的混合物加入固定在振筛机中的标准筛中，摇晃并筛取所需粒径，从而得到小微粒粘结而成的表面具有拓扑形貌的致孔剂；
本发明中，盐的熔点高于粘结剂的熔点。例如，氯化钠晶体的熔点为800°C，蔗糖的熔点为 180 oC。本发明中，油浴温度略低于粘结剂的熔点。例如，蔗糖的熔点为180°C，则水浴温度为 170 oC。本发明提供的多孔支架，采用上述致孔剂制备，支架孔尺寸50-1000 Pm，孔隙率40-99%，孔表面具有特征尺寸为0. 5-50 u m的表面拓扑结构；支架孔表面的拓扑结构通过上述致孔剂转移过去。本发明提供的多孔支架，支架的基质材料是天然、合成高分子材料或其与无机物的混合物。所述的高分子材料包括可降解的高分子、不可降解的高分子材料，上述高分子材料的共聚物或混合物，或上述高分子材料与添加剂的混合物。所述的无机物包括氧化钛，氧化铝，氧化钙，氧化钠，氧化硅，磷酸钙系列(羟基磷灰石，磷酸三钙，磷酸四钙，焦磷酸钙，双向磷酸钙，聚磷酸钙)、硫酸钙、碳酸钙、或低温各向同性碳，或以上材料的混合物或与添加剂的混合物。所述可降解高分子材料为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚羟基丁酸酯、聚几内酯、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚二氧六环、壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸盐、胶原、明胶、丝素蛋白中的一种，或它们中的几种组成的共聚物或共混物的任何一种；所述不可降解的高分子材料为聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、尼龙、聚氨酯、聚甲醛、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚硅氧烷中的一种，或由它们之中的几种组成的共聚物或共混物的任何一种；分子量为I万-300万。本发明中所述的多孔支架是通过粒子浸出法制备的，且采用的致孔剂是新型水溶性且具有拓扑形貌的。所述的多孔支架的制备方法包括以下步骤
1、由上述制备方法获得表面具有表面拓扑形貌的水溶性致孔剂；
2、将多孔支架基质材料的浓溶液与致孔剂混合均匀，注入模具中，成型；
3、去除模具，挥发剩余的溶剂；
4、采用可以去离子水溶解致孔剂(但不溶解基质材料)，即得到所需的孔表面具 有拓扑结构的多孔支架。本发明具有以下的优点和特点
1、本发明的制备技术简单易行；
2、本发明的构成致孔剂的氯化钠等盐和粘结剂，为无毒无害物质，并且易溶于水，避免了粒子浸出过程中使用有机溶剂；
3、本发明的新型致孔剂是球形或类球形的，由此制备的支架孔形状规则，尤其是孔与孔之间连通性非常好，这是单纯用盐致孔剂所无法获得的优异性能；
4、本发明中由新型水溶性致孔剂获得的三维多孔支架，可以使得支架孔结构表面有微米级拓扑结构，非常利于支架的后续研究。
图I是氯化钠小微粒通过蔗糖作为粘结剂粘结成球形致孔剂的示意图。图2为不同致孔剂的形貌图。其中，Ca)粉碎机粉碎氯化钠60s后得到的氯化钠小微粒；(b)单纯由氯化钠小微粒粘结而成的球形致孔剂；(C)氯化钠与蔗糖质量比为5:1时粘结成的球形致孔剂；(d)氯化钠与蔗糖质量比为1:1时粘结成的球形致孔剂。图3是PLGA三维多孔支架外观。图4是利用氯化钠小微粒与蔗糖质量比为5:1时粘结成的致孔剂采用常温模压粒子浸出法制得的PLGA三维多孔支架扫描电镜图片。其中，(a)新型球形致孔剂导致的支架孔径为300-450 um, (b)新型球形致孔剂导致的孔径为200-300 u m。图5是采用新型致孔剂制得的三维PLGA多孔支架孔结构的高倍数扫描电镜图片。
具体实施例方式下面通过实施例进一步描述本发明的实施方式，但本发明不限于这些实施例。实施例I
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min,在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例2将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为100 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例3
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为200 rpm/min,在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振 筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例4
将氯化钠、氯化钾加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g氯化钠，I g氯化钾和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例5
将氯化钠、氯化钾加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g氯化钠，5 g氯化钾和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例6
将氯化钠、氯化钾加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g氯化钠，10 g氯化钾和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例7
将氯化钠、氯化钾加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g氯化钠，20 g氯化钾和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0.5 h后，得到直径50-1000 Pm孔径分布的致孔剂。实施例8
将氯化钠、氯化钾加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g氯化钠，30 g氯化钾和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。
实施例9
将氯化钠、氯化钾加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g氯化钠，40 g氯化钾和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例10
将氯化钠、氯化钾加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g氯化钠，50 g氯化钾和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例11
将氯化钠、硫酸钠加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g氯化钠，I g硫酸钠和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例12
将氯化钠、硫酸钾加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g氯化钠，I g硫酸钾和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例13
将氯化钠、硫氰化钠加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g氯化钠，I g硫氰化钠和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。
实施例14
将氯化钾、硫酸钾加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g氯化钾，I g硫酸钾和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0.5 h后，得到直径50-1000 Pm孔径分布的致孔剂。实施例15
将硫氰酸钠、硫酸钾加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g硫氰酸钠，I g硫酸钾和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min，在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例16
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min,在搅拌状态下，慢慢加热甲基娃油至170°C,使鹿糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0.5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例17
