用于治疗趋化因子介导的病理的二取代的3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的对应于以下通式(I)的二取代的3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮化合物、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物和这些组合物用于治疗趋化因子介导的病理的用途。
【专利说明】用于治疗趋化因子介导的病理的二取代的3, 4- 二氨基-3-环丁烯-1 ’ 2- 二酮化合物
发明领域
[0001]本发明涉及新的二取代的3，4- 二氨基-3-环丁烯-1，2- 二酮化合物、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物和这些组合物用于治疗趋化因子介导的病理(pathologies)的用途。
[0002]本发明的现有技术
[0003]趋化因子或细胞因子是小的可溶性蛋白质。它们最公知的作用是吸引免疫系统细胞和控制所述细胞的活化状态。所有趋化因子均通过与G蛋白偶联受体结合来发挥它们的作用。某些趋化因子被认为是促炎性的。这些趋化因子的分泌可以在免疫应答期间被诱导，以促进免疫系统细胞到达传染性位点。
[0004]有两类趋化因子:促炎性趋化因子和组成性(constitutive)趋化因子。
[0005]促炎性(或“可诱导的”)趋化因子由浸润后的组织细胞或白细胞在与病原体接触后在炎症位点广生。
[0006]组成性(或“自稳性”)趋化因子在淋巴器官和某些非淋巴器官(例如皮肤和黏膜)中产生。它们在淋巴细胞增殖期间调节淋巴细胞迁移和淋巴细胞在这些器官内的位置，而且还用于维持免疫监视。
[0007]这些趋化因子受体 的命名是基于其配体所属的趋化因子的组。因此，对应于CXC组的趋化因子的受体被称为例如CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4等，而对应于CC组的趋化因子的受体被称为例如CCR1、CCR2、CCR3等。这些受体均具有类似的三级结构，且它们与G蛋白偶联:因此它们是GPCR (G蛋白偶联受体)总家族的一部分。
[0008]白细胞介素-8或IL_8(又称为CXCL-8)是CXC趋化因子家族的一个成员，其在向炎症位点募集嗜中性粒细胞方面起关键作用。已知两种受体CXCR1&CXCR2被IL-8特异性地活化。尽管CXCR2以很强的亲合力与IL-8以及相关的趋化因子(例如CXCL6、CXCL5、CXCL3、CXCL2和CXCL1)结合，CXCRl仅与IL-8结合。已描述了在炎性痤疮的病灶中存在高水平的IL-8 和相关的趋化因子(CXCL5、CXCL2&CXCL1) (J Invest Dermatol.2006 ；126:1071-9 ；AmJ Pathol.2005 ； 166(6):1691-9 ；Diagn Pathol.2007Jan30 ；2:4)。
[0009]最初的迹象表明CXCR2在炎性痤疮中的表达(Trivedi et al.J InvestDermatol.2006126(5):1071-9)。因此，CXCRl和CXCR2的双重拮抗剂有可能快速降低IL-8-介导的炎性应答的有害作用。
[0010]专利申请W002/083624 (Schering/Pharmacopeia)公开了更具体取代的 1，2_ 环丁烯二酮化合物，其能够调节CXC-型趋化因子受体的活性和更具体地说是调节CXCRl和CXCR2受体的活性。在这些化合物中，化合物SCH-527123(对应于第281页的实施例360.71)，也被称为Navarixin，正处于开发(II期)用于治疗慢性阻塞性肺病(或C0PD)的过程中。该化合物也已成为哮喘和银屑病的II期研究的目标，但这些开发已被停止。
[0011]目前已知炎症类型的许多病理由趋化因子介导。然而，到目前尚未满足的需求是治疗在皮肤病领域中关注的病理的炎性成分，例如痤疮、酒渣鼻或者可选的嗜中性皮肤病，尤其是银屑病。
[0012]类似地，尚未实现获得用趋化因子受体拮抗剂治疗趋化因子介导的疾病的有效新疗法的希望。实际上，若干临床研究已在II期中失败。可以解释这些失败的原因之一是病理状况下诱导的多种趋化因子的生物作用的重叠。到目前为止，标准药物发现过程的目的是识别靶向特异性受体而不具有脱靶效应的分子。毫无疑问，该方法对于治疗复杂的炎性疾病并不是最合适的。越来越多的方法似乎有利于寻找具有广谱作用的拮抗剂分子(混杂的化合物)，因此所述方法有可能证明可以更有效地治疗复杂的和多因子的疾病(Frantz S.Drug discovery:playing dirty.Nature.20050ctl3 ；437(7061):942-3 ；Roth BL，Sheffler DJj Kroeze WK.Magic shotguns versus magic bullets: selectivelynon-selective drugs for mood disorders and schizophrenia.Nat Rev DrugDiscov.2004Apr ；3 (4):353-9)。
[0013]如所发生的， 申请人:已发现了不仅对CXCRl和CXCR2型的受体具有拮抗剂活性，而且对趋化因子受体(尤其是CCR6和CXCR3受体)具有强拮抗剂活性的新化合物。这些新化合物令人惊讶地表现出多向药理学，这使得它们与已知的化合物相比在治疗趋化因子-介导的病理(更特别是皮肤病类型的病理)方面受到额外的关注。[0014]此外，这些新化合物表现出的肝脏稳定性大大低于已描述过的能够阻断CXCRl和CXCR2受体的活化作用的化合物(例如SCH-527123化合物)。该特殊性质提供了新化合物的优势:其令人惊讶地具有更适于局部治疗皮肤病类型的病理的特性。实际上，它们的肝脏不稳定性导致低(或甚至为零)的全身性暴露，并因此限制了副作用。
[0015]本发明所描述的化合物的另一特殊性是它们与CXCRl和CXCR2型受体的解离常数，所述常数大大低于专利申请W002/083624中所描述的化合物(例如SCH-527123)的解离常数。实际上，已描述了 SCH-527123分子的解离时间为约22h(假-不可逆解离)(Pharmacological Characterization of SCH-527123, a Potent Allosteric CXCRI/CXCR2Antagonist.JPET322:477 - 485，2007)，而本发明化合物的解离时间则短得多。
[0016]文献中的实例显示，拮抗剂的快速解离促进其毒性的降低。已对多巴胺D2受体的拮抗剂(Am J Psychiatry (2001) 158(3):360-369)和 N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂(Nat Rev Drug Disc (2006) 5 (2): 160-170)以及还对非甾体类抗炎药物(LettDrug Des Discov (2006) 3 (8):569-574.和 Pharm Med (2008) 22 (I):23-34)描述了这些。实际上，长的解离时间会具有诱导副作用的倾向。由于具有快速的解离时间，本发明的化合物因而显示减少的副作用。
[0017]发明概沭
[0018]因此，本发明的第一主题涉及新的对应于以下通式(I)的二取代的3，4-二氨基-3-环丁烯-1，2- 二酮化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物:
[0019]
【权利要求】
1.对应于以下通式(I)的二取代的3，4-二氨基-3-环丁烯-1，2-二酮化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，在上述式(I)中: Rl表不氢原子， R2表示对应于以下结构(2)的四元环:
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，在上述式(I)中: Rl表不氢原子， R2表示对应于以下结构(2)的含有四个原子的环:
