包含纳洛酮的鼻内药物剂型的制作方法

包含纳洛酮的鼻内药物剂型的制作方法
【专利摘要】本发明涉及鼻内药物剂型，其包含剂量单元，所述剂量单元包含溶于≤250μl体积施用流体中的相当于≥0.5mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。本发明还涉及这样的鼻内药物剂型，其用于治疗阿片样物质过量给药和/或其至少一种症状。
【专利说明】包含纳洛酮的鼻内药物剂型
【技术领域】
[0001]本发明涉及包含剂量单元(dosing unit)的鼻内药物剂型,所述剂量单元包含溶于≤250 μ I体积施用流体中的以下量的纳洛酮或其可药用盐:相当于≥0.5mg盐酸纳洛酮,优选地相当于约0.65mg盐酸纳洛酮至约0.8mg盐酸纳洛酮或约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮。优选地,该剂型用于治疗阿片样物质过量给药(opioid overdosing)和/或其至少一种症状。
【背景技术】
[0002]阿片样物质的滥用(特别是药物成瘾者对阿片样物质(例如，海洛因)的静脉内注射)通常与药物的过量给药有关，其可能由以下原因导致:失去对阿片样物质的耐受(例如，当滥用者被监禁(imprisoned)或进行替代/脱毒治疗时)、对所消耗药物量的错误估计、更浓之形式的药物或滥用者对产生“快感(high)”的需求(但是随着时间而产生药物耐受)。据估计，成 瘾者中过量给药的比例为19%至30% (Darke S等.“The ratio ofnon-fatal to fatal heroin overdose ;Addiction，2003 年 8 月；98(8):1169-71)。
[0003]这样的过量给药事件可导致成瘾者死亡(所谓的“致死性过量给药”)。据报道，因海洛因过量给药而导致的成瘾者年死亡率为0.8% (Hall等；Tow many dependent heroinusers are there in Australia?”Med J Aust.2000 年 11 月，20 ;173 (10):528-312000)。据估计，非致死性过量给药与致死性过量给药之比例为23.8:1至37.5:l(Darke等，参见上文)。因此，在药物成瘾者中，尤其在肠胃外(即，通过注射)滥用药物的药物成瘾者中，非致死性过量给药占事件的相当大的数目，需要由急救医护人员进行适当的即时治疗。
[0004]已知纳洛酮(阿片样拮抗剂)抵消(counteract)阿片样物质的作用，并且在阿片样物质过量给药紧急情况中和迅速阿片制剂脱毒(rapid opiate detoxification)中使用。
[0005]由于在这种情况下所使用的纳洛酮应尽可能快地起效，所以迄今为止纳洛酮主要由急救医护人员静脉内或肌内施用于过量给药的对象。
[0006]包含纳洛酮的经口剂型由于高首过代谢而表现出低生物利用度，因此似乎不适合于这样的目的。
[0007]通过注射进入血流或进入肌肉施用纳洛酮首先需要受过训练的医务人员(对于静脉内注射)或受过训练的护理人员(对于肌内注射)。其次，根据成瘾者的体质以及静脉内药物滥用的时间，对于以静脉内施用纳洛酮来说寻找进入成瘾者身体静脉的入口是特别困难的。
[0008]明显地，对于医务人员或受过训练的护理人员来说，存在暴露于血液传播病原体(blood borne pathogen)的风险，因为许多毒品成瘾者患有血液传播病原体诱导的疾病，例如，HIV、乙型和丙型肝炎等，这是因为意外的针头戳伤(needlestick)是严重的安全问题。2000年，估计仅在美国就有385，000例针头戳伤发生(Wilburn，“Needlestick andsharps injury prevention, Online J Issues Nurs2004, Sep30 ；9(3):5)。[0009]此外，由于静脉内施用的纳洛酮相对较短的消除半衰期，所以需要通过该途径再施用纳洛酮，在一些情况下甚至需要再施用数次。
[0010]已经存在关于鼻内施用纳洛酮以治疗过量给药之成瘾者的研究。但是，其结果十分有争议。因此，Loimer等报道，纳洛酮的鼻内施用对于阿片制剂成瘾者来说与静脉内途径同样有效(见 Loimer N.等，“Nasal administration of naloxone is aseffective as the intravenous route in opiate addicts，，；the InternationalJournal of Addictions, 29 (6), 819-827,1994)。另一方面，Dowling 等报道,鼻内施用的纳洛酮仅表现出4%的相对生物利用度，并且得出结论:鼻内吸收迅速，但是可测量的浓度无法维持多于 I 小时(Dowling 等，“Population pharmacokinetics of intravenous,intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers，，，Ther Drug Monit,Vol30, No4, August2008)。
[0011]因此，对于可以由未经医学训练的对象(例如，家庭成员或其他护理人员)容易地对经受过量给药的药物成瘾者施用的纳洛酮剂型有普遍的需求。
[0012]此外，即使由医护人员施用，这样的剂型也应该i)使暴露于血液传播病原体的危险尽可能小，以及ii)缩短施用时间，因为对于肌内注射来说无需确定可注射的静脉或使对象脱衣服。此外，这样的剂型应该表现出快速地起效并且理想地维持超过数小时的抵消作用。
[0013]本发明的目的和概述
[0014]因此，本发明的一个目的是提供包含纳洛酮的药物剂型，其表现出相当高的纳洛酮生物利用度与快速起效以及较长的作用时间。
[0015]本发明的另一个目的是提供这样的剂型，其用于治疗阿片样物质过量给药和/或其至少一种症状。
[0016]本发明的另一个目的在于溶于特定体积中的特定量的纳洛酮或其可药用盐在这样的剂型的剂量单元中的用途。
[0017]将通过接下来的说明书变得明显的这些目的及其他目的通过独立权利要求的主题来实现。从属权利要求涉及本发明的一些优选实施方案。
[0018]因此，在一方面，本发明涉及包含剂量单元的鼻内药物剂型，所述剂量单元包含溶于≤250 μ I体积施用流体中的相当于≥0.5mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。
[0019]在一个优选的实施方案中，纳洛酮或其可药用盐的量相当于> 0.6mg。
[0020]在另一个优选的实施方案中，纳洛酮或其可药用盐的量相当于约0.65mg盐酸纳洛酮至约0.8mg盐酸纳洛酮或约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮。
[0021]在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及鼻内药物剂型，其包含溶于施用流体中的纳洛酮或其可药用盐，其中鼻内施用相当于约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮的量，其中通过施用于一个鼻孔来提供所述量，或者其中通过施用于两个鼻孔来提供所述量，并且其中施用流体的体积为每个鼻孔< 250 μ I。
[0022]在另一个优选的实施方案中，施用流体的体积为< 200 μ I。
[0023]在一个特别优选的实施方案中，纳洛酮或其可药用盐的量在以下范围内:相当于
0.6mg盐酸纳洛酮至12mg盐酸纳洛酮，优选地相当于0.6mg盐酸纳洛酮至6mg盐酸纳洛酮，更优选地相当于0.6mg盐酸纳洛酮至3.75mg盐酸纳洛酮,最优选地相当于0.6mg盐酸纳洛酮至2.0mg盐酸纳洛酮。所述范围也可以在相当于0.5mg盐酸纳洛酮至20mg盐酸纳洛酮的范围内，或在相当于0.5mg盐酸纳洛酮至15mg盐酸纳洛酮的范围内，或在相当于0.5mg盐酸纳洛酮至IOmg盐酸纳洛酮的范围内。最优选相当于约0.65mg盐酸纳洛酮至约0.8mg盐酸纳洛酮或约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮的范围。
[0024]在另一个优选的实施方案中，鼻内施用以下量的纳洛酮或其可药用盐:相当于约1.3mg盐酸纳洛酮或约1.4mg盐酸纳洛酮或约1.5mg盐酸纳洛酮或约1.6mg盐酸纳洛酮，其中通过施用于一个鼻孔来提供所述量，或者其中通过施用于两个鼻孔来提供所述量，并且其中施用流体的体积为每个鼻孔< 250 μ I。
[0025]在另一个优选的实施方案中，施用流体的体积在以下范围内:200μ I至35μ 1，优选200μ I至50μ 1，更优选200μ I至100μ 1，最优选150μ I至100μ I。所述范围也可以为250μ I至35μ 1，或250μ I至75μ 1，或200μ I至75μ I。特别优选的体积是200μ I或150 μ I或100 μ I或50 μ I。对于一些情况，也可以使用75 μ I的体积。
[0026]在另一个优选的实施方案中，纳洛酮或其可药用盐的量相当于0.6mg盐酸纳洛酮，或0.7mg盐酸纳洛酮，或0.8mg盐酸纳洛酮，或1.2mg盐酸纳洛酮，或1.4mg盐酸纳洛酮，或1.6mg盐酸纳洛酮，施用流体的体积在以下范围内:200 μ I至50 μ 1，优选200 μ I至?οομ 1，更优选150μ I至ΙΟΟμ I。也可以优选纳洛酮或其可药用盐的量为相当于0.9mg盐酸纳洛酮，或1.0mg盐酸纳洛酮，或1.1mg盐酸纳洛酮，或1.8mg盐酸纳洛酮，或2.0mg盐酸纳洛酮，或2.2mg盐酸纳洛酮，其中上述体积范围是适用的。
[0027]在另一个优选的实施方案中，施用流体中纳洛酮或其可药用盐的终浓度在以下范围内:相当于3mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至IOOmg盐酸纳洛酮/ ml施用流体,优选相当于3mg盐酸纳洛酮/ ml施用`流体至70mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体,更优选相当于3mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至24mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体。
[0028]优选地，将本文所要求保护的鼻内剂型的剂量单元施用于单个鼻孔。因此，优选地，通过施用于一个鼻孔来提供上述量的纳洛酮或其可药用盐。
