专利名称：乌头碱型生物碱及其制备方法和以该化合物为强心和抗心衰活性成分的药物组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具 有药用价值的乌头碱型生物碱式I-VIII化合物、及其药物组合物； 同时，还涉及到化合物III、V、VI、VII和VIII的制备方法以及化合物I-IX的用途。
背景技术：
中药附子为毛茛科植物乌头{Aeoniturn carmichaeli Debx.)的子根的加工品。 具有回阳救逆，补火助阳，散寒止痛，用于亡阳虚脱、肢冷脉微、心阳不足、胸痹心痛、虚寒吐泻、朊腹冷痛，肾阳虚衰、阳萎宫冷、阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛(中国药典，2010年版一部，第177-178页)。在我国附子资源丰富，分布较广，作为著名中药广泛用于临床。
研究发现附子中的强心成分有消旋去甲乌药碱(t/7-demethylcoclaurine) (T. Kosuge et al, Chem. Pharm. BulX, 1976, 24: 176-178)、氯化甲基多巴胺(coryneine chloride) (C. Lammp, Plata Medica, 1979, 35:150-)、猪毛菜定喊(salsoline)(陈迪华等，身学学瘦，1982，17: 792-794)、尿嘧啶(uracil) {場公私等，天然产物研究与开发， 1997,9 (3) : 30-34)和附子苷(fuzinoside)(徐东銘等，中襄麥，2004，35: 964-966; 中国发明专利，2006年，CN 100386338 C)。近年来，我们采用强心活性追踪的方法，研究发现，从附子中分出的乌头碱型生物碱中乌宁碱(Mesaconine)、次乌宁碱(Hypaconine)、 N-去乙基乌头宁(Ν-Deethylaconine)、北乌亭宁(Beiwutinine)和15 α -轻基尼奥灵 (15 a -Hydroxyneoline)具有显著的强心和抗心衰作用(Xiu-Xiu Liu, et al, Chem. Pharm. Bull, 2012, 60:144-149)。同时，制备了它们的衍生物33个，进行构效研究 (王锋鹏等，中国发明专利，2012 年，CN 102140079 B ;Xi_Xian Jian, et al, Natural Products Communication, 2012, 7:713-720)。在继续深入研究乌头碱型生物碱强心、 抗心衰的构效关系中，我们又发现新化合物(I-VIII)和已知化合物N-去乙基次乌宁碱 (N-Deethylhypaconine, IX)，具有更强的强心和抗心衰药理作用。又由于天然界尚未分得化合物(I-IX)，所以，我们又研究了以丰富存在的塔拉萨敏(Talatisamien)、查斯曼宁 (Chasmanien)、13-去氧-印乌喊(13_Deoxyindaconitine)和印乌喊(Indaconitine)为原料，半合成制备化合物(I-IX)的方法。发明内容
本发明提供了一种具有药用价值的乌头碱型生物碱化合物(I-IX)。
本发明还提供了以查斯曼宁、13-去氧-印乌碱和印乌碱为原料，分别制备乌头碱型生物碱化合物III、V和VI以及化合物VII和VIII的方法，适于工业化生产。
本发明也提供了以上述化合物(I-VIII)为活性成分的药物组合物，用于制备强心和抗心衰的药物。
本发明所述的化合物结构式如下
权利要求
1.式I-VIII所示的乌头碱型生物碱或其药用盐。
2.一种药物组合物，其包含权利要求I所述的乌头碱型生物碱或其药用盐和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为油膏、凝胶剂、糊齐U、喷雾剂、洗剂、悬浮剂、活性成分在水和非水稀释剂中的溶液剂或乳剂、糖浆、颗粒或粉剂。
4.根据权利要求2-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物选自以下组合物中的一种
5.权利要求I所述的乌头碱型生物碱或药用盐在制备强心剂和抗心衰剂方面的用途。
6.权利要求2-4所述的药物组合物在制备强心剂和抗心衰剂方面的用途。
7.权利要求I所述式III化合物的制备方法，包括以下步骤 1)查斯曼宁(X)与乙酸酐室温反应10-20小时，常法处理，得白色固体物，此再溶于20-40倍量的冰乙酸，另加入3-5摩尔当量的N-溴代丁二酰亚胺，常温反应2-10小时，减压浓缩，得白色固体物，硅胶层析分离，以石油醚、丙酮、氯仿、二氯甲烷和甲醇或它们的混合溶液为洗脱液，得N-去乙基-二乙酰查斯曼宁(XI)；
8.权利要求I所述式V化合物和式VI化合物的制备方法，其特征在于(I)式V化合物的制备方法包含步骤I)和2) 1)13-去氧-印乌碱(XII)与2-6摩尔当量的N-溴代丁二酰亚胺和20-40倍量的冰乙酸混合，室温反应2-6小时，减压浓缩，得白色固体物，硅胶层析分离，以石油醚、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和甲醇或它们的混合液，得N-去乙基-13-去氧-印乌碱(XIII);
9.权利要求I所述式VII化合物和式VIII化合物的制备方法，包括以下特征(1)式VII化合物的制备方法包含步骤I)和2) I)印乌碱(XV)与I当量的氯化亚砜混合，THF为溶剂，室温反应2-3小时，常法处理得白色固体物，然后溶于95%乙醇和少量冰乙酸，钯炭催化下，氢化30-40小时，减压浓缩得白色发泡物，将此与2-6摩尔当量的N-溴代丁二酰亚胺和20-40倍量的冰乙酸混合，室温反应2-6小时，常法处理得白色固体物，硅胶层析分离，以石油醚、乙酸乙酯、氯仿、丙酮和甲醇它们的混合液为洗脱液，得化合物N-去乙基-3-去氧-印乌碱(XVI)；
10.乌头碱型生物碱化合物N-去乙基次乌宁碱(N-deethylhypaconine) (IX)或它的药用盐在制备强心剂和抗心衰剂方面的用途。
全文摘要
本发明涉及具有强心和抗心衰作用的式I-IX乌头碱型生物碱及其药物上可接受的盐、制备方法、含有它们的药物组合物及其用于强心和抗心衰药物中的用途。
文档编号A61K31/439GK102977020SQ201210515189
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月5日 优先权日2012年12月5日
发明者王锋鹏, 晁若冰, 简锡贤, 丁家昱, 陈东林 申请人:四川大学