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和5 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min,在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例18
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min,在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例19
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和20 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min,在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例20
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和30 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min,在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例21
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和40 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min,在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例22
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和50 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min,在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至170°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例23
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖、Ig麦芽糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300rpm/min,在搅拌状态下,慢慢加热甲基娃油至170°C,使鹿糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0.5 h后，得到直径50-1000 Pm孔径分布的致孔剂。实施例24
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖、10g麦芽糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300rpm/min,在搅拌状态下,慢慢加热甲基娃油至170°C,使鹿糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0.5 h后，得到直径50-1000 Pm孔径分布的致孔剂。实施例25
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖、50g麦芽糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300rpm/min,在搅拌状态下,慢慢加热甲基娃油至170°C,使鹿糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0.5 h后，得到直径50-1000 Pm孔径分布的致孔剂。 实施例26
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖、10g葡萄糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300rpm/min,在搅拌状态下,慢慢加热甲基娃油至170°C,使鹿糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0.5 h后，得到直径50-1000 Pm孔径分布的致孔剂。实施例27
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖、10 g果糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300rpm/min,在搅拌状态下,慢慢加热甲基娃油至170°C,使鹿糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0.5 h后，得到直径50-1000 Pm孔径分布的致孔剂。实施例28
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖、10g半乳糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300rpm/min,在搅拌状态下,慢慢加热甲基娃油至170°C,使鹿糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例29
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖、10 g乳糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300rpm/min,在搅拌状态下,慢慢加热甲基娃油至170°C,使鹿糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0.5 h后，得到直径50-1000 Pm孔径分布的致孔剂。
实施例30
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖、10 g木糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300rpm/min,在搅拌状态下,慢慢加热甲基娃油至170°C,使鹿糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0.5 h后，得到直径50-1000 Pm孔径分布的致孔剂。实施例31
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min,在 搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至140°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例32
将氯化钠盐粒加入粉碎机中，粉碎60s后获得小盐粒，称取50 g小盐粒和10 g蔗糖加入到圆底烧瓶中，将烧杯置于油浴中，安装机械搅拌装置。机械搅拌速度为300 rpm/min,在搅拌状态下，慢慢加热甲基硅油至220°C，使蔗糖溶解并将小盐粒粘结起来，由于持续的机械搅拌作用，小盐粒不至于整体板结成块，0. 5 h后，停止搅拌，迅速将烧瓶内混合物倒入振筛机的筛网中，筛分的同时利用振筛机的晃动作用使粘结的氯化钠小微粒进一步成球，震荡0. 5 h后，得到直径50-1000 u m孔径分布的致孔剂。实施例33三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸(分子量为I万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用八8顯3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例34三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸(分子量为10万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用八8顯3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例35三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸(分子量为50万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用八8顯3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例36三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸(分子量为100万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。