[0029]由于存在两个鼻孔，所以如下文所定义的一个施用步骤可以由连续施用两个剂量单元构成，每个剂量单元施用于两个鼻孔之一。下文的优选实施方案涉及这样的施用步骤，即，连续施用于两个鼻孔。最优选地，这样的经连续施用于两个鼻孔的施用步骤导致鼻内施用纳洛酮的量为相当于约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮。
[0030]在一个特别优选的实施方案中，纳洛酮或其可药用盐的量在以下范围内:相当于
0.6mg盐酸纳洛酮至6mg盐酸纳洛酮，优选相当于0.6mg盐酸纳洛酮至3mg盐酸纳洛酮，更优选相当于0.6mg盐酸纳洛酮至1.8mg盐酸纳洛酮,最优选相当于0.6mg盐酸纳洛酮至
1.0mg盐酸纳洛酮。所述范围也可以在相当于0.5mg盐酸纳洛酮至IOmg盐酸纳洛酮的范围内，或在相当于0.5mg盐酸纳洛酮至7.5mg盐酸纳洛酮的范围内，或在相当于0.5mg盐酸纳洛酮至5mg盐酸纳洛酮的范围内。
[0031]在另一个优选的实施方案中，施用流体的体积在以下范围内:200μ I至35μ 1，优选200μ I至50μ 1，更优选200μ I至100μ 1，最优选150μ I至100μ I。所述范围也可以为250μ I至35μ 1、或250μ I至75μ 1、或200μ I至75μ I的范围。特别优选的体积是200 μ 1、或150 μ 1、或100μ I。对于一些情况，也可以使用75 μ I的体积。
[0032]在另一个优选的实施方案中，纳洛酮或其可药用盐的量相当于0.6mg盐酸纳洛酮或0.7mg盐酸纳洛酮或0.8mg盐酸纳洛酮，施用流体的体积在以下范围内:200 μ I至50 μ 1，优选200 μ I至ΙΟΟμ 1，更优选150μ I至ΙΟΟμ I。也可以优选纳洛酮或其可药用盐的量相当于0.9mg盐酸纳洛酮，或1.0mg盐酸纳洛酮，或1.1mg盐酸纳洛酮，其中上述体积范围是适用的。
[0033]在另一个优选的实施方案中，施用流体中纳洛酮或其可药用盐的终浓度在相当于3mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至IOOmg盐酸纳洛酮/ ml施用流体的范围内，优选在相当于3mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至70mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体的范围内，更优选在相当于3mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至12mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体的范围内。
[0034]由于存在两个鼻孔，所以如下文所定义的一个施用步骤也可以由仅对两个鼻孔之一进行单次施用构成。下文的优选实施方案涉及这样的施用步骤，即，仅对一个鼻孔进行单次施用。最优选地，这样的仅对一个鼻孔进行的施用步骤导致鼻内施用纳洛酮的量为相当于约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮。
[0035]在一个特别优选的实施方案中，纳洛酮或其可药用盐的量在以下范围内:相当于
1.2mg盐酸纳洛酮至12mg盐酸纳洛酮，优选相当于1.2mg盐酸纳洛酮至6mg盐酸纳洛酮，更优选相当于1.2mg盐酸纳洛酮至3.75mg盐酸纳洛酮,最优选相当于1.2mg盐酸纳洛酮至
2.0mg盐酸纳洛酮。所述范围也可以在相当于1.0mg盐酸纳洛酮至20mg盐酸纳洛酮的范围内，或在相当于1.0mg盐酸纳洛酮至15mg盐酸纳洛酮的范围内，或在相当于1.0mg盐酸纳洛酮至IOmg盐酸纳洛酮的范围内。
[0036]在另一个优选的实施方案中，施用流体的体积在以下范围内:200μ I至35μ 1，优选200μ I至50μ 1，更优 选200μ I至ΙΟΟμ 1，最优选150μ I至100μ I。所述范围也可以是250μ I至35μ 1、或250μ I至75μ 1、或200μ I至75μ I的范围。特别优选的体积是200 μ 1、或150 μ 1、或100μ I。对于一些情况，也可以使用75 μ I的体积。
[0037]在另一个优选的实施方案中，纳洛酮或其可药用盐的量相当于1.2mg盐酸纳洛酮或1.4mg盐酸纳洛酮或1.6mg盐酸纳洛酮，并且施用流体的体积在以下范围内:200 μ I至50 μ 1，优选200 μ I至100μ 1，更优选150μ I至100μ I。也可以优选纳洛酮或其可药用盐的量相当于1.8mg盐酸纳洛酮，或2.0mg盐酸纳洛酮，或2.2mg盐酸纳洛酮，其中上述体积范围是适用的。
[0038]在另一个优选的实施方案中，施用流体中纳洛酮或其可药用盐的终浓度在相当于6mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至IOOmg盐酸纳洛酮/ ml施用流体的范围内，优选在相当于6mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至70mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体的范围内，更优选在相当于6mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至24mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体的范围内。
[0039]在涉及上述所有实施方案的另一个优选的实施方案中，施用流体选自包含以下的组:水、任选地包含药物溶剂的水溶液、包含药物溶剂和共溶剂的水溶液以及盐水溶液。优选地，盐水溶液为NaCl溶液，更优选地，纯水中NaCl浓度为约1.0%重量/体积，最优选地，纯水中NaCl浓度为约0.9%重量/体积。优选地，施用流体的pH值符合pH≤约6.0，优选地符合PH ≤约5.80,更优选地符合pH ≤约5.6，最优选地符合pH ≤约5.5。
[0040]在另一个优选的实施方案中，所述剂型包含至少两个剂量单元，优选至少三个剂量单元，更优选至少四个剂量单元，最优选至少五个剂量单元。所述剂型也可以只包含一个剂量单元，或者精确地包含两个、三个、四个或五个剂量单元。[0041]一般来说，所述剂型可以在剂量单元中包含溶于施用流体的上述量或所述量的一半，该量取决于所述总量是通过施用于一个鼻孔来提供还是通过施用于两个鼻孔来提供。因此，如果所述量施用于一个鼻孔，则所述剂型在剂量单元中优选地包含溶于施用流体的所述总量。如果所述量施用于两个鼻孔，则所述剂型在剂量单元中优选地包含溶于施用流体的所述总量的一半。
[0042]优选地，如果单个施用步骤包括施用于两个鼻孔，则所述剂量单元包含相当于约
0.65mg盐酸纳洛酮至约0.Smg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。可以特别优选约
0.65mg、约 0.70mg、约 0.75mg 或约 0.80mg。
[0043]优选地，如果单个施用步骤包括施用于一个鼻孔，则所述剂量单元包含相当于约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。可以特别优选约
1.30mg、约 1.35mg、约 1.40mg、约 1.45mg、约 1.50mg、约 1.55mg 或约 1.60mg。
[0044]如果所述量施用于一个鼻孔，则剂型可以只包含单个剂量单元，并且可因此用于单次使用。如果所述量施用于两个鼻孔，则所述剂型可以包含两个剂量单元，并且也可以用于单次使用。但是，所述剂型也可以包含至少两个剂量单元，优选至少三个剂量单元，更优选至少四个剂量单元，最优选至少五个剂量单元，并且因此可以用于多次使用。
[0045]在另一个优选的实施方案中，所述剂型选自包含以下剂型的组:鼻喷雾剂(nasalspray)(其也可以称为喷雾装置)、鼻粘膜粘附剂型(nasal mucoadhesive dosage form)和粘膜雾化装置(Mucosal Atomizer Device)。鼻喷雾剂可以特别优选地用于本发明。所述鼻喷雾剂可以特别地为注射器驱动的喷雾装置或泵驱动的喷雾装置。
[0046]优选地，所述剂型包含纳洛酮作为唯一的药物活性剂。因此，在所述剂型中不可以包含其他药物活性剂(例如，肾上腺素)。
[0047]在另一个优选的实施方案中，所述剂型提供活性剂纳洛酮在人体内的高生物利用度，优选约20%至约40%的生物利用度，更优选约25%至约35%的生物利用度，如将静脉内施用纳洛酮的生物利用度设置为100%而作为参考确定的。
[0048]在另一个优选的实施方案中，所述剂型提供活性剂纳洛酮在人体内的快速起效(即，低tmax)，优选地在施用后约5分钟至约18分钟内快速起效，优选地在施用后约5分钟至约12分钟内，更优选地在施用后约5分钟至约10分钟内，最优选地在施用后约6分钟内。
[0049]在另一个优选的实施方案中，所述剂型提供活性剂纳洛酮在人体内的长血浆半衰期(即，慢消除模式)，优选地在施用后约1.5小时至约9小时的血浆半衰期，更优选地在施用后约2.5小时至约9小时的血浆半衰期，最优选地在施用后约4小时至约9小时的血浆半衰期。活性剂纳洛酮在人体内的血浆半衰期也可以为在施用根据本发明的剂型后约I小时、约1.5小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时或约9小时。
[0050]在第二方面，本发明涉及治疗阿片样物质过量给药和/或其至少一种症状。
[0051]因此，在所述的方面，包括所有上述优选实施方案的上述剂型用于治疗阿片样物质过量给药和/或 其至少一种症状。
[0052]在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及包含溶于施用流体的纳洛酮或其可药用盐的鼻内药物剂型，其用于治疗阿片样物质过量给药和/或其至少一种症状，其中鼻内施用相当于约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮的量，其中通过施用于一个鼻孔来提供所述量，或者其中通过施用于两个鼻孔来提供所述量，并且其中每个鼻孔施用流体的体积为≤约250 μ 1，优选≤约200 μ I。
[0053]因此，本发明还涉及治疗阿片样物质过量给药和/或其至少一种症状的方法，其中鼻内施用< 250 μ I体积施用流体中的相当于> 0.5mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。
