专利名称：罗氟司特固体分散体及含有其的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种罗氟司特固体分散体及含有其的药物组合物，属于医药领域。
背景技术：
慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructive pulmonary disease, COPD)是一种阻碍正常呼吸的致命肺病，全世界估计有2.1亿人患有C0PD，2005年有超过300万人死于C0PD，相当于当年全世界所有死亡的5%，将近90%的COPD死亡发生在低收入和中等收入国家。据世卫组织预测，到2030年CCffD将成为全世界第三大死因。COPD由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。临床上用于治疗COPD的药物主要有支气管舒张剂和皮质激素等，而罗氟司特隶 属于支气管舒张剂，但作用机制与其他支气管舒张剂均不同，在有效性和安全性上有着显著优势和特点。罗氟司特(英文名Roflumilast),是1993年由Altana Pharma公司研发的治疗慢性阻塞性肺疾病的药物，是一种PED4抑制剂，目前原研片剂已在欧盟及美国批准上市。取决于罗氟司特的化学结构，罗氟司特在水中的溶解度很低，属极难溶解药物，而药物难溶就会影响药物在体内的释放，就不可避免地存在生物利用度问题。对于在水中难溶的药物，很难直接生产出合适的制剂。专利CN 1635909B公开了以TOE4抑制剂为活性成分和聚乙烯吡咯烷酮作为赋形剂的口服剂型，在实施例中有关罗氟司特片剂的处方及制备工艺，多采用先将活性成分与部分辅料研磨后，再加入其它辅料进行流化床喷雾制粒或将活性成分与部分辅料形成混悬液后喷雾制粒，来提高制剂溶出速率，过程较为复杂，设备要求较高，不利于产业化成本的降低。专利CN102274222A公开了高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法，罗氟司特药物组合物主要由罗氟司特及倍他环糊精、乳糖、微晶纤维素组成，通过罗氟司特与倍他环糊精研磨形成包合物增加罗氟司特溶出速率。固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物在载体中粒径小且高度分散，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度，通常固体分散体的制备方法分为熔融法、溶剂法、熔融一溶剂法、溶剂喷雾干燥法、研磨法等。熔融法制备较复杂，工业化生产目前比较困难，溶剂法通常含有有机溶剂，难以去除残留且生产过程安全难控制，熔融一溶剂法更难以实现，喷雾干燥法对设备要求较高，使用有机溶剂则需防爆措施，使有水性溶剂则对药物溶解度有一定要求。从固体分散体的制备方法来分析，无论是熔融法、溶剂法还是研磨法都改变了药物的物理结构，通常为分子、无定形或微晶结构等，从热力学上讲，这些状态都是不稳定的，有转化为稳定的药物结晶的趋势。固体分散体经过一段时间的放置后，出现药物分子或微晶重新聚集析出结晶或者结晶粗化、硬度变大、药物溶出度降低等情况被称为老化。一般认为固体分散体的老化与药物性质、载体及制备方法等多方面的因素有关。老化问题是固体分散体及制剂研发过程中需要解决的重要问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种罗氟司特的固体分散体及含有该固体分散体的药物组合物。所述罗氟司特固体分散体，包含(1)罗氟司特；(2)交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、聚乙二醇、微晶纤维素中的一种或几种；(3)十二烷基硫酸钠。优选地，所述罗氟司特固体分散体包含罗氟司特、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠。所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇12000、聚乙二醇20000及其混合物，优选聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或 其混合物。所述固体分散体中，罗氟司特的含量为能形成固体分散体的量，量过大则可能影响固体分散体的形成，从而影响增溶效果，优选的量为0. 1%-20% (重量百分比)。优选地，所述固体分散体中，十二烷基硫酸钠的含量为1.5%_15% (重量百分比)。所述罗氟司特固体分散体的制备方法，是将各成分混合后，采用研磨法制备。研究中发现，上述罗氟司特固体分散体，与相同组成的物理混合物相比，有很好的增溶效果。不含组分(3)十二烷基硫酸钠的固体分散体，增溶效果与含有组分(3)的固体分散体相当，但在稳定性试验中出现了老化现象，溶出度下降明显，而组分(3)十二烷基硫酸钠的加入，有效地抑制了固体分散体的老化。本发明还提供了包含上述罗氟司特固体分散体的药物组合物。所述药物组合物包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、干混悬剂等，组分包含罗氟司特固体分散体和制剂常规辅料。例如，散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、干混悬剂的组成包括(重量百分比)
所述罗氟司特固体分散体，2%-10% ；
淀粉，0%-40%,所述淀粉选自玉米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉，所述淀粉为预胶化淀粉或普通淀粉，优选预胶化玉米淀粉；
微晶纤维素，0%-30% ；
糖类，50% - 70%，所述糖类选自葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖和右旋糖和它们的混合物，其中所述乳糖为乳糖一水合物；
崩解剂低取代羟丙基纤维素，0-10% ；
助悬剂，0 - 10%，选自于羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶和甲基纤维素，优选羟丙甲纤维素；