实施例37三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸(分子量为300万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例38三维多孔支架的制备
将2 g聚羟基乙酸(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例39三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例40三维多孔支架的制备
将2 g聚羟基丁酸酯(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入20g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgN03溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例41三维多孔支架的制备
将2 g聚几内酯(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例42三维多孔支架的制备
将2 g聚碳酸酯(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例43三维多孔支架的制备
将2 g聚原酸酯(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，
然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例44三维多孔支架的制备
将2 g聚苯乙烯(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例45三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后再与0.1 g羟基磷灰石混合均匀，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例46三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后再与I g羟基磷灰石混合均匀，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例47三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，待完全溶解后再与I g磷酸三钙混合均匀，加入20 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗 糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测,至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例48三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，加入2 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例49三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，加入4 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例50三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，加入6 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。
实施例51三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，加入10 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例52三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，加入30 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。·实施例53 三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，加入40 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。实施例54三维多孔支架的制备
将2 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量为30万)溶于16ml 二氯甲烷中，加入60 g新型水溶性致孔剂，搅拌均匀后，填入模具中，常温模压24 h，脱模后支架在空气中干燥24 h，然后将支架浸入去离子水中溶出盐粒子和蔗糖，每I小时换一次水，残余的NaCl可用AgNO3溶液检测，至不再有白色沉淀为止。得到的多孔支架冷冻干燥24 h，干燥器中保存待用。
权利要求
1.一种水溶性致孔剂，其特征在于由盐类小微粒经粘结剂粘结而成，其中，小微粒的尺寸为O. 5-50 μ m,致孔剂的尺寸为50-1000 μ m,且致孔剂表面有小微粒导致的拓扑形貌。
2.根据权利要求I所述的水溶性致孔剂，其特征在于，致孔剂为球形或类球形。
3.根据权利要求I所述的水溶性致孔剂，其特征在于，所述的盐为氯化钠、硫酸钠、氯化钾、硫酸钾、氯酸钾或硫氰酸钠，或由其中几种混合构成。
4.根据权利要求I所述的水溶性致孔剂，其特征在于，所述的粘结剂为蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖或木糖之一，或由其中几种混合组成。
5.如权利要求I一4之一所述的水溶性致孔剂的制备方法，其特征在于具体步骤如下 (O将盐与粘结剂用粉碎机粉碎成尺寸为O. 5-50 μ m的微粒； (2)将粉碎后的盐微粒置于烧瓶中，把烧瓶置于油浴锅中，油浴温度为140-220oC ;将粉碎后的粘结剂加入烧瓶中，与盐微粒一起机械搅拌，得微粒的混合物； (3)将微粒的混合物放入固定在振筛机中的标准筛中，摇晃并筛取所需粒径，从而得到小微粒粘结而成的表面具有拓扑形貌的致孔剂； 其中，盐的熔点高于粘结剂的熔点；油浴温度略低于粘结剂的熔点。
6.一种由权利要求I所述的致孔剂制备的多孔支架，其特征在于，孔尺寸50-1000 μ m,孔隙率40-99%，孔表面具有特征尺寸为O. 5-50 μ m的表面拓扑结构。
7.根据权利要求6所述的多孔支架，其特征在于多孔支架的基质材料是天然或合成高分子材料，或其与无机物的混合物。
8.根据权利要求7所述的多孔支架，其特征在于所述的高分子材料为可降解的高分子、不可降解的高分子材料，上述高分子材料的共聚物或混合物，或上述高分子材料与添加剂的混合物。
9.根据权利要求7所述的多孔支架，其特征在于所述的无机物为氧化钛，氧化铝，氧化钙，氧化钠，氧化硅，磷酸钙系列、硫酸钙、碳酸钙或低温各向同性碳，或以上材料的混合物或与添加剂的混合物。
10.根据权利要求7所述的多孔支架，其特征在于所述的可降解高分子材料为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚羟基丁酸酯、聚几内酯、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚二氧六环、壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸盐、胶原、明胶、丝素蛋白中的一种，或它们中的几种组成的共聚物或共混物的任何一种；所述不可降解的高分子材料为聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、尼龙、聚氨酯、聚甲醛、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚硅氧烷中的一种，或由它们之中的几种组成的共聚物或共混物的任何一种；分子量为I万-300万。
全文摘要
本发明属于高分子材料和生物材料技术领域，具体涉及一种水溶性致孔剂及其制备方法，以及利用该致孔剂所得到的多孔支架。本发明致孔剂为水溶性粒子，该粒子由氯化钠等盐与作为粘结剂的糖粘结而成，为球形的或类球形，表面具有拓扑结构。所述水溶性致孔剂的制备工艺简单，方便实用，所制备的支架中孔之间有很好的连通性，并且在三维多孔支架的制备中，致孔剂中的拓扑结构能转移到支架中，从而实现对三维多孔支架孔表面的表面拓扑形貌的修饰。
文档编号A61L27/56GK102973983SQ20121050385
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月2日 优先权日2012年12月2日
发明者丁建东, 潘震 申请人:复旦大学