[0054]阿片样物质过量给药可能是因为误用海洛因、丁丙诺啡、美沙酮、芬太尼、氧可酮、吗啡以及氢吗啡酮导致的。因此，阿片样物质过量给药可能是由非法使用阿片样物质导致。但是，阿片样物质过量给药也可能是由于阿片样物质治疗期间意外误用阿片样物质导致。
[0055]在一个优选的实施方案中，阿片样物质过量给药症状选自包含以下的组:呼吸抑制、任选地术后阿片样物质呼吸抑制(optionally postoperative opioid respiratorydepression)、意识水平改变(altered level consciousness)、瞳孑 L 缩小(miotic pupil)、低血氧症(hypoxemia)、急性肺损伤(acute lung injury)以及吸入性肺炎(aspirationpneumonia)。
[0056]在另一个优选的实施方案中，在初始滴定期(initial titration period)期间再施用所述剂型以提供有效量的纳洛酮。因此，在用于治疗阿片样物质过量给药和/或其至少一种症状时，可以在初始滴定期期间再施用上述的量以提供有效量的纳洛酮。优选地，所述初始滴定期为以第一施用步骤为开始的约15分钟至约30分钟的时间。可以优选再施用根据本发明的剂型两次、三次、四次、五次或甚至六次，以提供有效用于治疗阿片样物质过量给药和/或其至少 一种症状之量的纳洛酮。
[0057]在另一个优选的实施方案中，将根据本发明的剂型与包含纳洛酮或其可药用盐的肌内和/或静脉内剂型相组合。可以优选所述肌内剂型和/或静脉内剂型包含约0.4mg至约2mg之量的纳洛酮或其可药用盐。
[0058]在一个方面，本发明还涉及溶于≤250 μ I体积施用流体中的相当于≥1.0mg盐酸纳洛酮、优选约0.65mg盐酸纳洛酮至约0.8mg盐酸纳洛酮或约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐在鼻内药物剂型的剂量单元中的用途。
[0059]在一些优选的实施方案中，上述所有的纳洛酮的量和施用流体的体积可以用于鼻内药物剂型的剂量单元中。
[0060]附图简述
[0061]图1描绘实施例1所述的研究阶段，其中:
[0062]SD:根据随机序列码的研究药物
[0063]P1-P4:时期1-4，每一个都相同并具有单剂量的根据随机序列码的研究药物，随后进行≥14天的洗出(washout)(仅时期1、2和3)。
[0064]图2示出实施例1中所述研究的药代动力学参数。
[0065]图3示出使用Excel制作的对于静脉内(IV)施用0.4mg纳洛酮、鼻内(IN)施用1.2mg纳洛酮和IN施用1.6mg纳洛酮36小时时间的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用8mg盐酸纳洛酮)。
[0066]图4示出使用Excel制作的对于静脉内(IV)施用0.4mg纳洛酮、鼻内(IN)施用1.2mg纳洛酮和IN施用1.6mg纳洛酮4小时时间的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用8mg盐酸纳洛酮)。
[0067]图5示出使用Excel制作的对于静脉内(IV)施用0.4mg纳洛酮、鼻内(IN)施用
1.2mg纳洛酮和IN施用1.6mg纳洛酮36小时时间的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用16mg盐酸纳洛酮)。
[0068]图6示出使用Excel制作的对于静脉内(IV)施用0.4mg纳洛酮、鼻内(IN)施用
1.2mg纳洛酮和IN施用1.6mg纳洛酮4小时时间的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用16mg盐酸纳洛酮)。
[0069]图7示出使用Excel或WinNonlin制作的对于静脉内(IV)施用0.4mg纳洛酮(仅Excel)、鼻内(IN)施用1.2mg纳洛酮和IN施用1.6mg纳洛酮4小时时间的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用8mg盐酸纳洛酮)。
[0070]图8示出使用Excel或WinNonlin制作的对于静脉内(IV)施用0.4mg纳洛酮(仅Excel)、鼻内(IN)施用1.2mg纳洛酮和IN施用1.6mg纳洛酮4小时时间的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用16mg盐酸纳洛酮)。
[0071]图9示出使用Excel制作的对于静脉内(IV)施用0.4mg纳洛酮[其中，与图3相比，剔除了一个无关(outlying)对象]、鼻内(IN)施用1.2mg纳洛酮和IN施用1.6mg的纳洛酮36小时时间的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用8mg盐酸纳洛酮)。
[0072]图10示出使用Excel制作的对于静脉内(IV)施用0.4mg纳洛酮[其中，与图4相比，剔除了一个无关对象]、鼻内(IN)施用1.2mg纳洛酮和IN施用1.6mg的纳洛酮4小时时间的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用8mg盐酸纳洛酮)。
`[0073]图11示出使用Excel制作的对于静脉内(IV)施用0.4mg纳洛酮[其中，与图5相比，剔除了一个无关对象]、鼻内(IN)施用1.2mg纳洛酮和IN施用1.6mg纳洛酮的36小时时间的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用16mg盐酸纳洛酮)。
[0074]图12示出使用Excel制作的对于静脉内(IV)施用0.4mg纳洛酮[其中，与图6相比，剔除了一个无关对象]、鼻内(IN)施用1.2mg纳洛酮和IN施用1.6mg纳洛酮4小时时间的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用16mg盐酸纳洛酮)。
[0075]图13示出使用WinNonlin制作的对于鼻内(IN)施用1.2mg纳洛酮、IN施用1.6mg纳洛酮以及静脉内(IV，使用Excel)施用0.4mg纳洛酮[其中，与图7相比，剔除了一个无关对象]4小时时间的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用8mg盐酸纳洛酮)。
[0076]图14示出使用WinNonlin制作的对于鼻内(IN)施用1.2mg纳洛酮、IN施用1.6mg纳洛酮以及静脉内(IV，使用Excel)施用0.4mg纳洛酮[其中，与图8相比，剔除了一个无关对象]4小时时间的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用16mg盐酸纳洛酮)。
[0077]图15示出使用Excel或WinNonlin制作的对于鼻内(IN)施用1.2mg纳洛酮、IN施用1.6mg纳洛酮4小时时间以及对于静脉内(IV,使用Excel)施用0.4mg纳洛酮[其中，与图7相比，剔除了一个无关对象]的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用8mg盐酸纳洛酮)。
[0078]图16示出使用Excel或WinNonlin制作的对于鼻内(IN)施用1.2mg纳洛酮、IN施用1.6mg纳洛酮4小时时间以及对于静脉内(IV,使用Excel)施用0.4mg纳洛酮[其中，与图8相比，剔除了一个无关对象]的评估曲线(基于实施例1的数据:鼻内施用16mg盐酸纳洛酮)。[0079]发明详述
[0080]本发明部分地在于以下出乎意料的发现:包含溶于< 250 μ I体积施用流体中的纳洛酮或其可药用盐的鼻内药物剂型表现出显著的生物利用度、快速起效和较慢的消除模式。
[0081]为了在阿片样物质过量给药中使用，这样的鼻内剂型因此可以在剂量单元中包含有效抵消阿片样物质作用之量的纳洛酮，其中，该剂型是具有上述药代动力学参数(即，显著的生物利用度、快速起效和较慢的消除模式)的易于使用并且安全的剂型。
[0082]在更详细地描述本发明的一些实施方案之前，先介绍以下定义。
[0083]如在说明书和权利要求书中所使用的，没有量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种，除非上下文清楚地以其他方式指明。
[0084]在本发明的上下文中，术语“约”和“近似”表示本领域技术人员将理解的仍然确保所涉及特征之技术效果的准确度区间。该术语通常表示偏离所示数值的±10%，优选±5%。
[0085]需理解，术语“包含”是非限制性的。对于本发明的目的，术语“由......组成”应
认为是术语“包含”的优选实施方案。如果在下文中，某组被定义为至少包括至少某一数目的实施方案，则这也意味着包括优选地仅由这些实施方案组成的组。
[0086]本文中提及的“纳洛酮”是市售的麻醉剂拮抗剂(narcotic antagonist),其示出用于阻断外源施用的阿片样物质。它作用于所有阿片样物质受体位点(U、K和δ)。经口施用之后，纳洛酮被迅速吸收(在5至30分钟之内)，但是由于广泛的首过代谢导致其经口生物利用度非常低(<3%)。在低口服剂量中，纳洛酮不会变得全身可得，而主要作用于胃肠道中的局部阿片样物质受体。在阿片样物质过量给药的情况下，纳洛酮逆转滥用的阿片样物质的作用，并且因此用于治疗过量给药。
[0087]术语纳洛酮的“可药用盐”是指，例如，盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐等。纳洛酮也可以作为碱加成盐存在，例如碱金属(包括锂、钠和钾)的金属盐。优选的盐是纳洛酮的盐酸盐。
[0088]本文使用的术语“鼻内剂型”定义为在鼻内释放活性剂的药物剂型。释放之后，活性剂随后经鼻粘膜转运进入体循环。通常来说，每个施用步骤将鼻内剂型以特定的剂量单元或计量体积施用于鼻子的一个鼻孔。为了提供完整的剂量单元或完整的计量体积，可能有必要在施用之前实施至少一次鼻内剂型的装填步骤(priming step)。在鼻喷雾剂的情况下，这意味着例如，在鼻子外侧泵入鼻喷雾剂至少一次，直到待施用的计量体积完全充满该喷雾器的泵。
