专利名称：一种复方氨基酸注射液(18aa-iv)组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含氨基酸注射液及其制造方法。
背景技术：
氨基酸是组成蛋白质的基本单位。复方氨基酸注射液作为一种静脉注射营养剂，广泛用于营养支持治疗，如现有的通用名为复方氨基酸注射液(ISAA-IVM^ 18种氨基酸复方注射液，其配方为每IOOOml含有亮氨酸4. 17g、异亮氨酸I. 87g、醋酸赖氨酸4. 13g、甲硫氨酸I. 17g、组氨酸2. 00g、酪氨酸O. 116g、丙氨酸2. 07g、甘氨酸3. 57g、门冬氨酸I. 27g、谷氨酸2. 17g、脯氨酸I. 10g、苯丙氨酸3. llg、苏氨酸2. 17g、N-乙酰L-色氨酸O. 52g、缬氨酸I. 50g、丝氨酸O. 73g、精氨酸2. 63g、盐酸半胱氨酸O. 48g、葡萄糖75g、焦亚硫酸钠I. Og,由于该注射液中具有较高的葡萄糖含量，由于含有葡萄糖的注射液，在加热灭菌和储存时会分解产生5-羟甲基糠醛(简称HMF)这种杂质，而含有葡萄糖的注射液都需要检测葡萄糖降解产物HMF。然而按照复方氨基酸注射液(18AA-IV)的国家标准(WS1- (X-314)-2003Z),对其HMF的含量并未规定定量检测的标准，只规定了相当Ig葡萄糖的注射液的用乙醚萃取后与酸化的间苯二酚反应只能显轻微的粉红色。作为一种有毒杂质，HMF是引起含葡萄糖注射液不良反应的重要原因。降低和控制注射液中的HMF含量成为现有技术中存在的问题。
发明内容
我们意外的发现，加入作为pH调节剂柠檬酸后，可以显著的降低经过高温灭菌后的复方氨基酸注射液的HMF含量，并且能够抑制HMF含量随存储时间的增加。本发明提供了一种复方氨基酸注射液，每IOOOml含有亮氨酸4. 0_4. 5g、异亮氨酸I. 5-2. 0g、醋酸赖氨酸4. 0-4. 5g、甲硫氨酸I. 0-1. 5g、组氨酸I. 8-2. 2g、酪氨酸
0.10-0. 15g、丙氨酸I. 8-2. 3g、甘氨酸3_4g、门冬氨酸I. 0-1. 5g、谷氨酸2. 0-2. 5g、脯氨酸
1.0-1. 5g、苯丙氨酸3. 0-3. 5g、苏氨酸2. 0-2. 5g、N_乙酰L-色氨酸O. 3-0. 8g、缴氨酸l_2g、丝氨酸O. 5-lg、精氨酸2-3g、盐酸半胱氨酸O. 2-0. 7g、葡萄糖70_80g，其特征是所述的注射液，每IOOOml还含有O. 5-5g的朽1檬酸。
所述的注射液，优选每IOOOml含有亮氨酸4. 17g、异亮氨酸I. 87g、醋酸赖氨酸4. 13g、甲硫氨酸I. 17g、组氨酸2. 00g、酪氨酸0. 116g、丙氨酸2. 07g、甘氨酸3. 57g、门冬氨酸I. 27g、谷氨酸2. 17g、脯氨酸I. 10g、苯丙氨酸3. llg、苏氨酸2. 17g、N-乙酰L-色氨酸
0.52g、缴氨酸I. 50g、丝氨酸0. 73g、精氨酸2. 63g、盐酸半胱氨酸0. 48g、葡萄糖75g。所述的注射液，优选每1000ml还含有焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠0. 5-1. 5g，优选
1.Og0所述葡萄糖的含量以葡萄糖一水合物(C6H12O6 · H2O)计，所述柠檬酸含量以柠檬酸一水合物(C6H8O7 · H2O)计，所述盐酸半胱氨酸以盐酸半胱氨酸一水合物(C3H7N02S*HC1*H20)计。所述的注射液采用如下方法配制
I)取处方量15-25%注射用水，投入处方量葡萄糖溶解，加入处方量柠檬酸，力口
0.2% (g/ml)药用炭，搅拌后放置30分钟，待用。2)取处方量35% 45%的注射用水，氮气保护下，加温至4(T60°C，投入精氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、亮氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、丝氨酸、N-乙酰-L-色氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、盐酸半胱氨酸全溶后，将焦亚硫酸钠用少量水溶解后倒入罐中，搅拌溶解。补加注射用水至处方量。降温至30-40。。。3)将步骤I)的葡萄糖溶液过滤后合并加入到步骤2)的药液中。再O. Γ0. 2%(g/ml)药用炭搅拌均匀后，药液经O. 22 μ m微孔终端滤器循环过滤至药液可见异物合格，瓶内充氮气灌封。3)灭菌:100 120。。恒温15 50分钟。
