Senp2小分子抑制剂及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了SENP2小分子抑制剂及其应用，提供一种含有式（1）所示的衍生物或其药理学上可接受的盐为有效成分的SENP2小分子抑制剂，A环上R1和R2可以是R1单取代的氯或R1和R2双取代的氯；B环上Y和Z是氮原子或碳原子；C环上R3-R7表示H，卤素、羟基、硝基、氨基、磺酰胺、巯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲基、氰基；T、U、V、W、X是氮原子或碳原子；C环本身为苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、吡咯环或者肉桂酸及其衍生物等。本发明设计并合成高效低毒的SENP2小分子抑制剂，在体外实验中能够明显抑制SENP2活性，将其用于治疗乳腺癌的药物，对抗肿瘤药物的开发具有重要的意义。
【专利说明】SENP2小分子抑制剂及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学治疗学领域，具体来说，涉及一种SENP2小分子抑制剂及其作为药物化合物预防或治疗乳腺癌的应用。
【背景技术】
[0002]乳腺癌是女性的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%。它的发病常与遗传有关，以及40-60岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。仅约1-2%的乳腺癌患者是男性。通常发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及其生命的最常见的恶性肿瘤之一，男性乳腺癌罕见。
[0003]细胞内存在多种蛋白共价修饰方式，如磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化等，它们都对蛋白发挥正常的生物学功能起着重要作用。其中泛素化是介导蛋白降解的重要方式之一，它通过将76个氨基酸的泛素结合到靶蛋白上，形成多聚泛素链，被蛋白酶体识别，引起蛋白降解。近些年来几种小的类泛素蛋白陆续被发现，它们结构与泛素类似，在细胞内具有广泛功能，但并不介导蛋白酶体依赖的蛋白降解过程，SUMO就是其中的重要成员之一。SUMOs是一类高度保守的蛋白家族，为大多数真核细胞生存所必需。SUMO可与包括雄激素受体、I K Ba、c-Jun、组蛋白去乙酰化酶及p53在内的多种蛋白结合,参与转录调节、DNA修复、核转运、信号转导和细胞周期调控等多种功能调节过程。SUMO化是一个高度动态和可逆的蛋白修饰过程，去SUMO化过程是由一组SUMO特异性蛋白酶SENPs来完成的。SENPs是一种半胱氨酸特异的蛋白酶，既可以切除新合成SUMO前体蛋白C端的短肽，以利于SUMO的成熟；又能通过其异肽酶活性将SUMO从靶蛋白上移除。在SENPs以上两种功能的调控下，生理状态下细胞内SUMO化结合维持在正常水平。哺乳动物细胞内的SENP家族有六个成员，它们定位不同，功能不同，具有不同的底物特异性。SENP2位于核内，酶活性较强，具有广泛的可修饰底物，通过调控转录因子或共调节因子影响基因转录。
[0004]SENP2通过去除PRCl中Pc2的SUMO修饰，实现对PcG靶基因活性的调节，参与对细胞分化与发育过程的调控，并在大量乳腺癌患者的病理标本中呈现高表达。由于SENP2在细胞和机体发育过程中的必要性，一定程度上限制了其机制研究中的生物技术的使用，阻碍了对其介导的发育信号通路研究和相关疾病的深入探索。我们利用药物设计方法，通过筛选和体外活性检测发现一系列化学小分子能够有效抑制SENP2的活性(目前国际上尚未有SENP2调控小分子公开)。我们对SENP2进行了蛋白质结构三位建模，并根据此模型，利用对接软件进行虚拟筛选，获得能够抑制SENP2的小分子抑制剂。
[0005]综上所述，设计并合成高效低毒的SENP2小分子抑制剂，将其用于治疗乳腺癌的药物，这对抗肿瘤药物的开发具有重要的意义。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是，提供一种高效低毒的SENP2小分子抑制剂。
[0007]为了解决上述问题，本发明提供了 SENP2小分子抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
[0008]为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种SENP2小分子抑制剂，所述抑制剂含有式(1)所示的2- (4-氯苯基)-2-氧乙基-4-苯甲酸氨基苯甲酸酯衍生物或其药理学上可接受的盐；
[0009]
【权利要求】
1.一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述抑制剂含有式(I)所示的2- (4-氯苯基)-2-氧乙基-4-苯甲酸氨基苯甲酸酯衍生物或其药理学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述C环为苯环，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求1所述的一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述C环为呋喃环，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述C环为噻吩环，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
5.根据权利要求1所述的一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述C环为吡啶环，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
6.根据权利要求1所述的一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述C环为杂环，所述杂环基为吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，三氮唑基，四氮唑基，哌啶基，吡喃基，吡嗪基，嘧啶基，异噻唑基，三嗪基，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
7.根据权利要求1所述的一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述C环为环并环，所述环并环基包括萘基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，嘌呤基，喋啶基，喹唑啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并吡嗪基，苯并嘧啶基，吡啶并嘧啶基，嘧啶并嘧啶基，噻蒽基，苯并吲唑基，苯并三唑基，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
8.权利要求1一7任一所 述SENP2小分子抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
【文档编号】A61K31/245GK103877078SQ201210559617
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年12月20日 优先权日:2012年12月20日
【发明者】张健, 程金科, 黄敏, 陈颖毅, 黄志敏, 陆绍永, 石婷 申请人:上海交通大学医学院