[0089]本文使用的术语“剂量单元”是指在单个施用步`骤中施用于单个鼻孔的特定量的活性剂。如下文所述，这种量可以为例如，在治疗阿片样物质过量给药的初始步骤中每个鼻孔0.6mg盐酸纳洛酮。优选地，如果在单个施用步骤中通过仅施用于一个鼻孔来提供总量，则在一个剂量单元中所述量可以相当于约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮。或者，如果在单个施用步骤中通过施用于两个鼻孔来提供总量，则在一个剂量单元中所述量可以相当于约0.65mg盐酸纳洛酮至约0.8mg盐酸纳洛酮。由于纳洛酮或其可药用盐溶于施用流体中达到特定的终浓度，因此每个单个施用步骤所施用的量对应于所施用的特定体积。在本发明中，所述体积优选地为< 200 μ I。
[0090]本发明的鼻内剂型可以是例如，鼻喷雾剂。对于本领域技术人员而言清楚的是，鼻喷雾剂在大多数情况下不仅仅包含< 200 μ I的终体积。而是所述鼻喷雾剂可以包含例如
1.5ml，其中每个施用步骤施用例如ΙΟΟμ I的体积(即，如每次施用的计量体积)。如上所述，在施用之前可能有必要先进行喷雾器的装填。
[0091]本领域技术人员知道，由于存在两个鼻孔，所以可以以分成两个连续步骤的给药方案来施用鼻内剂型，即，第一施用步骤将活性剂量的一半施用于一个鼻孔，随后将另一半施用于另一个鼻孔。这种“分开的”施用方式对于本发明而言是优选的，因为每个鼻孔可以使用较小的体积。
[0092]在一个特别优选的实施方案中，本发明因此涉及包含纳洛酮或其可药用盐的鼻内药物剂型，其中鼻内施用相当于约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮的量，其中通过施用于两个鼻孔来提供所述量，并且其中每个鼻孔施用流体的体积为< 250 μ I。因此可以将相当于约0.65mg盐酸纳洛酮至约0.8mg盐酸纳洛酮的量施用于每个鼻孔，以达到上述总量。
[0093]但是，也可以在单个施用步骤中将活性剂施用于一个鼻孔。每个鼻孔使用与分开施用于两个鼻孔相同的体积，对于本领域技术人员而言明显的是，施用流体中活性剂的浓度则需为上述浓度的两倍以提供相同量的活性剂。
[0094]在另一个特别优选的实施方案中，本发明因此涉及包含纳洛酮或其可药用盐的鼻内药物剂型，其中鼻内施用相当于1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮的量，其中通过施用于一个鼻孔来提供所述量，并且其中施用流体的体积为每个鼻孔< 250 μ I。因此，可以将相当于1.3mg盐酸纳洛酮至`约1.6mg盐酸纳洛酮的量仅施用于一个鼻孔。
[0095]一般来说，药物剂型包含特定量的活性剂以达到特定的效果。因此，例如，在片剂(即，一种口服剂型)中可以包含IOmg的量的活性剂。通过在一个施用步骤中向患者施用这样片剂，在患者体内提供IOmg的有效量。如上文已经讨论的，由于存在两个鼻孔，所以活性剂鼻内施用的情况有所不同。鉴于此，需理解，无论施用方案包括仅对一个鼻孔的单个施用步骤还是包括对两个鼻孔的两个连续施用步骤，最终鼻内施用的活性剂的量都是治疗活性量。不管是单个施用步骤的方法还是两个连续施用步骤的方法在本文中都称为“一个施用步骤”，其意思是，提供期望的治疗活性量，例如，1.2mg或相当于1.3mg盐酸纳洛酮至约
1.6mg盐酸纳洛酮的量。
[0096]本文使用的术语“施用流体”优选地指包含溶解状态之活性剂的溶液。但是，本文使用的“施用流体”也可以指包含以固相分散在流体相中之至少一些活性剂(并且任选的其他成分)的混悬剂。因此，当提及混悬剂时，术语“溶解”以“分散”的意思使用。如下文所述，所使用的制剂也可以是凝胶或凝胶样(gel-like)制剂。因此，术语“施用流体”也指凝胶相或凝胶样相。
[0097]本文使用的术语“生物利用度”是指活性剂在体循环中的程度以及活性剂进入体循环的速率。对于不同的剂型，活性剂的生物利用度可以特别地通过将待分析的剂型(例如，鼻内剂型)提供的AUCt值(见下文)与静脉内剂型提供的AUCt值进行比较来评价。因此，以％表示的生物利用度可以通过用待分析剂型的AUCt值除以静脉内剂型的AUCt值并乘以因数100来计算。[0098]“Cmax值”表示活性剂纳洛酮的最大血浆浓度。
[0099]“tmax值”表示达到Cmax值的时间点。换言之，tmax是观察到最大血衆浓度的时间点。
[0100]"AUC(曲线下方的面积)”值对应于血浆浓度-时间曲线下方的面积。AUC值与吸收进血液循环中的活性剂纳洛酮的总量成比例，因此是生物利用度的量度。
[0101]"AUCt值”是从施用时刻至最后可测量浓度的血浆浓度-时间曲线下方面积的值。AUCt值通常使用线性梯形法(linear trapezoidal method)来计算。
[0102]末期速率常数(terminal phase rate constant) “ λ Z”使用在对数线性末期中确定的那些点来估计。
[0103]表观末期半衰期(apparentterminal phase half_life)“tl / 2”(也称为“tl /2z”)通常由ln2与λ Z的比值来确定。
[0104]最后的测量点至无穷之间的血浆浓度-时间曲线下方的面积可以由观察到的最终血浆浓度(Clast)与λ Z的比值来计算。然后，其加上AUCt，得到“AUCinf”，“AUCinf”为从施用时刻至无穷的血浆浓度-时间曲线下方的面积。
[0105]本发明人出乎意料地发现，本文所述的鼻内药物剂型表现出，施用后体循环中的早期表现(early appearance)表明低的tmax以及体循环中纳洛酮的相对较长的血衆半衰期。此外，根据本发明的剂型还表现出约25%至约35%的相当高的生物利用度。
[0106]不受科学理论约束，本发明人目前假设，所述显著作用(早期tmax和/或相对长的消除半衰期(即，纳洛酮的持续作 用)和/或相当高的生物利用度)可能是由于全部量的纳洛酮在表现出高度血管化之鼻粘膜处的迅速吸收。为了达到该作用，似乎有必要施用小体积的纳洛酮，使得避免由吞咽(其对应于具有低生物利用度的经口施用，见上文)、从鼻孔流出等导致的损失。因此，对于施用优选地应使用低于0.5ml的小体积施用流体，更优选低于0.25ml的施用流体。一般来说,该体积可以在以下范围内:30μ I至400 μ 1、35μ I至 350 μ 1、40 μ I 至 300 μ 1、50 μ I 至 250 μ 1、60 μ I 至 200 μ 1、70 μ I 至 150 μ I 或 80 μ I至 120μ I。
[0107]应将本发明视为以紧急情况下(即，在阿片样物质过量给药的情况下)的急救医疗护理为背景。在大多数情况下，过量给药是由于静脉内滥用阿片样物质，并且可能导致滥用者失去意识。有了本发明，可以以安全有效的方法(即，通过鼻内施用)施用纳洛酮以抵抗阿片样物质的过量给药。
[0108]此外，当遇到过量给药的情况时，可以由阿片样物质成瘾者的家庭成员、朋友或护理人员立即施用纳洛酮。因此，即使在急救医护人员到达之前也可以开始治疗，这明显地降低了过量给药致死结果的风险或由过量给药引起之主要后遗症的风险。因此，在这种情景下，应该为与具有阿片样物质过量给药之可能性的对象生活在一起的家庭成员、朋友或其他护理人员提供根据本发明的鼻内剂型。
[0109]由于纳洛酮需要以足以抵抗阿片样物质之效果的浓度存在于滥用者的体循环中，所以必须在一个施用步骤中提供有效量的纳洛酮。但是，该有效量根据滥用者和过量给药的严重程度而变化，因此可能有必要在相对短的时间内通过重复的施用步骤来实施滴定直至达到有效量。
[0110]通常来说，可以通过评估对象的呼吸速率来确定纳洛酮的有效量，其中呼吸速率的增加表示纳洛酮的抵抗作用。如果在施用第一纳洛酮剂量之后约5分钟至约10分钟无法检测出这样的增加，则应该施用第二剂量，然后再评估对象的呼吸速率。如果必须两个或数个施用步骤以达到纳洛酮的有效剂量，则这通常称为“滴定”。在该情况下，这样的滴定步骤通常在首个15至20分钟内实施。
[0111]当治疗阿片样物质过量给药和/或其症状时，用于静脉内施用纳洛酮的特别优选的一般起始量对应于约0.4mg IV(另参见本申请的实施例2)。因此，由于该出乎意料的发现(例如，关于纳洛酮的鼻内生物利用度)，所以用于治疗阿片样物质过量给药或其至少一种症状的鼻内施用之纳洛酮的最优选起始量对应于相当于约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮的量(其中通过施用于一个鼻孔来提供所述量，或者其中通过施用于两个鼻孔来提供所述量)。可以特别优选相当 于约1.3mg盐酸纳洛酮、约1.4mg盐酸纳洛酮、约1.5mg盐酸纳洛酮以及约1.6mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮作为通常的起始量。
[0112]对于纳洛酮之有效量的另一通常起始点可以为在一个施用步骤中鼻内施用相当于约1.2mg盐酸纳洛酮的量。
[0113]因此，可以向单个鼻孔施用200 μ l体积的包含浓度为相当于6mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，以提供1.2mg盐酸纳洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用100μ 1体积的包含浓度为相当于6mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，然后再向第二个鼻孔施用100μ l包含浓度为相当于6mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体。
[0114]或者，可以向单个鼻孔施用150 μ I体积的包含浓度为相当于8mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，以提供1.2mg盐酸纳洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用75 μ I体积的包含浓度为相当于8mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，然后再向第二鼻孔施用75 μ 1包含浓度为相当于8mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体。
[0115]又或者，可以向单个鼻孔施用100μ 1体积的包含浓度为相当于12mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，以提供1.2mg盐酸纳洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用50 μ 1体积的包含浓度为相当于12mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，然后再向第二鼻孔施用50 μ 1包含浓度为相当于12mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体。