所述药用炭的用量为相对于注射液总体积的重量体积百分比。在制备中我们发现，当采用其他常见的pH调节剂如醋酸，磷酸、盐酸，以及同样作为α -羟基酸的乳酸，制备得到的注射液HMF含量随存储时间的提高都明显高于采用柠檬酸的本发明提供的注射液，说明采用本发明提供的注射液，可以显著抑制在存储过程中HMF的产生，提高制剂的存储稳定性，延长其有效期，并降低产生不良反应的潜在危害。
具体实施例方式在实施例中，下表中处方为以10000ml计算的投料量，分装采用250ml玻瓶。灭菌采用热压灭菌，105· ,40η η。所述的注射液采用如下方法配制I)取处方量15-25%注射用水，投入处方量葡萄糖溶解，加入pH调节剂加O. 2%(g/ml)药用炭，搅拌后放置30分钟，待用。2)取处方量35% 45%的注射用水，氮气保护下，加温至4(T60°C，投入精氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、亮氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、丝氨酸、N-乙酰-L-色氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、盐酸半胱氨酸全溶后，将焦亚硫酸钠用少量水溶解后倒入罐中，搅拌溶解。补加注射用水至处方量。降温至30-40。。。3)将步骤I)的葡萄糖溶液过滤后合并加入到步骤2)的药液中。再O. Γ0. 2%(g/ml)药用炭搅拌均匀后，药液经O. 22 μ m微孔终端滤器循环过滤至药液可见异物合格，瓶内充氮气灌封。实施例0-7的配方如下，其中实施例0-3为采用本发明提供技术方案的实施例，而实施例4-7为对比例。
权利要求
1.一种复方氨基酸注射液，每IOOOml含有亮氨酸4. 0-4. 5g、异亮氨酸I. 5-2. 0g、醋酸赖氨酸4. 0-4. 5g、甲硫氨酸I. 0-1. 5g、组氨酸I. 8-2. 2g、酪氨酸O. 10-0. 15g、丙氨酸I.8-2. 3g、甘氨酸3-4g、门冬氨酸I. 0-1. 5g、谷氨酸2. 0-2. 5g、脯氨酸I. 0-1. 5g、苯丙氨酸3.0-3. 5g、苏氨酸2. 0-2. 5g、N-乙酰L-色氨酸O. 3-0. 8g、缴氨酸l_2g、丝氨酸O. 5_lg、精氨酸2-3g、盐酸半胱氨酸O. 2-0. 7g、葡萄糖70-80g，其特征是所述的注射液，每IOOOml还含有O. 5-5g的朽1檬酸。
2.如权利要求I所述的注射液，其特征是每IOOOml含有亮氨酸4.17g、异亮氨酸I.87g、醋酸赖氨酸4. 13g、甲硫氨酸I. 17g、组氨酸2. 00g、酪氨酸O. 116g、丙氨酸2. 07g、甘氨酸3. 57g、门冬氨酸I. 27g、谷氨酸2. 17g、脯氨酸I. 10g、苯丙氨酸3. llg、苏氨酸2. 17g、N-乙酰L-色氨酸O. 52g、缬氨酸I. 50g、丝氨酸O. 73g、精氨酸2. 63g、盐酸半胱氨酸O. 48g、葡萄糖75g。
3.如权利要求I或2所述的注射液，其特征是每IOOOml还含有焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠 O. 5-1. 5g。
4.如权利要求I或2所述的注射液，其特征是每IOOOml还含有焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠 I. Ogo
全文摘要
一种复方氨基酸注射液(18AA-IV)组合物，每1000ml含有亮氨酸4.0-4.5g、异亮氨酸1.5-2.0g、醋酸赖氨酸4.0-4.5g、甲硫氨酸1.0-1.5g、组氨酸1.8-2.2g、酪氨酸0.10-0.15g、丙氨酸1.8-2.3g、甘氨酸3-4g、门冬氨酸1.0-1.5g、谷氨酸2.0-2.5g、脯氨酸1.0-1.5g、苯丙氨酸3.0-3.5g、苏氨酸2.0-2.5g、N-乙酰L-色氨酸0.3-0.8g、缬氨酸1-2g、丝氨酸0.5-1g、精氨酸2-3g、盐酸半胱氨酸0.2-0.7g、葡萄糖70-80g，其特征是所述的注射液，每1000ml还含有0.5-5g的柠檬酸。
文档编号A61K31/198GK102973556SQ20121053758
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月13日 优先权日2012年12月13日
发明者何光杰, 袁英, 凌可均, 常翔 申请人:天津金耀集团有限公司