取代的三唑并吡啶及其作为ttk抑制剂的用途
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5如在说明书和权利要求中所定义的；制备所述化合物的方法；包含所述化合物的药物组合物和组合；所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
【专利说明】取代的三唑并吡啶及其作为TTK抑制剂的用途
[0001] 本发明涉及如本文所述和定义的通式（I)的取代的三唑并吡啶化合物、制备所述 化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾 病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物。
[0002] 发明背景
[0003] 本发明涉及抑制Mps-ι (单极纺锤体1)激酶（也称作酪氨酸苏氨酸激酶，ΤΤΚ) 的化合物。Mps-ι是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点（也称作纺锤体检验 点、纺锤体组装检验点）的活化中起到重要作用，由此确保有丝分裂过程中染色体适当地 分离[Abrieu A等人，Cell，2001，106, 83-93]。每一个分裂细胞需要确保将已复制的染 色体等分至两个子代细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的动粒处结合至纺锤体的 微管。有丝分裂检验点是一种只要存在未结合的动粒就处于活化状态的监督机制，其防 止有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ 和 Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31 ;Musacchio A 和 Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol. ,2007, 8, 379-93]。一旦所有的动粒以正确的两性 即两极方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检验点，细胞进入分裂后期并且完成整个有 丝分裂。有丝分裂检验点是由多种必需蛋白质形成的复杂网络组成的，包括MAD(有丝 分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除，Bub)家族成员、动力蛋白 CENP-E、Mps-l激酶以及其他组分，其中许多在增殖细胞（例如癌细胞）和组织中过度表 达[Yuan B 等人，Clinical Cancer Research，2006，12,405-10]。已通过 shRNA-沉默、 化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了 Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号 转导中的重要作用[Jelluma N 等人，PLos ONE, 2008, 3, e2415;Jones MH 等人，Current Biology, 2005, 15, 160-65 ;Dorer RK等人，Current Biology, 2005, 15, 1070-76 ;Schmidt Μ 等人，ΕΜΒ0 R印orts, 2005, 6, 866-72]。
[0004] 有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤 发生联系起来[Weaver BA 和 Cleveland DW, Cancer Research，2007,67，10103-5;King RW，Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。相反，已确认对有丝分裂检验点的 完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ等人，Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85 ;Schmidt Μ 和 Medema RH，Cell Cycle, 2006, 5, 159-63 ; Schmidt M 和 Bastians H，Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。
[0005] 因此，通过对Mps-1激酶或有丝分裂检验点的其他组分的药理学抑制取消有丝分 裂检验点代表了治疗包括诸如癌症和肉瘤的实体肿瘤、白血病和淋巴系统恶性肿瘤在内的 增殖性病症或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症的新方法。
[0006] 现有技术已公开了对Mps-Ι激酶显示抑制效力的不同化合物：
[0007] W0 2009/024824 A1公开了用于治疗增殖性病症的作为Mps-Ι抑制剂的2-苯胺基 嘌呤-8-酮。W0 2010/124826 A1公开了作为Mps-Ι激酶抑制剂的取代的咪唑并喹喔啉化 合物。W0 2011/026579 A1公开了作为Mps-Ι抑制剂的取代的氨基喹喔啉。
[0008] 已公开了取代的三唑并吡啶化合物用于治疗或预防不同疾病：
[0009] TO 2008/025821 Al(Cellzome (UK) Ltd)涉及作为激酶抑制剂、特别是 ITK 或 PI3K 抑制剂的三唑衍生物，其用于治疗或预防免疫性、炎性或过敏性病症。所示例的所述三唑衍 生物具有在2位的酰胺、脲或脂族胺取代基。
[0010] WO 2〇〇9/047514 A1 (Cancer Research Technology Limited)涉及抑制 AXL 受体 酪氨酸激酶功能的[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶和[1，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶化合物， 并涉及疾病和病症的治疗，所述疾病和病症由AXL受体酪氨酸激酶介导、通过抑制AXL受体 酪氨酸激酶功能得以改善，等等，包括增殖性病症例如癌症等。所示例的所述化合物具有在 5- 位的取代基和在2-位的取代基。
[0011] W0 2009/010530 A1公开了双环杂芳基化合物及其作为磷脂酰肌醇（PI) 3-激酶 的用途。除了其他化合物外，还提及取代的三唑并吡啶。
[0012] W0 2009/027283 A1公开了三唑并化合物及其作为ASK(凋亡信号调节激酶）抑制 剂用于治疗自身免疫性疾病和神经变性疾病的用途。
[0013] W0 2010/092041 A1 (Fovea Pharmaceuticals SA)涉及[1，2, 4]三唑并[l，5-a] 吡啶（据称其可用作选择性激酶抑制剂）、制备此类化合物的方法以及用于治疗或改善激 酶介导的病症的方法。所述三唑衍生物被例示为具有在[1，2, 4]三唑并[l，5-a]吡啶的 6- 位的2_氣_5_轻基苯基取代基。