[0116]对于有效量的另一通常起始点可以是在一个施用步骤中鼻内施用相当于约1.6mg盐酸纳洛酮的量。
[0117]因此，可以向单个鼻孔施用200 μ 1体积的包含浓度为相当于8mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，以提供1.6mg盐酸纳洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用100μ 1体积的包含浓度为相当于8mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，然后再向第二鼻孔施用100μ 1包含浓度为相当于8mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体。
[0118]或者，可以向单个鼻孔施用150μ 1体积的包含浓度为相当于10.7mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，以提供1.6mg盐酸纳洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用75 μ 1体积的包含浓度为相当于10.7mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，然后再向第二鼻孔施用75 μ 1包含浓度为相当于10.7mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体。
[0119]又或者，可以向单个鼻孔施用ΙΟΟμ I体积的包含浓度为相当于16mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，以提供1.6mg盐酸纳洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用50 μ I体积的包含浓度为相当于16mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，然后再向第二鼻孔施用50 μ I包含浓度为相当于16mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体。
[0120]对于有效量的另一通常起始点可以为在一个施用步骤中鼻内施用相当于约2.4mg盐酸纳洛酮的量。
[0121]因此，可以向单个鼻孔施用200 μ I体积的包含浓度为相当于12mg盐酸纳洛酮/ml施用流体之纳洛酮的施用流体，以提供2.4mg盐酸纳洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用ΙΟΟμ I体积的包含浓度为相当于12mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，然后再向第二鼻孔施用ΙΟΟμ I包含浓度为相当于12mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体。
[0122]或者，可以向单个鼻孔施用150 μ I体积的包含浓度为相当于16mg盐酸纳洛酮/ml施用流体之纳洛酮的施用流体，以提供2.4mg盐酸纳洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用75 μ I体积的包含浓度为相当于16mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，然后再向第二鼻孔施用75 μ I包含浓度为相当于16mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体。
[0123]又或者，可以向单个鼻孔施用100μ I体积的包含浓度为相当于24mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，以提供2.4mg盐酸纳洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用50 μ I体积的包含浓度为相当于24mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，然后再向第二鼻孔施用50 μ I包含浓度为相当于24mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体。
[0124]对于有效量的另一通常起始点可以为在一个施用步骤中鼻内施用相当于约3.2mg盐酸纳洛酮的量。
[0125]因此，可以向单个鼻孔施用200 μ I体积的包含浓度为相当于16mg盐酸纳洛酮/ml施用流体之纳洛酮的施用流体，以提供3.2mg盐酸纳洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用ΙΟΟμ I体积的包含浓度为相当于16mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，然后再向第二鼻孔施用100μ I包含浓度为相当于16mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体。
[0126]或者，可以向单个鼻孔施用150 μ I体积的包含浓度为相当于21.4mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，以提供3.2mg盐酸纳洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用75 μ I体积的包含浓度为相当于21.4mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，然后再向第二鼻孔施用75 μ I包含浓度为相当于21.4mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体。
[0127]又或者，可以向单个鼻孔施用100μ I体积的包含浓度为相当于32mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，以提供3.2mg盐酸纳洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用50 μ I体积的包含浓度为相当于32mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体，然后再向第二鼻孔施用50 μ I包含浓度为相当于32mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体之纳洛酮的施用流体。
[0128]也可以优选地以相当于4mg盐酸纳洛酮、6mg盐酸纳洛酮、8mg盐酸纳洛酮、IOmg盐酸纳洛酮、12mg盐酸纳洛酮、14mg盐酸纳洛酮或16mg盐酸纳洛酮的量来起始，其中优选地在2Χ100μ I的施用流体中提供所述量，用于在一个施用步骤中的两次连续施用于两个鼻孔。可以优选地排除鼻内施用的相当于Img或2mg盐酸纳洛酮的量作为起始点。
[0129]需理解，上述第二施用步骤(B卩，连续施用于第二鼻孔)在本发明中不被视为出于滴定目的的重复施用。而是如上所述，应将施用于第一鼻孔和施用于第二个鼻孔视为一个施用步骤。
[0130]一般可以优选地在包括对两个鼻孔的两个连续施用步骤(每次包含100 μ I施用流体)的一个施用步骤中施用纳洛酮。对于这样的施用步骤，还可以优选:施用流体中纳洛酮或其可药用盐的浓度为相当于6mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至80mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体，优选相当于IOmg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至70mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体，更优选相当于20mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至60mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体,最优选相当于20mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至50mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体。在该设置中，施用流体中特别优选的纳洛酮或其可药用盐的浓度为相当于18mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至20mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体。
[0131]一旦起始剂量不足以作为有效的纳洛酮剂量，则另一个施用步骤可能是必要的。在这种情况下，实施滴定至有效的量(见上文)。因此，可以施用第二剂量，其中所述第二剂量优选地对应于所施用的初始第一剂量，即，它可以相当于1.2mg盐酸纳洛酮、1.6mg盐酸纳洛酮、2.4mg盐酸纳洛酮或3.2mg盐酸纳洛酮。在一个优选的实施方案中，所述第二剂量可以对应于相当于约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮的量(其中通过施用于一个鼻孔来提供所述量，或者其中通过施用于两个鼻孔来提供所述量)。
`[0132]至于第一剂量，第二剂量的施用可以只包括单个施用步骤(即，施用于一个鼻孔)，或者可以包括对两个鼻孔的两个连续施用步骤，从而提供一个施用步骤。
[0133]在一些情况下，可能有必要在分开的施用步骤中施用第三剂量或者甚至第四或第五剂量的纳洛酮，从而达到所期望的效果。
[0134]需理解，应将所有上述施用步骤视为在初始治疗期期间实施的步骤，通常在首个约15分钟至约30分钟内。如上文所述，本发明人出乎意料地发现，通过本发明达到了慢的消除模式。因此，可能不必重复施用纳洛酮。
