用于治疗皮肤病症的包含二吲哚基甲烷和类视黄醇的组合物的制作方法
【专利摘要】本文提供了用于治疗皮肤病症的组合物，所述组合物包含：(a)第一组分，所述第一组分包含取代或未取代的二吲哚基甲烷化合物；以及(b)第二组分，所述第二组分包含取代或未取代的类视黄醇化合物。
【专利说明】用于治疗皮肤病症的包含二吲哚基甲烷和类视黄醇的组合物【技术领域】[0001]本发明涉及包含二吲哚基甲烷(DIM)化合物的药物组合物或试剂盒，所述药物组合物或试剂盒用于治疗皮肤病症、如痤疮。所述组合物进一步包含DIM以外的组分，从而增强DM的药效。【背景技术】[0002]一段时间以来，已知DM化合物可作为药物活性剂。特别而言，天然存在的DM 已经显出对人乳头状瘤病毒(HPV)起有效的治疗作用。W003/034992公开了 DM在治疗疣 (verrucae and warts)方面的用途,所述抚是由HPV感染所引起的病症。DIM单独使用，或与免疫增强类固醇组合使用。[0003]DM还被用于治疗某些其它皮肤病症以及各种各样的其它疾病。US2005/0058600A 描述了 DIM用于治疗痤疮、脱发、多毛症(hirsuitism)以及甚至前列腺癌方面的用途。 特别优选将DM与其它抗雄激素组合使用，所述抗雄激素如比卡鲁胺(bicalutamide)、 环丙孕酮(cyproterone)、非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、酮康唑 (ketoconazole)、尼鲁米特(niIutamide)、以及螺内酯(spironolactone)。Kim 等在 Molecular Carcinogenesis (第 49 卷，672-683 页，2010)中的论文公开了 DIM 可用于在小鼠中治疗肿瘤。CN101428016A公开了 DIM可能在治疗痤疮、类风湿性关节炎和癌症方面有效。W02009/103754公开了 DM在治疗衰老迹象方面的用途。其还公开了可使用其它添加剂、如维生素B，以改善营养。然而，仍然需要改善DM治疗的活性和效力，特别是在涉及皮肤病症方面。[0004]还发现了 DM与维生素A组合时在治疗许多其它疾病方面的用途。例如， W005/089412公开了 DM与维生素A组合时在治疗癌症方面的用途。W007/096886公开了 DM和维生素A在治疗眼病方面的用途。W006/083458公开了用于治疗呼吸疾病的类似组合。W006/047716公开了用于治疗人巨细胞病毒的另一类似组合。
【发明内容】
[0005]本发明人已经在一段时间内关注对皮肤病症治疗的改进，并已对痤疮、炎症以及衰老迹象方面产生特别兴趣。尽管如上所述，DM已发现在治疗许多病症方面具有用途，然而迄今为止DIM在治疗皮肤病症、例如发明人感兴趣的皮肤病症方面仍未达到期望的有效性。然而，在本发明的两个方面中，发明人出人意料地发现:当DIM与某些仔细挑选的协同组分相组合时，在治疗和预防此类皮肤病症方面具有显著的效力。发明人还关注降低已知治疗的副作用，并发现与已知治疗相比，本发明各方面的出人意料的组合改善了副作用特征。[0006]因此，在本发明的第一方面，提供了用于治疗皮肤病症的组合物，所述组合物包含:[0007](a)第一组分，所述第一组分包含取代或未取代的二吲哚基甲烷化合物；以及[0008](b)第二组分，所述第二组分包含取代或未取代的类视黄醇(retinoid)化合物。[0009]发明人特别发现，出乎意料的是，当DIM与上述选定的、具有协同作用的第二组分进行组合时，在治疗和预防皮肤中的痤疮、炎症和/或衰老迹象方面具有显著的效力。[0010]本发明进一步提供了用于治疗皮肤病症的药物试剂盒，所述试剂盒用于单独给药、同时给药或连续给药，并且包含第一组分和第二组分，其中，所述第一组分和第二组分如上文所定义。[0011]与已知的治疗作用相比，处于组合物或试剂盒形式的本发明的组合物已经在临床试验中显出具有显著优势。试验结果将在实施例中详细论述。【专利附图】
【附图说明】[0012]现在将依据下列附图，通过仅为示例的方式详细解释本发明:[0013]图1显示在用本发明的组合物治疗前患有寻常性痤疮(Acne vulgaris)的A组患者，所述组合物包含BioResponse DIM以及维生素A。[0014]图2显示用本发明的组合物治疗后的图1的患者，所述组合物包含BioResponse DIM以维生素A。[0015]图3显示在用本发明的组合物治疗前患有寻常痤疮的B组患者，所述组合物包含 BioResponse DIM 以及维生素 A。[0016]图4显示用本发明的组合物治疗后的图3的患者，所述组合物包含BioResponse DIM以及维生素A。【具体实施方式】[0017]现在将进一步详细描述所述组合物的组分。[0018]如上所述，第一组分包含二吲哚基甲烷(DM)化合物。所述第一组分只要包含DM 化合物，就不受特定限制，并因此还可包含一种或多种下述类型的其它DIM化合物。