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，在上述式(I)中: Rl表不氢原子， R2表示对应于以下结构(2)的含有四个原子的环:
5.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的溶剂或支持物。
6.如权利要求1所述的化合物或如权利要求5所述的药物组合物，其用作药物。
7.如权利要求1所述的化合物或如权利要求5所述的药物组合物，其用于治疗α-趋化因子介导的疾病。
8.如权利要求7所述的化合物或药物组合物，其用于治疗疾病，所述疾病包含嗜中性皮肤病，尤其是银屑病、异位性皮肤炎、痤疮、酒渣鼻、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人的呼吸疾病、关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、移植排斥、囊肿性纤维化和皮肤癌。
9.如权利要求7所述的化合物或药物组合物，其用于治疗皮肤疾病，例如嗜中性皮肤病，尤其是银屑病、异位性皮肤炎、痤疮和酒渣鼻。
10.如权利要求1所述的化合物，其选自: . 1/2-羟基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺 . 2/3- (2- {[ (3-氟甲基氧杂环丁烷-3-基)-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基} -3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)-2_羟基-N，N- 二甲基苯甲酰胺 . 3/3- (2- {[ (3-乙基氧杂环丁烷-3-基)-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基} _3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)-2_羟基-N，N- 二甲基苯甲酰胺 . 4/2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酸. 5/3-[2_羟基-3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁 -3-烯-1，2- 二酮 . 6/3- [2-羟基-3-(⑶-3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基]-4- {[ (5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁 -3-烯-1，2- 二酮 . 7/ (R)-1-[2-羟基-3- (2- {[ (5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基} -3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸叔丁酯 . 8/ (R)-1-[2-羟基-3- (2- {[ (R) - (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯. 9/ (S)-1-[2-羟基-3- (2- {[ (R) - (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}_3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 . 10/(R)-1-[2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基} _3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸 . 11/3-[2-羟基-3-(1-羟基乙基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁 -3-烯-1，2- 二酮 . 12/3- (2-羟基-3-异丁酰基苯基氨基)-4- {[ (5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁 -3-烯-1，2- 二酮 . 13/3- (4-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-4- {[ (5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁 -3-烯-1，2- 二酮 . 14/3-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁 -3-烯-1，2- 二酮 . 15/3-[2-羟基-3-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁 -3-烯-1，2- 二酮16/3- (4-羟基嘧啶-5-基氨基)-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮 17/3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-4-(1_甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-基氨基)环丁 -3-烯-1，2- 二酮 18/3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-4-(6_甲基-2-氧代-2H-吡喃-3-基氨基)环丁 -3-烯-1，2- 二酮 19/3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-4-(1_甲基_2_氧代-1，2- 二氢吡唳-3-基氨基)环丁 -3-烯-1，2- 二酮 20/3-(2-羟基吡啶-3-基氨基)-4-{[(5_甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁 -3-烯-1，2- 二酮 21/2-羟基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基} _3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)苯磺酰胺 22/2-羟基-N，N-二甲基-3-(2-{[ (R)-(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基} -3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)苯磺酰胺 23/3-(3H-苯并三唑-4-基氨基)-4-{[(5_甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁 -3-烯-1，2- 二酮 24/3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}_4_(2_氧代-2，3- 二氢苯并噁唑-7-基氨基)环丁 -3-烯-1，2- 二酮 25/3-羟基-4-(2-{[ (R)-(5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)噻吩-2-羧酸二甲基酰胺 26/3-[[2-(3- 二甲基氨基甲酰基-2-羟基苯基氨基)_3，4- 二氧代-环丁 -1-烯基氨基]-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 27/3-(2-{[(4，5_ 二甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基} -3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)-2-羟基-N，N- 二甲基苯甲酰胺 28/3- (2- {[ (3-甲基氧杂环丁烧-3-基)-(3-甲氧基苯基)甲基]氨基} -3, 4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)-2_羟基-N，N- 二甲基苯甲酰胺 29/3- (2- {[ (3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-(4-甲氧基苯基)甲基]氨基} _3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)-2_羟基-N，N- 二甲基苯甲酰胺 30/3-(2-{[苯并[1，3] 二氧杂环戍烯-5-基-(3-甲基氧杂环丁烧-3-基)甲基]氨基} -3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)-2-羟基-N，N- 二甲基苯甲酰胺 31/3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁 -3-烯-1，2- 二酮 32/1-[3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]哌啶-2-羧酸甲酯 33/1-[3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 34/2-羟基-N，N-二甲基-3-(2-{[(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)噻吩-2-基甲基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺 35/2-羟基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (3-甲基氧杂环丁烷_3_基)-(5-甲基噻吩_2_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺 36/3-(2-{[呋喃-2-基-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}_3，4_ 二氧代环丁 -1-烯基氨基)-2-羟基-N，N- 二甲基苯甲酰胺 37a/2-羟基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (4-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基} _3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺 37b/2-羟基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (3-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基} _3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰胺 38/2-羟基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (4-异丙基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基} -3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)苯甲酰胺 39/3-(2-羟基-6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁 -3-烯-1，2- 二酮 40/3- (6-氯-2-羟基吡啶-3-基氨基)-4- {[ (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基} 环丁 -3-烯-1，2- 二酮 41/3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-4-(2_氧代-2，3- 二氢-1H-苯并咪唑-4-基氨基)环丁 -3-烯-1，2- 二酮 42/2-羟基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲腈 43/(R)-1-[3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯磺酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 44/ (S)-1-[4-氯-3- (2- {[ (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯磺酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 45/(S)-1-[2，6-二氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}_3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 46/ (S)-1-[2-氯-3- (2- {[ (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 47/ (R)-1-[2-羟基-3- (2- {[ (R) - (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}_3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 48/2-羟基-N-甲基-3- (2- {[ (R) - (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}_3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-N-(2，2, 2-二氟乙基)苯甲酰胺 49/2-羟基-N，N-二甲基-3-(2-{[((R)-5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基} _3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)苯甲酰胺 51/{[2-羟基-3-(2-{[ (R)-5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯甲酰基]甲基氨基}乙酸甲酯 52/6-氯-2-羟基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (R) - (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基} _3，4- 二氧代环丁 -1-烯基氨基)苯甲酰胺 53/3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基哌嗪_1_磺酰基)苯基氨基]_4_ {[ (R) - (5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮。
【文档编号】A61P17/06GK103958505SQ201280052893
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年10月26日 优先权日:2011年10月28日
【发明者】B·穆西基, 杰罗姆·奥伯特, J-G·博伊托, L·克拉里, P·罗西奥, M·舒普利-诺埃尔 申请人:高德美研究及发展公司