[0135]但是，在一些过量给药的情况下，可能有必要鼻内(或通过不同的途径)再施用纳洛酮，以维持抵抗作用。可能有必要在第一次施用之后的例如约2、3、4、5或6小时之后进行再施用(其中第一次施用可以包括在初始滴定期间的若干施用步骤)
[0136]当通过鼻内途径再施用纳洛酮时，可以使用与如上所述相同的剂量和体积。因此，所述再施用剂量优选地对应于所施用的第一剂量。
[0137]在另一个优选的实施方案中，将本文所述鼻内药物剂型的至少一种与包含纳洛酮的肌内剂型和/或静脉内剂型相组合。因此，可以在施用包含纳洛酮的肌内剂型和/或静脉内剂型之前或之后施用鼻内药物剂型。根据待治疗对象的病症，这样的组合施用可以是必要的，并且通常由受过训练的医务人员来判断。当将本发明的鼻内施用与经肌内施用和/或静脉内施用相组合时，可以优选经肌内和/或静脉内施用约0.4mg至约2mg纳洛酮。[0138]如可以从本发明的实施例部分推断的，包含溶于小体积中之纳洛酮的鼻内剂型提供低tmax、高生物利用度和相对长的消除半衰期。
[0139]与包含纳洛酮的口服剂型相比，本发明的鼻内剂型表现的生物利用度似乎高出至少约10倍。此外，tmax似乎比口服剂型的tmax低。
[0140]与静脉内施用的纳洛酮相比(其中，将其生物利用度设为100%，并用作参考)，本发明的剂型的生物利用度似乎相当高。静脉内施用的纳洛酮表现出在约I分钟至2分钟内快速起效，其似乎仅比本发明剂型起效稍快。
[0141]如由本发明的实施例部分中描述的研究所证实的，静脉内施用的纳洛酮表现出约60分钟至90分钟的消除半衰期。静脉内施用的纳洛酮的该相当短的消除半衰期需要重复施用或连续输注以避免阿片样物质过量给药之症状(例如，呼吸抑制)的复发。
[0142]明显地，该静脉内再施用或连续输注伴随着缺陷，例如，需要有资格的医务人员，并且具有重复的针头戳伤危险，或者需要由这些人员监控连续输注。通过本发明的剂型可以克服这些缺陷，这是因为本发明的鼻内剂型表现出约数小时的消除半衰期。
[0143]因此，本发明的药物剂型似乎特别适用于在阿片样物质过量给药的情况下施用，从而逆转该过量给药和/或其症状(例如，呼吸抑制)。
[0144]优选地，所述鼻内剂型为鼻喷雾剂、鼻粘膜粘附剂型或粘膜雾化装置，所有这些剂型都不但可以由受过训练的医务人员容易地施用，而且可以由未受过医学训练的对象容易地施用。对于本说明，优选的是，所述鼻内剂型对应于能够在俯卧位(supine position)和直坐位(upright position)起作用的装置；在本发明中明显优选这种装置(另参见上文所提到的装置)。
[0145]在鼻内剂型中使用的制剂可以是溶液剂、混悬剂或鼻用凝胶/凝胶样制剂。如果旨在额外的纳洛酮的持续释放，则可以特别地使用凝胶或凝胶样制剂。
[0146]在鼻内制剂中使用的典型药物赋形剂对于本领域技术人员而言是已知的，并且可以用于根据本发明的制剂。其包括对于本领域技术人员而言已知的吸收/渗透率增强剂、粘合剂、载体等。本领域技术人员还知道，可以在该制剂中使用其他典型试剂，例如张度剂(tonicity agent)、缓冲剂、溶剂、助溶剂、粘度剂或胶凝剂(gelling agent)。
[0147]特别优选使用鼻喷雾剂。因此，例如，可以使用包含剂量单元的鼻喷雾剂，所述剂量单元包含溶于≤200 μ I体积施用流体的相当于≥0.6mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。可以特别优选地使用每个剂量单元中包含100 μ I体积施用流体中的0.6mg盐酸纳洛酮的鼻喷雾剂。因此，一个包括对两个鼻孔进行两次连续施用的施用步骤会导致提供1.2mg盐酸纳洛酮的量。最优选的是相当于约0.65mg盐酸纳洛酮至约0.8mg盐酸纳洛酮的量或约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮的量。
[0148]或者，可以使用每剂量单元中包含100μ I体积施用流体中的0.8mg盐酸纳洛酮的鼻喷雾剂。因此，一个包括对两个鼻孔进行两次连续施用的施用步骤会导致提供1.6mg盐酸纳洛酮的量。该鼻喷雾剂总计可以包含至少600μ 1，其似乎足以用于至少五个剂量单元以及所需的残余体积(例如，用于装填)。明显地，用于初始滴定或用于后期施用的再施用应该可以使用这样的喷雾剂。
[0149]一般来说，每个剂量单元的以下体积可以特别地用于根据本发明的鼻喷雾剂中:约 25 μ 1、约 50 μ 1、约 70 μ 1、约 90 μ 1、约 100μ 1、约 120 μ 1、约 130 μ I 或约 140 μ I。[0150]可以在临床试验中获得描述血浆曲线的参数，首先对一些测试者进行一次性鼻内施用活性剂纳洛酮。然后将个体测试者的血浆值平均化，获得例如，AUC平均值、Cmax平均值和tmax平均值。在本发明的上下文中，药代动力学参数(例如AUC、Cmax和tmax)是指平均值。此外,在本发明的上下文中，体内参数(例如，AUC、Cmax、tmax的值)是指向人患者和/或健康人对象施用单一剂量之后获得的参数或值。
[0151]如果测量健康人对象的药代动力学参数(例如，tmax平均值、Cmax平均值以及AUC平均值)，则通常通过在大约10至25名健康的人对象的测试群体中测量血浆值随时间的发展来获得这些参数。监管机构(例如欧洲药品评估局(European Agency for theEvaluation of Medical Products,EMEA)或食品及药品管理局(FDA))将通常认可从例如20至24名测试者获得的数据。所获得的参数优选地涉及单次剂量施用研究。
[0152]上下文中的术语“健康的”人对象是指通常具有平均的身高、体重和生理学参数(例如，血压等)的白种人(Caucasian)起源的典型男性或女性。基于并根据临床试验的国际协调会议(ICH)推荐的入选标准和排除标准来选择用于本发明目的的健康的人对象。出于本发明的目的，可以根据实施例部分中给出的入选标准和排除标准来鉴定健康的对象。
[0153]本发明的另一些优选的实施方案涉及:
[0154]1.鼻内药物 剂型，其包含溶于施用流体中的纳洛酮或其可药用盐，所述纳洛酮或其可药用盐的终浓度达到相当于5mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至IOOmg盐酸纳洛酮/ ml施用流体，优选相当于5mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至70mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体。
[0155]2.根据I所述的剂型，其中每个鼻孔施用200μ I至50μ I体积的施用流体，优选200 μ I体积的施用流体,更优选100μ I体积的施用流体。
[0156]3.根据I所述的剂型，其中所述终浓度为相当于6.5mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至33mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体。
[0157]4.根据3所述的剂型，其中每个鼻孔施用200 μ I体积的施用流体，优选100 μ I体积的施用流体。
[0158]5.根据I所述的剂型，其中所述终浓度为相当于8.5mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至44mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体。
[0159]6.根据5所述的剂型，其中每个鼻孔施用150 μ I体积的施用流体，优选75 μ I体积的施用流体。
[0160]7.根据I所述的剂型，其中所述终浓度为相当于13mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至66mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体。
[0161]8.根据7所述的剂型，其中每个鼻孔施用100μ I体积的施用流体，优选50μ I体积的施用流体。
[0162]9.根据I所述的剂型，其中所述终浓度为相当于18.5mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体至94mg盐酸纳洛酮/ ml施用流体。
[0163]10.根据9中所述的剂型，其中每个鼻孔施用70 μ I体积的施用流体，优选35 μ I体积的施用流体。
[0164]11.根据I至10中任一项所述的剂型，其中所述剂型用于治疗阿片样物质过量给药和/或其至少一种症状。
[0165]本发明另一些优选的实施方案涉及:[0166]1.鼻内药物剂型，其包含溶于≤250 μ l体积、优选≤ 200 μl体积施用流体中的剂量单元，所述剂量单元包含以下量的纳洛酮或其可药用盐:相当于≥ 0.5mg盐酸纳洛酮，优选地相当于≥0.6mg盐酸纳洛酮。
[0167]2.根据1所述的剂型，其中所述纳洛酮或其可药用盐的量在以下范围内:相当于0.6mg盐酸纳洛酮至12mg盐酸纳洛酮，优选相当于0.6mg盐酸纳洛酮至6mg盐酸纳洛酮，更优选相当于0.6mg盐酸纳洛酮至3.75mg盐酸纳洛酮,最优选相当于0.6mg盐酸纳洛酮至
2.0mg盐酸纳洛酮。
[0168]3.根据I或2所述的剂型，其中所述施用流体的体积在以下范围内:200 μ l至35μ 1，优选 200μ l 至 50μ 1，更优选 200μ l至 100μ 1，最优选 150μl 至 100μ l。
[0169]4.根据1至3中任一项所述的剂型，其中所述纳洛酮或其可药用盐的量相当于0.6mg盐酸纳洛酮或1.2mg盐酸纳洛酮，并且施用流体的体积在200 μ l至50 μ 1、优选200μ l至100μ 1、更优选150μ I至100μ l的范围内。
[0170]5.根据1至4中任一项所述的剂型，其中所述剂型在人体内提供的活性剂纳洛酮的生物利用度为20%至40%，如将经静脉内施用纳洛酮之生物利用度设置为100%作为参考确定的。
[0171]6.根据I至5中任一项所述的剂型，其中所述剂型提供活性剂纳洛酮在人体内施用后5分钟至18分钟内起效。
[0172]7.根据1至6中任一项所述的剂型，其中所述剂型提供活性剂纳洛酮在人体内施用后1.5小时至9小时的血浆半衰期。
[0173]8.根据1至7中任一项所述的剂型，其中所述施用流体选自包含以下的组:水和盐水溶液，优选水中的NaCl，更优选浓度为0.9%重量/体积的水中的NaCl。