[0014] W0 2011/064328 Al、W0 2011/063907 A1和 W0 2011/063908 A1 (Bayer Pharma AG)涉及[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶及其用于抑制Mps-1激酶的用途。
[0015] W0 2011/064328 A1 公开了式 S2 的化合物：
[0016]
【权利要求】
1.通式（I)的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们 的混合物：
R1表示 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点； R2表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点； R3表不氢原子； R4表不氢原子； R5表不氢原子或CfC3-烧基-; R5a表不选自下列的基团烧氧基-、齒代烧氧基-、烧基； Ra 表示选自下列的基团：-C( = 0)N〇l)R8、-C( = 0)NR8R7、-N(R7)C( = 0)0R8、R7-S(= 〇)2_ ; R6表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点； 其中所述基团任选地被卤原子或甲基-相同或不同地取代一次或多次； R7表不CfC3-烧基-或环丙基-; R8表不氧原子、C「C6_烧基-或C3_C6_环烧基-， 其中所述烧基-或C3_C6_环烧基-任选地被齒原子取代一次或多次； 或者 R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤原子、 CfC3-烧基-、齒代-烧基_、或烧氧基-相同或不同地取代一次或多次； R9表示选自下列的基团：CrC3-烷基-、羟基-CrC 3-烷基-、-N(H)R8、-N(R7)R8、Ν(Η) (R8) -CfCf 烧基-、N (R7) (R8) -CfCf 烧基-; 并且 Q表示CH或N。
2. 权利要求1的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它 们的混合物，其中： R5表不氢原子。
3. 权利要求1或2的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或 者它们的混合物，其中： Q表示CH。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物 或盐，或者它们的混合物，其中： R5a表不选自下列的基团：C「C2-烧氧基-、1?代烧氧基_。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物 或盐，或者它们的混合物，其中： R6表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
6. 权利要求1-5中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物 或盐，或者它们的混合物，其中： R9表不选自下列的基团：甲基_、轻基烧基-NH2、 -N (R1CI) R1CI、-CfCf烧 基-N(R1CI)R1CI ; R1CI表不氢原子或甲基
7. 权利要求1-6中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物 或盐，或者它们的混合物，其中： R9表示选自下列的基团：甲基_、羟基甲基-、-NH2。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物 或盐，或者它们的混合物，其中： R5b 表示选自下列的基团：-C( = 0)N〇l)R8、-C( = 0)NR8R7 ; R7表不CfQ-烧基-; R8表示氢原子或-烷基-; 其中所述烷基-任选地被卤原子取代一次或多次； 或者 R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤原子 相同或不同地取代一次或多次。
9. 权利要求1-6中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物 或盐，或者它们的混合物，其中： R5b 表示-N(R7) C ( = 0) OR8 基团； R7和R8与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环。
10. 权利要求1-6中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物 或盐，或者它们的混合物，其中： R5b 表示 R7-S( = 0)2_ 基团； R7表不Cf C3-烧基
11. 权利要求1的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者 它们的混合物，所述化合物选自： (2R)-2-(4-氟苯基）-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基）苯基]氨基} [1，2, 4]三 唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺， (2R)-N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺酰基）苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡 陡_6_基）苯基]-2- (4-氟苯基）丙酰胺， (2R)-2-(4-氟苯基）-N_[4-(2-{[4-(甲磺酰基）-2-(2, 2, 2-二氟乙氧基）苯基]氨 基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺， 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基）丙酰基]氨基}苯基）[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 陡_2_基]氨基}-3-甲氧基-N-(2, 2, 2-二氟乙基）苯甲酰胺， 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基）丙酰基]氨基}苯基）[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺， 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基）丙酰基]氨基}苯基）[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 陡_2_基]氨基}-3-(2, 2, 2-二氟乙氧基）苯甲酰胺， (2R) -N- {4-[2- ({4-[ (3-氟氮杂环丁烧-1-基）撰基]_2_甲氧基苯基}氨基）[1，2, 4] 三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）丙酰胺， (2R) -N- [4- (2- {[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基）-2-甲氧基苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并 [1，5_a]批陡-6-基）苯基]-2-(4-氟苯基）丙酰胺， (2R) -2- (4-氟苯基）-N- [4- (2- {[2-甲氧基-4- (2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基）苯基] 氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺， (-)-2- (4-氟苯基）-3-羟基-N- [4- (2- {[4-(甲磺酰基）-2- (2, 2, 2-三氟乙氧基）苯 基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺， (2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基）-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基）苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺， 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基）丙酰基]氨基}苯基）[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺， (2R)-2-(4-氟苯基）-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基）苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺， (2R) -N- {4-[2- ({4-[ (3-氟氮杂环丁烧-1-基）撰基]_2_ (2, 2, 2-二氟乙氧基）苯基} 氨基）[1，2, 4]二唑并[1，5_a]批陡-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）丙酰胺， (2R) _2_ (4-氟苯基）-N- {4_[2_ ({4_[ (3-轻基氮杂环丁烧-1-基）撰基]_2_ (2, 2, 2-二 氟乙氧基）苯基}氨基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}丙酰胺， (2R) -2- (4-氟苯基）-N- [4- (2- {[4-(批咯烧-1-基撰基）-2- (2, 2, 2-二氟乙氧基）苯 基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺， (2S)-2-(4-氟苯基）-3-羟基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基）苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺， (2S) -N- {4-[2- ({4-[ (3-氟氮杂环丁烧-1-基）撰基]_2_ (2, 2, 2-二氟乙氧基）苯基} 氨基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）-3-羟基丙酰胺， (2R) -2-氨基-2- (4-氟苯基）-N- [4- (2- {[4-(甲磺酰基）-2- (2, 2, 2-三氟乙氧基）苯 基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺， (2R) -2-氨基-2- (4-氟苯基）-N- [4- (2- {[2-甲氧基-4- (2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基） 苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺， (2R) -2-氨基-N- {4- [2- ({4- [ (3-氟氮杂环丁烧-1-基）羰基]-2-甲氧基苯基}氨 基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）乙酰胺， (2R)-2-氨基-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基）-2-甲氧基苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]-2-(4-氟苯基）乙酰胺， (2R) -2-氨基-2- (4-氟苯基）-N- [4- (2- {[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基）苯基] 氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺， (2R) -2-氨基-N- {4- [2- ({4- [ (3-氟氮杂环丁烧-1-基）羰基]-2- (2, 2, 2-二氟乙氧 基）苯基}氨基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）乙酰胺，和 (2R) -2-氨基-2- (4-氟苯基）-N- [4- (2- {[4-(批咯烧-1-基羰基）-2- (2, 2, 2-二氟乙 氧基）苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺。
12. 制备权利要求1-11中任一项的通式（I)的化合物的方法，在所述方法中使通式 (5)的中间体化合物
其中R1、R3、R4和R5如在权利要求1-7之任一项中关于通式（I)的化合物所定义的， 与通式（5a)的化合物反应： R2-Y (5a) 其中R2如在权利要求1-7之任一项中关于通式（I)的化合物所定义的，并且Y表示离 去基， 由此提供通式（I)的化合物。
13. 制备权利要求1-11中任一项的通式（I)的化合物的方法，在所述方法中使通式 (5)的中间体化合物
其中R5、R6和R9如以上关于通式⑴的化合物所定义的， 与通式（5a)的芳基化合物反应： R2-Y (5a) 其中R2如以上关于通式（I)的化合物所定义的，并且Y表示离去基，例如卤原子、三氟 甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基， 由此提供通式（la)的化合物：
其中R2、R5、R6和R9如以上关于通式⑴的化合物所定义的； 并且 任选地：其中由式（lb)的化合物分离式（I)的化合物：
其中R1、!?2、R3、R4和R5如以上关于通式⑴的化合物所定义的，