[0019]DIM化合物可以是任何包含二吲哚基甲烷基团的化合物，但优选为具有下列结构的化合物:[0020]R吲哚基 R 、吲哚基[0021]其中R基团可以是相同或不同的取代基。所述取代基并不受特定限制，并可包含任何有机基团和/或一个或多个来自周期表1IIA族、IVA族、VA族、VIA族或VIIA族的原子，如B、S1、N、P、O、或S原子或卤素原子(例如F、Cl、Br或I)。[0022]当所述取代基包含有机基团时，所述有机基团优选包含烃基团。所述烃基团可包含直链、支链或环状基团。所述烃基团可各自包含脂肪族或芳香族基团。所述烃基团也可同样各自包含饱和或不饱和基团。[0023]当所述烃基团包含不饱和基团时，其可包含一个或多个烯烃官能团和/或一个或多个炔烃官能团。当所述烃包含直链或支链基团时，其可包含一个或多个一级、二级和/或三级烷基基团。当所述烃包含环状基团时，其可包含芳香环、脂肪环、杂环基团、和/或这些基团的稠环衍生物。所述环状基团因此可包含苯、萘、蒽、茚、芴、吡啶、喹啉、噻吩、苯并噻吩、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吲哚、咪唑、噻唑和/或噁唑基团，以及上述基团的区域异构体 (regioisomers)。[0024]所述烃基团中的碳原子数量并未特别限定，但所述烃基团优选包含1-40个C原子。所述烃基团因此可以是低级烃(1-6个C原子)或高级烃(7个以上的C原子，例如7-40 个C原子)。环状基团的环中原子的数量并未特别限定，但所述环状基团的环优选包含3-10 个原子，如3、4、5、6或7个原子。[0025]对于包含上述杂原子的基团以及任何上述限定的其它基团，可包含一个或多个来自周期表IIOA族、IVA族、VA族、VIA族或VIIA族的杂原子，如B、S1、N、P、0或S原子或卤素原子(例如F、Cl、Br或I)。因此所述取代基可包含一个或多个有机化学中常见的官能团，如羟基基团、羧酸基团、酯基团、醚基团、醛基团、酮基团、胺基团、酰胺基团、亚胺基团、 硫醇基团、硫醚基团、硫酸根基团、磺酸基团、以及磷酸根基团等。所述取代基还可包含这些基团的衍生物，如羧酸酸酐和羧酸酰卤。[0026]另外，任何取代基可包含两个或多个上述限定的取代基和/或官能团的组合。[0027]所述取代基优选选自于由氢原子和C1-C6烃取代基所组成的组，所述C1-C6烃取代基例如C1-C6烷基基团(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基以及丁基基团)。最优选两个R取代基均为氢原子。[0028]上述式中的吲哚基基团并未特别限定，并可以相同或不同。优选二者均为吲哚-3-基基团；或者，二者也可均为吲哚-2-基基团；或者可以其一为吲哚-3-基，另一个为吲哚-2-基。所述吲哚基基团可具有相同或不同的取代基，也可以是未取代的(全部取代基均为氢原子)，或可以用一个或多个上述定义的取代基取代。所述取代基优选选自于由氢原子和C1-C6烃取代基所组成的组，所述C1-C6烃取代基例如C1-C6烷基基团(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基以及丁基基团)。最优选的是，全部取代基均为氢原子，即，所述吲哚基基团是未取代的。[0029]通常而言(但并非唯一情况)，所述第一组分包含取代或未取代的3，3' 二吲哚基甲烷化合物和/或取代或未取代的2,2' 二吲哚基甲烷化合物，上述化合物选自下列结构:[0030]
【权利要求】
1.用于治疗皮肤病症的组合物，所述组合物包含:(a)第一组分，所述第一组分包含取代或未取代的二吲哚基甲烷化合物；以及(b)第二组分，所述第二组分包含取代或未取代的类视黄醇化合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包含额外组分，所述额外组分选自下列物质中的一种或多种:额外的取代或未取代的类视黄醇化合物、抗生素化合物、取代或未取代的壬二酸化合物、口服避孕药化合物、硫、含硫化合物、取代或未取代的水杨酸化合物、 取代或未取代的间苯二酚化合物、植物产品、矿物质、维生素、以及营养产品。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述第一组分包含具有下列结构的二吲哚基甲烷化合物:
4.如权利要求3所述的组合物，其中，所述第一组分包含取代或未取代的3，3'二吲哚基甲烷化合物和/或取代或未取代的2，2' 二吲哚基甲烷化合物，所述化合物选自下列结构:
5.如权利要求4所述的组合物，其中，所述第一组分包含3，3'二吲哚基甲烷化合物和 /或2，2^ 二吲哚基甲烷化合物，所述化合物选自下列结构:
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述类视黄醇化合物选自:取代或未取代的一代类视黄醇、取代或未取代的二代类视黄醇、以及取代或未取代的三代类视黄醇。