[0174]9.根据1至8中任一项所述的剂型，其中所述剂型包含至少两个剂量单元，优选至少三个剂量单元，更优选至少四个剂量单元，最优选至少五个剂量单元。
[0175]10.根据1至9中任一项所述的剂型，其中所述剂型选自包含以下剂型的组:鼻喷雾剂、鼻粘膜粘附剂型和粘膜雾化装置。
[0176]11.根据1至10中任一项所述的剂型，其中所述剂型用于治疗阿片样物质过量给药和/或其至少一种症状。
[0177]12.根据12所述的剂型，其中所述阿片样物质过量给药症状选自包含以下的组:呼吸抑制、意识水平改变、瞳孔缩小、低血氧症、急性肺损伤和吸入性肺炎。
[0178]13.根据11或12所述的剂型，其中在初始滴定期期间再施用所述剂型，以提供有效量的纳洛酮。
[0179]14.根据11至13中任一项所述的剂型，其中将所述剂型与包含纳洛酮或其可药用盐的肌内和/或静脉内剂型相组合。
[0180]15.溶于 ≤250 μl体积施用流体中的相当于≥0.5mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐在鼻内药物剂型的剂量单元中的用途。
实施例
[0181]下文给出了本发明实施方案的实施例。但是，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。[0182]实施例1:
[0183]在下文中，给出了在四交叉研究(four-way crossover study)中为确定纳洛酮的鼻内生物利用度和舌下生物利用度而对健康的志愿者进行的单中心(single-center)、开放标签、随机化研究的结果。
[0184]研究概沭
[0185]目的:为了评估与向健康对象静脉内施用Img纳洛酮相比,鼻内施用8mg和16mg纳洛酮以及经舌下施用16mg纳洛酮的绝对生物利用度。
[0186]方法:采用鼻内施用8mg纳洛酮和16mg纳洛酮、经舌下施用16mg纳洛酮以及静脉内施用Img纳洛酮的单中心、开发标签、随机化4交叉研究。采用4序列Williams设计(4-sequence Williams design)。
[0187]对象的数目:计划:12名对象；用于PK度量的全分析:12名对象；安全群体:12名对象；完成:10名对象冲断:2名对象[由于他们自己的选择]。
[0188]入选的指标和标准:对象为年龄≥18且≤ 55岁的健康状况良好的男性和/或女性，所述的健康状况良好通过在病史、体检(包括鼻咽检测和口腔检查)、心电图(ECG)以及临床实验室测定方面没有显著的临床发现来确定。
[0189]测试治疗、 剂量和施用模式:
[0190]1:以400μ I (每个鼻孔200μ I)鼻内施用8mg和16mg纳洛酮。其对应于约
0.1lmg / kg 体重(对于 8mg)和 0.22mg / kg 体重(对于 16mg)。
[0191]施用如下进行:
[0192]通过除去帽并按下来装填鼻喷雾剂的泵。重复该步骤至少6次，或直到出现细喷雾；在即将给药之前完成装填。
[0193]对象处于站立位或直坐位，并且应该轻轻地擤鼻子以清洁鼻孔。对象应该将头稍微向前翘起，并通过在鼻子外侧手指按压待合拢的鼻孔来轻轻地合拢一个鼻孔。
[0194]将装置插入开放的鼻孔，并进行2次喷射进入鼻孔。对象应该通过该鼻孔轻轻地向内吸气，移除装置，对另一个鼻孔重复以上步骤。
[0195]2:经舌下施用Iml溶液中的16mg纳洛酮，其在舌下保持5分钟。
[0196]盐酸纳洛酮粉末获自Mallenckrodt Chemical (批号E09611)。在0.9%的氯化钠溶液(将PH调至5.6)中制备溶液。
[0197]参考治疗、剂量和施用模式:经30秒的时间以Iml的推注剂(bolus)施用Img静脉内纳洛酮。
[0198]IOml 小瓶中的 Img / ml 盐酸纳洛酮获自 Bristol-Meyers Squibb HoldingsPharma，Ltd，USA。
[0199]治疗和研究的持续时间:在时期I的给药之前14天内进行筛选期。存在4个单剂量的开放标签治疗，各治疗之间有至少14天的洗出。在第45天完成了第四次给药的评估之后或者在研究早期中止之后，对对象进行研究结束的医学评价(见图1)。
[0200]治疗时间表:在4个研究时期的每一期中研究药物的单次给药；研究药物的每次给药之后进行至少14天的洗出期(仅I期、2期和3期)。
[0201]评价标准:
[0202]分析群体:登记的群体定义为签署了知情同意书的任意对象。安全群体定义为接受任意研究治疗并且随后至少有一个安全评估的任意对象。用于药代动力学度量的全分析群体定义为那些接受研究治疗并且随后至少有一项有效的PK度量的对象。
[0203]药代动力学/血液采样时间:在每次给药之后的以下时刻进行用于药代动力学的采血:时刻0(即将给药之前)，第1、2、4、10、30、40分钟和第1、2、4、6、8、12、16、24小时。
[0204]药代动力学度暈:通过经验证的药代动力学分析程序使用非房室法(noncompartmental method)得出对于纳洛酮和 6 β -纳洛醇(naloxol)之 AUCt、AUCINF、Cmax、tmax、λ z以及tl / 2ζ的单个对象药代动力学度量。
[0205]安全性:使用不良事件、临床实验室结果、生命特征和ECG来评估安全性。[0206]生物分析方法:通过LC-MS / MS方法使用之前经验证的测定来定量纳洛酮和6 β -纳洛醇的血浆浓度。此外,分析(通过GLP法和/或非GLP法)对象血浆样本的与纳洛酮相关的其他代谢物。
[0207]统计方法:描述性地总结每次治疗的每个分析物的血浆浓度和药代动力学度量(确定η、平均值、SD、适于AUCt、AUCINF的几何平均数和Cmax、SE (仅对于浓度)、中值、最小值和最大值)。计算鼻内治疗和舌下治疗的绝对生物利用度。
[0208]本研究的详述
[0209]研究设计:本研究是为了评估与静脉内施用的纳洛酮相比，经鼻施用的两种剂量的纳洛酮和舌下施用的一种剂量的纳洛酮的药代动力学而在健康的成年男性和女性对象中进行的单次给药的、开放标签的、4次治疗的、4个时期的、随机化的交叉研究。对象接受根据随机码的4次治疗的每一次，在各给药之间至少有14天的洗出期。在给药第一天之前的14天之内对对象进行筛选。然后，合格的对象在各研究期的给药之前一晚登记进入研究单位。在禁食过夜之后，第二天早上向对象施用研究药物。在各研究时期中，在施用研究药物之后进行采集药代动力学的血样，持续36小时，对象在采完第24小时的血样之后即可退离。对象返回研究单位以提供第36小时的PK血样。在整个研究期间，监测生命特征，并记录不良事件(AE)。对对象进行结束研究的程序，对于在筛选时的、在他们最后一次门诊访问期间或提前结束/中止本研究的那些也进行类似的程序。
[0210]研究群体的入选标准:
[0211]-任何种族的男性和女性。
[0212]-年龄≥18岁且≤55岁(含端值)。
[0213]-BMI在18kg / m2至32kg / m2范围之内(含端值)，体重在50kg至IOOkg的范围之内(含端值)。
[0214]-女性必须是非哺乳期的、非妊娠期的，并且在筛选时提供阴性的血清妊娠测试，且在接受每次研究药物的给药之前24小时内提供阴性的尿妊娠测试。WOCBP必须同意使用激素类避孕药、具有额外杀精剂的避孕套或子宫内避孕器。绝经后的女性对象必须已经绝经>1年，并且具有与绝经状态相符的较高的血清FSH。
[0215]-一般健康状况良好，这通过在病史、体检、临床实验室测试、生命特征和ECG方面未发现显著异常来证明。
[0216]-提供手写的知情同意书。如果知情同意书中不包含HIPAA标准，则必须签署知情同意书的独立附件。
[0217]-愿意并且能够遵从协议的全部规则，包括返回门诊访问。[0218]研究群体的排除标准:
[0219]-对纳洛酮或相关化合物的任何过敏史。
[0220]-对象满足美国疼痛医学学会、美国疼痛协会和美国成瘾医学协会的成瘾标准:“其特征是包括以下的一种或更多种行为:对于药物使用的控制力受损、强迫性使用、尽管产生伤害仍持续使用以及渴求”，但是本研究不包括烟草依赖性。
[0221]-给药前的I小时内00WSL4分数>4。
[0222]-可能干扰药物吸收、分布、代谢和/或排泄的病症史或任何当前病症。
[0223]-可能干扰鼻内药物吸收的鼻部病症，包括任何类型的鼻炎、息肉、完全或部分的任意病理学阻塞(例如，鼻中隔的显著偏离、近期的外伤或手术)、活动性出血(activebleeding)或复发性鼻出血的近期史或任何的溃瘍。
[0224]-在鼻腔或口腔中的任何异物(包括首饰)、或者进入任一腔或穿过中隔或舌的任何穿孔(包括用于首饰的穿洞)。
[0225]-鼻窥镜检查的异常粘膜包括:
[0226]萎缩性粘膜(atrophic mucosa)、穿孔、多发性息肉、任一侧的鼻通道完全阻塞、血
管瘤
[0227]-可能 干扰口内(舌下)药物吸收的口部病症包括任意类型的溃疡、感染或近期的外伤或手术。
[0228]在研究开始前两个星期以内进行常规牙齿清洁或计划在研究期间进行牙齿清洁。
[0229]- 口腔卫生差，包括牙龈炎。
[0230]-异常口腔粘膜的检查包括:
[0231]萎缩性粘膜、恶性或良性肿瘤(包括纤维瘤和血管瘤)或囊肿(cyst)、大疱病变(bullous lesion)(例如，天疱疮(pemphigus)或多形性红斑(erythema multiforme))、舌炎、口疮性溃疡(aphthous ulcer)、扁平苔藓、粘膜白斑病、感染[细菌性的、霉菌性的、病毒性的(例如，疱疹性的)]。
[0232]在给药前的4星期之内的鼻内产品(处方药、非处方药或任何其他鼻内施用产品)的任何使用。
[0233]-第一次给药之前的4星期以内的或在本研究进程期间的任何处方药的使用(避孕药物或绝经后女性的激素替代疗法(HRT)除外)。可以根据具体情况基于短半衰期的药物(例如，四环素)和/或没有已知的显著药物相互作用的药物(例如，非那雄胺)进行免除(exception)。
[0234]-在任何给药之前7天以内或给药之后两天以内期间的任何非处方药物的使用，包括维生素和草药(herbal)或矿物质补充剂。可以根据具体情况基于短半衰期的药物进行免除。
[0235]-在本次研究中初始给药前的30天期间内参与临床药物研究。
[0236]-在第一次给药之前4星期以内的任何严重疾病。
[0237]-在施用研究药物前的30天内或在本研究期间的任意时间献血或捐献血液产品。
[0238]-拒绝在施用研究药物前的至少10小时和施用后的至少4小时进行禁食或在每次限制期间拒绝完全戒食含咖啡因或含黄嘌呤的饮料。
[0239]-酒精摄取量超过相当于>21单位/星期(12盎司(oz)啤酒=4盎司葡萄酒(wine)=l.5 盘司烈酒(shot)=l 单位)。