其中R2、R5、R6和R9如以上关于通式⑴的化合物所定义的。
14.制备权利要求1-11中任一项的通式（I)的化合物的方法，在所述方法中使通式 (7)的中间体化合物
其中R2、R3、R4和R5在权利要求1-7之任一项中关于通式（I)的化合物所定义的，并且 Rla是在对位连接有-NH2取代基的苯基， 与通式（7a)的化合物反应：
其中R9和R6如以上关于通式（I)的化合物所定义的，并且X是适合的官能团，通过所 述官能团，Rlb_X化合物（7a)的Rlb可以通过偶联反应偶联到与所述化合物（7)的苯基R la 连接的_册12取代基上，由此提供通式（I)的化合物。
15.制备权利要求1-11中任一项的通式（I)的化合物的方法，在所述方法中使通式 (7)的中间体化合物
其中R2、R3、R4和R5如以上关于通式⑴的化合物所定义的，并且R la是在对位连接 有_册12取代基的苯基， 与通式（7a)的化合物反应：
其中R9和R6如在权利要求1-11之任一项中所定义的，并且X是适合的官能团，通过所 述官能团，化合物（7a)的-C(0)C(H)R6R9基团可以通过偶联反应偶联到与所述化合物（7) 的苯基R la连接的-NH2取代基上，由此提供通式（la)的化合物：
并且 任选地：其中由式（lb)的化合物分离式（I)的化合物：
16. 制备权利要求1-11中任一项的通式（I)的化合物的方法，在所述方法中使通式 (4)的中间体化合物
其中R2、R3、R4和R5如在权利要求1-11之任一项中所定义的，并且Y表示离去基， 与以下通式的化合物反应： RJ-Z 其中R1如在权利要求1-11之任一项中所定义的，并且Z表示硼酸或硼酸酯， 由此提供通式（I)的化合物。
17. 制备权利要求1-11中任一项的通式（I)的化合物的方法，在所述方法中使通式 (4)的中间体化合物
其中R2、R3、R4和R5如在权利要求1-11之任一项中所定义的，并且Y表示离去基； 与以下通式的化合物反应： RJ-Z 其中R1表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点，R6和R9如在权利要求1-11之任一项 中所定义的，并且 Z表示硼酸或硼酸酯； 由此提供通式（la)的化合物：
并且 任选地：其中由式（lb)的化合物分离式（I)的化合物：
18. 权利要求1-11中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合 物或盐特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
19. 药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-11中任一项的化合物、或者其互变 异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物，和 药学可接受的稀释剂或载体。
20. 药物组合，其包含： -权利要求1-11中任一项的一种或多种化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合 物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物； 以及 -一种或多种选自以下的药剂：紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或紫杉酚；埃博霉素， 例如伊沙匹隆、帕土匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春 碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博莱霉素；依托泊苷；环磷酰胺； 异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷;Ara-C ; 2-氯_2'-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐 米；钼衍生物，例如顺钼或卡钼；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。
21. 权利要求1-11中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合 物或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
22. 权利要求1-11中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合 物或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中 的用途。
23. 权利要求18、21或22所述的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和 /或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述 不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答 是由Mps-Ι介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的 细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转 移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头颈部肿 瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿 瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和 肉瘤，和/或它们的转移。
24.以下化合物用于制备权利要求1-11中任一项的通式⑴的化合物的用途： (a) 通式（5)的化合物：
其中R1、R3、R4和R5如在权利要求1-11之任一项中关于通式（I)的化合物所定义的， 或者 (b) 通式（7)的化合物
其中R2、R3、R4和R5在权利要求1-11之任一项中关于通式（I)的化合物所定义的，并 且Rla是在对位连接有-NH2取代基的苯基， 或者 (c) 通式⑷的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在权利要求1-11之任一项中关于通式（I)的化合物所定义的， 并且Y表示离去基。
【文档编号】A61K31/437GK104114552SQ201280069310
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2012年12月10日 优先权日:2011年12月12日
【发明者】V·舒尔策, D·科泽蒙德, A·M·温内尔, G·西迈斯特, D·施特科基特, M·布吕宁 申请人:拜耳知识产权有限责任公司, 拜耳医药股份有限公司