7.如权利要求6所述的组合物，其中，所述一代类视黄醇选自:取代或未取代的视黄醇、取代或未取代的视黄醛、取代或未取代的维甲酸(视黄酸或Retin A)、取代或未取代的异维甲酸、以及取代或未取代的阿利维A酸。
8.如权利要求6或7所述的组合物，其中，所述一代类视黄醇包含维生素A。
9.如权利要求6所述的组合物，其中，所述二代类视黄醇选自:取代或未取代的依曲替酯、以及取代或未取代的阿维A酸。
10.如权利要求6所述的组合物，其中，所述三代类视黄醇选自:取代或未取代的他扎罗汀、取代或未取代的贝沙罗汀、以及取代或未取代的阿达帕林。
11.如权利要求2-10中任一项所述的组合物，其中，所述抗生素化合物适于口服给药和/或局部给药，并选自:四环素、氧四环素、二甲胺四环素、强力霉素、红霉素和甲氧苄胺嘧啶。
12.如权利要求2-11中任一项所述的组合物，其中，所述壬二酸化合物包含抗细菌和/ 或抗炎特性。
13.如权利要求2-12中任一项所述的组合物，其中，所述口服避孕药包含雌性激素和/ 或具有雌性激素活性、能够抵消雄性激素作用的化合物。
14.如权利要求13所述的组合物，其中，所述雌性激素为雌激素，所述雄性激素为睾酮。
15.如权利要求2-14中任一项所述的组合物，其中，所述间苯二酚化合物包含抗细菌和/或抗炎特性。
16.如权利要求3-15中任一项所述的组合物，其中，未取代的化合物仅包含氢原子取代基；并且其中，取代的化合物包含一个或多个C1-C6烃取代基。
17.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述皮肤病症选自:痤疮、炎症以及衰老。
18.如权利要求17所述的组合物，其中，所述痤疮包括寻常痤疮、皮脂溢、粉刺、丘疹、 脓疱、结节、囊肿、疖子和/或疤痕。
19.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用于口服给药或局部给药。
20.如权利要求19所述的组合物，所述组合物处于片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂或软膏剂的形式。
21.一种用于治疗皮肤病症的药物试剂盒，所述试剂盒用于单独给药、同时给药或连续给药，并且包含第一组分和第二组分，其中，所述第一组分和第二组分如权利要求1-20中任一项所定义。
22.如前述权利要求中任一项所述的组合物或试剂盒，其中，所述二吲哚基甲烷化合物为合成的，或者为由芸苔属植物获得的天然产物。
23.如权利要求21或22所述的组合物或试剂盒，其中，对所述二吲哚基甲烷化合物进行调整，从而提高生物利用度。
24.如权利要求23所述的组合物或试剂盒，其中，所述二吲哚基甲烷化合物包含来自 BioResponse LLC 的 BioResponse 二Π引哚基甲烧。
25.如前述权利要求中任一项所述的组合物或试剂盒，其中，所述第一组分和/或所述第二组分和/或所述额外组分包含额外的赋形剂和/或佐剂。
26.如权利要求25所述的组合物或试剂盒，其中，所述第一组分包含一种或多种额外的亲脂性化合物，优选维生素E和/或磷脂酰胆碱。
27.如前述权利要求中任一项所述的组合物或试剂盒，其中，所述第一组分处于适合提供500mg以下、优选10-500mg的二吲哚基甲烷日剂量的形式。
28.如前述权利要求中任一项所述的组合物或试剂盒，其中，所述第一组分用于治疗皮肤病症，日剂量为50-350mg、优选100-200mg、优选140_160mg、优选约150mg ;或者优选 250-350mg、优选 290-3 10mg、或优选约 300mg。
29.如权利要求27或28所述的组合物或试剂盒，其中，所述第一组分以所述日剂量的一部分、优选为所述日剂量的一半或所述日剂量的四分之一存在，更优选所述第一组分的量为100-200mg、140-160mg、或约150mg ;或者所述第一组分的量为50-100mg、70-80mg、或约75mg ;或者所述第一组分的量为15-100mg、或18_75mg。
30.如前述权利要求中任一项所述的组合物或试剂盒，其中，所述第二组分处于适合提供200-3000 μ g的类视黄醇化合物日剂量的形式。
31.如前述权利要求中任一项所述的组合物或试剂盒，其中，所述日剂量以一颗或多颗胶囊剂或片剂的形式、优选2颗或4颗胶囊剂或片剂的形式提供。
32.—种治疗皮肤病症的方法，所述方法包含向受试者给予前述权利要求中任一项所述的组合物或试剂盒。
33.一种制备权利要求1-20中任一项所述的组合物的方法，所述方法包含将所述第一组分与所述第二组分进行混合，从而形成所述组合物。
34.如权利要求33所述的 方法，其中，在共同混合以形成所述组合物之前，所述第一组分和第二组分各自独立地与一种或多种赋形剂和/或添加剂进行混合。
【文档编号】A61K45/06GK103501772SQ201280022059
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年3月21日 优先权日:2011年3月25日
【发明者】戴维·阿尔珀特 申请人:Iiaa有限公司