[0240]-施用研究药物的48小时以内饮用酒精饮料。
[0241]-在施用研究药物的45天内有抽烟史(必须在筛选时具有阴性的可的宁(cotinine))。
[0242]-在筛选尿药物筛选、血液酒精或血清学(包括，抗HBc和抗HCV)时的阳性结果。
[0243]-研究者因为一些没有在排除标准中特别说明的原因而认为对象不适合。
[0244]施用方法:在每个给药日的早上向对象施用研究药物。在禁食至少10小时之后向对象给药。给药之后，对象保持直坐位最少4小时。通过计量的给药鼻喷雾装置施用鼻内剂量。每个鼻孔施用200 μ 1，总体积为400 μ I。对于每次鼻内施用，头稍微向前翘起。指导对象在施用之后克制擤鼻子或打喷嚏。在源文件中记录接受鼻内给药的对象在给药的5分钟以内所打的任何喷嚏。
[0245]通过以下来施用纳洛酮的舌下剂量:使对象将溶液(0.4ml)保持在舌下持续5分钟，然后用水彻底冲洗口腔，弃掉吐出的冲洗液(rinse)残余物。对象处于站立位或直坐位。指导对象不要吞咽任何冲洗液。此外，在冲洗之后I小时内使他们克制饮水。
[0246]在对象处于坐位时，作为30秒推注剂来给予静脉内纳洛酮。
[0247]结果:
[0248]安全性:在所有治疗组中，治疗出现的不良事件(treatment-emergent adverseevent, TEAE)的发生率相似:8mg鼻内纳洛酮[3TEAE] ;16mg鼻内纳洛酮[5TEAE] ;16mg舌下纳洛酮[1TEAE] ;lmg静脉内纳洛酮[4TEAE]。最常见的TEAE发生于胃肠疾病和神经系统疾病的SOC (System Organ Class，系统器官类)。胃肠疾病TEAE仅在16mg鼻内组、Img静脉内组和16mg舌下组中观察到,而神经系统TEAE仅在8mg和16mg鼻内组以及Img静脉内组中观察到。
[0249]不存在死亡、严重不良事件或其他重大的不良事件。一个对象在本研究的第44天记录了显著异常的高甘油三酯值(8.355mmol / I)。然而,该对象在第_9天(接受研究药物之前)已经记录了高于正常范围的甘油三脂值(4.189mmol / I)。
[0250]另一对象在本研究的第44天记录了显著异常的低钾值(3.3mmol / I)、显著异常的高SGPT值(371U / I)和显著异常的高总胆红素值(39.33umol / I)。该对象在接受研究药物之前，该对象的钾值、SGPT值和总胆红素值是正常的。在常规实验室评价期间观察到这些实验室发现，并未被研究者报道为疑似不良事件。因此，没有提供因果关系评估。由于与所研究药物的施用在时间上的联系，主办者根据WHO算法(WHO algorithm)认为该事件“有可能”相关。
[0251]没有发生临床相关的ECG改变。
[0252]三名对象的脉搏率有显著异常的改变，一名对象的血压有显著异常的改变。在3名对象中，鼻内施用纳洛酮(2名对象:一名对象在施用8mg之后，一名对象在施用16mg之后)和静脉内施用推注剂(Img)施用(I名对象)之后，报道了血管迷走神经发作(vasovagal attack)的TEAE。在本研究中未观察到异常生命特征改变的总体趋势。
[0253]对6名对象的10种TEAE施用了伴随治疗(concomitant therapy)。这10种TEAE中有3种为血管迷走神经发作，让对象处于仰卧位以恢复。没有对这些对象给予额外的药物。一名对象因为头痛接受了两次额外的药物。在痔切除(hemorrhoid removal)、荨麻疫(urticaria)、胃食管反流(gastroesophageal reflux)、恶心(nausea)和尿道感染的单个事件中施用了额外的药物。
[0254]药代动力学:在鼻内施用纳洛酮之后，该药物在体循环中很快出现，血浆浓度早在给药之后6分钟(中值为18分钟)时就达到峰值。由8mg剂量和16mg剂量分别记录的平均绝对生物利用度为32%和27%，这通过用鼻内纳洛酮的AUC除以静脉内参考纳洛酮的AUC并乘以100%来进行。与静脉内参考相关联的迅速消除半衰期(<lh)相比，由Smg和16mg的鼻内剂量分别记录的平均半衰期为数个小时。这些数据表明通过鼻内途径的纳洛酮的高水平吸收以及相当慢的消除模式。相比之下，当通过舌下途径施用时，相对于静脉内参考的纳洛酮平均绝对生物利用度为约2%。这堪比以前在经口施用之后记录的生物利用度。
[0255]在图2中描述了纳洛酮的平均药代动力学参数。
[0256]实施例2:
[0257]基于实施例1获得的数据，对静脉内或鼻内施用之纳洛酮的量进行以下预测。
[0258]用于静脉内施用纳洛酮的典型起始点在约0.4mg(IV)的范围内。基于实施例1中Img IV纳洛酮、8mg IN纳洛酮和16mg IN的AUC值,可以估计，IN纳洛酮与Img IV的剂量-比例范围为3mg至4mg。对于0.4mg IV纳洛酮,这导致用于鼻内施用纳洛酮的典型起始量范围为1.2mg至1.6mg。
[0259]基于本研究实施例1关于鼻内(IN)施用8mg纳洛酮或16mg纳洛酮以及静脉内(IV)施用Img纳洛酮的原始数据，针对以下量预测血浆浓度:0.4mg纳洛酮IV、1.2mg纳洛丽IN和1.6mg纳洛丽IN。
[0260]使用第一种方法(Excel)，通过对平均曲线进行非房室分析来计算基于IN施用8mg纳洛酮和IVlmg纳洛酮之原始数据的Cmax值和AUCt值，将其缩放到所提出的剂量，结果如下:
[0261]
【权利要求】
1.鼻内药物剂型，其包含剂量单元，所述剂量单元包含溶于<约250μ 1、优选<约200 μ I体积施用流体中的相当于约0.65mg盐酸纳洛酮至约0.8mg盐酸纳洛酮或者约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中如果单个施用步骤包括施用于两个鼻孔，则所述剂量单元包含相当于约0.65mg盐酸纳洛酮至约0.8mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。
3.根据权利要求1所述的剂型，其中如果单个施用步骤包括施用于一个鼻孔，则所述剂量单元包含相当于约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的剂型，其中所述施用流体的体积在以下范围内:约200 μ I至约35 μ I，优选约200 μ I至约50 μ I，更优选约200 μ I至约100 μ I。
5.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述施用流体选自包含以下的组:水和盐水溶液，优选NaCl水溶液，更优选0.9% (重量/体积)的NaCl水溶液。
6.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型选自包含以下剂型的组:鼻喷雾剂、鼻粘膜粘附剂型和粘膜雾化装置。
7.鼻内药物剂型，其包含溶于施用流体中的纳洛酮或其可药用盐，所述剂型用于治疗阿片样物质过量给药和/或其至少一种症状，其中鼻内施用相当于约1.3mg盐酸纳洛酮至约1.6mg盐酸纳洛酮的量，其中通过施用于一个鼻孔来提供所述量，或者其中通过施用于两个鼻孔来提供所述 量，并且其中每个鼻孔的施用流体的体积为<约250μ 1，优选<约200 μ I。
8.根据权利要求7所述应用的剂型，其中鼻内施用相当于约1.3mg盐酸纳洛酮或约1.4mg盐酸纳洛酮或约1.5mg盐酸纳洛酮或约1.6mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。
9.根据权利要求7或8所述应用的剂型，其中每个鼻孔的施用流体的体积在以下范围内:约200 μ I至约35 μ 1，优选约200 μ I至约50 μ 1，更优选约200 μ I至约100 μ I。
10.根据权利要求7至9中任一项所述应用的剂型，其中每个鼻孔的施用流体的体积在约150 μ I至约100 μ I的范围内。
11.根据权利要求7至10中任一项所述应用的剂型，其中通过施用于一个鼻孔来提供所述量。
12.根据权利要求7至11中任一项所述应用的剂型，其中所述施用流体选自包含以下的组:水和盐水溶液，优选NaCl水溶液，更优选0.9% (重量/体积)的NaCl水溶液。
13.根据权利要求7至12中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型在剂量单元中包含溶于施用流体中的所述量或所述量的一半，所述量取决于是通过施用于一个鼻孔来提供所述量还是通过施用于两个鼻孔来提供所述量。
14.根据权利要求13所述应用的剂型，其中所述剂型包含单个剂量单元或两个剂量单元，这取决于是通过施用于一个鼻孔来提供所述量还是通过施用于两个鼻孔来提供所述量，并且所述剂型用于单次使用。
15.根据权利要求13所述应用的剂型，其中所述剂型包含至少两个剂量单元，优选至少三个剂量单元，更优选至少四个剂量单元，最优选至少五个剂量单元，并且所述剂型用于多次使用。
16.根据权利要求7至15中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型选自包含以下剂型的组:鼻喷雾剂、鼻粘膜粘附剂型和粘膜雾化装置。
17.根据权利要求7至16中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型包含纳洛酮作为唯一的药用活性化合物。
18.根据权利要求7至17中任一项所述应用的剂型，其中所述阿片样物质过量给药由阿片样物质的非法使用导致或由在医学阿片样物质治疗期间阿片样物质的意外误用导致。
19.根据权利要求7至18中任一项所述应用的剂型，其中所述阿片样物质过量给药的症状选自包含以下的组:呼吸抑制，任选地术后阿片样物质呼吸抑制；意识水平改变；瞳孔缩小；低血氧症；急性肺损伤和吸入性肺炎。
20.根据权利要求7至19中任一项所述应用的剂型，其中在初始滴定期期间再施用所述量以提供有效量的纳洛酮。
21.根据权利要求7至20中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型与包含纳洛酮或其可药用盐的肌内剂型和 /或静脉内剂型相组合。
【文档编号】A61P25/36GK103764119SQ201280032034
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年5月11日 优先权日:2011年5月13日
【发明者】约翰·施特朗, 亚历山大·奥克舍, 斯蒂芬·哈里斯, 凯文·史密斯, 露西·海伦·珍妮·莫蒂尔 申请人:欧洲凯尔特公司