润滑剂或助流剂，0%_1%，选自于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶态二氧化硅，优选硬脂酸镁；
粘合剂或润湿剂选自淀粉浆和水，优选水。所述药物组合物的制备方法，可采用常规方法，如颗粒剂、片剂、胶囊剂的制备可采用下列工艺步骤1)称取处方量的辅料与上述固体分散体，混合均匀；2)加入适量粘合剂制软材，烘干，整粒；3)直接包装；或加入润滑剂或释放剂，混匀，压片；或灌装胶囊。本发明的有益效果通过将罗氟司特制作为固体分散体，增大了药物的溶解度，力口快了药物的溶出速度，使制备的制剂在溶出介质中溶出速率大大提高，且在研磨过程中，实现了药物与部分辅料的预混合，大大减少了小剂量制剂的含量均匀度问题。
图1为罗氟司特与不同辅料制得的固体分散体的体外溶出曲线(n = 6)
图2为辅料与罗氟司特物理混合物及纯罗氟司特粉末的溶出曲线(n = 6)
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不构成对本发明保护范围的限制。实施例1罗氟司特-交联聚乙烯吡咯烷酮一十二烷基硫酸钠固体分散体的制备 (I)罗氟司特0.1g (2)交联聚乙烯吡咯烷酮0. 5g (3)十二烷基硫酸钠0.1g
将(I) (2) (3)混合后放入卧式行星式球磨机(型号QM-WX04，上海楚柏实验室设备有限公司，下同)中，加入IOmm磨球10颗，400转/分钟研磨I小时,取出研磨物过60目筛即得。实施例2罗氟司特一聚乙二醇6000 —十二烷基硫酸钠固体分散体的制备 (I)罗氟司特0.1g (2)聚乙二醇6000 1.9g (3)十二烷基硫酸钠0.1g
将(I) (2) (3)混合物放入行星式球磨机中，加入IOmm磨球15颗，400转/分钟研磨I小时，取出研磨物过60目筛即得。实施例3罗氟司特一乳糖一十二烷基硫酸钠固体分散体的制备 (I)罗氟司特0.1g (2)乳糖0. 9g (3)十二烷基硫酸钠0.1g
将(I) (2) (3)混合物放入行星式球磨机中，加入IOmm磨球10颗，400转/分钟研磨I小时，取出研磨物过60目筛即得。实施例4罗氟司特一微晶纤维素-十二烷基硫酸钠固体分散体的制备 (I)罗氟司特0.1g (2)微晶纤维素4. 9g (3)十二烷基硫酸钠0.1g
将(I) (2) (3)混合物放入行星式球磨机中，加入IOmm磨球15颗，400转/分钟研磨2小时，取出研磨物过60目筛即得。实施例5 罗氟司特一微晶纤维素一交联聚乙烯吡咯烷酮-十二烷基硫酸钠固体分散体的制备
(I)罗氟司特O.lg (2)交联聚乙烯吡咯烷酮0.2g (3)聚乙二醇4000 2. 9g (4)十二烧基硫酸纳0.1g
将(I) (2) (3) (4)混合物放入行星式球磨机中，加入IOmm磨球15颗，400转/分钟研磨2小时，取出研磨物过60目筛即得。实施例6 固体分散体与物理混合物溶出度比较
按照实施例1-5中的配方，分别制备物理混合物，与相应的固体分散体做溶出度比较。溶出度测定方法取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以pHl盐酸溶液(9 — 1000)900ml加0. 1%十二烷基硫酸钠作为溶出介质，测定温度为(37±0. 5) 0C，转速为每分钟50转，依法操作，分别于15分钟，30分钟分别取溶液10ml，经0. 45 微孔滤膜过滤，同时补加相同体积、相同温度的溶出介质。分别精密量取滤液适量，经适当稀释后照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)，在210nm波长处分别测定吸收度，按外标法计算溶出量。所得固体分散体的溶出度曲线如图1所示,相应物理混合物的溶出度曲线如图2所示。由图中可以看出固体分散体的溶出度远大于物理混合物的溶出度。实施例7 固体分散体的初步溶出稳定性试验比较
按照实施例1-5中的配方，去除加入的十二烷基硫酸钠，采用同样的研磨条件，制备固体分散体，与实施例1-5所得样品做溶出稳定性试验比较。考虑到聚乙二醇熔点低于60° C，故采用40° C，75%RH，放样十天来初步考察，横向比较上述固体分散体溶出的稳定性。表I溶出度比较结果
权利要求
1.一种罗氟司特固体分散体，其特征在于包含(1)罗氟司特；(2)交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、聚乙二醇、微晶纤维素中的一种或几种；(3)十二烷基硫酸钠。
2.根据权利要求1所述的罗氟司特固体分散体，其特征在于采用研磨法制备。
3.根据权利要求1或2所述的罗氟司特固体分散体，其特征在于所述罗氟司特的含量为0. 1%-20% (重量百分比)。
4.根据权利要求1或2所述的罗氟司特固体分散体，其特征在于所述十二烷基硫酸钠的含量为1. 5%_15% (重量百分比)。
5.根据权利要求1或2所述的罗氟司特固体分散体，其特征在于所述聚乙二醇是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或其混合物。
6.一种药物组合物，其特征在于其含有权利要求1-5任一项所述的固体分散体和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂或散剂。
全文摘要
本发明公布了一种罗氟司特固体分散体和包含其的药物组合物。所述罗氟司特固体分散体包含(1)罗氟司特；(2)交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、聚乙二醇、微晶纤维素中的一种或几种；(3)十二烷基硫酸钠。所述药物组合物包含罗氟司特固体分散体及药学上可接受的载体。通过将罗氟司特制作为固体分散体，增大了药物的溶解度，加快了药物的溶出速度，使含有其的药物组合物在溶出介质中溶出速率大大提高，且在研磨过程中，实现了药物与部分辅料的预混合，大大减少了小剂量制剂的含量均匀度问题。
文档编号A61K31/44GK102988297SQ20121056432
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月21日 优先权日2012年12月21日
发明者胡君寅, 赵玉琴, 范建萍, 李瑞文 申请人:无锡泓兴生物医药科技有限公司